SINDROME METABLICO Dra Adriana Villarino Mdica Esp en

SINDROME METABÓLICO Dra Adriana Villarino Médica Esp en Medicina Interna y Diabetología Docente UNC Responsable del Área de Diabetología de DAMIC

Historia: • 1920: Dr. Kylin documenta conexión entre HTA, hiperglucemia y gota. • 1947: Dr. Vague elabora hipótesis en torno a adiposidad visceral. • 1967: Avogaro et al: Associazione de iperlipemia, diabete mellito e obesita di medio grado. • 1980: Dra. Albrink publica en Lipids: “Intercorrelations among plasma high density lipoprotein, obesity and triglycerides in a normal population “. • En 1977 Haller había publicado un artículo sobre los factores de riesgo asociados a la hiperlipoproteinemia. • 1988: Dr. Reaven: introduce el término síndrome X para definir la asociación entre HTA, hiperlipemia y diabetes como causa de ECV, ocasionados por resistencia a insulina e hiperinsulinismo.

EL INICIO Gerald Reaven: SINDROME X Bantig Lecture (13 th IDF Congress-1988)

Glucemia e insulinemia tras la administración oral de glucosa en pacientes con DM 2 o con IGT y en controles sanos 400 150 360 130 320 110 280 Glucemia 240 (mg/d. L) 200 Insulinemia 90 (m. U/m. L) 70 50 160 30 120 80 0 1/2 1 2 Tiempo (h) 3 Tolerancia normal Glucemia en ayunas 110 -150 mg/d. L 10 0 0 1/2 1 2 Tiempo (h) 3 Tolerancia alterada a la glucosa Glucemia en ayunas >150 mg/d. L. Reaven GM et al. Diabetologia 1977; 13: 201 -206.

• La comunidad científica se entusiasma con el hallazgo de un factor unificador subyacente, predictivo de ECV, tanto fue así, que importantes grupos presentaron sus diferentes versiones de este Sindrome Metabólico • Hasta 1998: síndrome X/síndrome de resistencia a la insulina/síndrome plurimetabólico/Tétrada mortal/síndrome metabólico. • En 1998 la OMS y en 2001 el NCEP/ATP III dan sus definiciones y consagran el término síndrome metabólico

• Esto no terminó allí, surgieron nuevos y viejos elementos que ampliaron aún mas este cluster • • • Proteína C Reactiva, Hiperuricemia, NAFL/NASH Estados pro-trombóticos S Apnea del sueño Algunos tipos de Cánceres • Como integrantes de este Sindrome

PCR: § Factor de riesgo independiente de ECV § Marcador de RI PCR aumenta el valor predictivo de SM PCR no mejora el valor predictivo de SM • Ridker PM. , Circulation • Rutter Mk. , Circulation 2003 (14719 pacientes) • Sattar N. , Circulation 2003: (6595 pacientes) 2004 (3037 pacientes) • Reilly MP. , Circulation 2004 (840 pacientes) PCR debería ser incluida en la definición de SM Ridker PM. , Circulation 2004

PREGUNTAS • ¿ El riesgo cardiovascular de los pacientes con diagnóstico de síndrome metabólico es mayor que la suma de los riesgos de los factores individuales ? • ¿ Aporta algo en la estimación del riesgo el añadido de que sea un síndrome metabólico ? • ¿ El diagnóstico de síndrome metabólico mejora la predicción de riesgo de los sistemas habitualmente utilizados para calcularlo ?

• Sí, sólo por SM RR = 1, 54 ( metaanálisis de Gami ) RR de 1, 5 ( post hoc 4 S ) RR de 1, 4 ( post hoc AFCAPS/Tex. CAPS ) • No, el riesgo de SM no es mayor que la suma de sus partes. ( Sattar N et al. Circulation. 2003/Dekker JM et al. Circulation. 2005 Golden SH et al. Diabetes. 2002 ) • No, el Framinghan score predice mejor el riesgo ( Wannamethee et al. Arch Intern Med. 2005 ) • Ni sí, ni no. Con los componentes actuales no mejora al FRS pero aporta si FRS<20% y dentro del mismo FRS el SM aporta más riesgo ( Mc. Neill AM et all. Diabetes care. 2005 ) FRS S= 69% y 22% de FP SM S= 55% y 22% de FP

Reaven GM. Adhiere al informe conjunto de ADA y EASD 1. No rotular al paciente con el término “SMet” ya que No implica mayor riesgo que sus componentes u otros factores de riesgo de ECV. 2. En adultos con cualquier factor de riesgo importante para ECV, se debería evaluar la presencia de otros factores de riesgo 3. No habría necesidad de un diagnóstico de SM, ni controversias sobre la mejor definición, ni confusiones en pacientes que a pesar de tener gran riesgo de ECV, no califican para el diagnóstico de SM. 4. 5.

Sin embargo de lo que no podemos dejar de hablar es del Mecanismo que subyace a la mayoría de estos trastornos: LA INSULINORESISTENCIA

Insulin resistance syndrome Type 2 diabetes Dyslipidemia Hyperinsulinemia Insulin resistance IGT Central obesity Atherosclerosis Hypertension

• A nivel hormonal, los tejidos blanco controlan la secreción de forma directa determinando el nivel de estímulos positivos y negativos.

Las concentraciones circulantes de los sustratos retroalimentan las señales a la célula beta

• La compuerta de la sensibilidad es provista por los receptores de insulina situados sobre los tejidos blanco (y sobre la célula beta misma)

• la resistencia a la insulina es una reducción de la sensibilidad de captación de la glucosa a la estimulación de insulina percibida por la célula b a través de los niveles plasmáticos elevados de glucosa.

• Lo más común es que la resistencia celular de la vía de la glucosa sea causada por un mal funcionamiento de la maquinaria de transmisión de señales. Los diversos efectores de insulina son, al menos en parte, independientes unos de otros. • En consecuencia, la resistencia celular a la insulina puede ser de cualquier grado y suele ser incompleta, o específica de una ruta.

La resistencia en la vía de la glucosa refuerza la señal de insulina a otras rutas en virtud de una estimulación de la actividad de las células beta. Eckel y col. , Lancet 365: 1415, 2005

• La implicación fisiopatológica de este fenómeno es que, en los estados insulinorresistentes, cualquier anomalía que se encuentre asociada con un metabolismo defectuoso de la glucosa (por ejemplo, dislipidemia, hipertensión arterial, hipercoagulación de origen plaquetario o cambios protrombóticos) puede ser el resultado bien sea de la resistencia misma a la insulina o bien de los efectos crónicos de la hiperinsulinemia acompañante. • Este es el origen del síndrome de resistencia a la insulina.

Dislipemia Aterogénica • Las características principales de la dislipemia aterogénica son altos niveles de TG del plasma, los niveles bajos de colesterol HDL y el incremento de las partículas de LDL pequeñas y densas • La Resistencia a la insulina y la obesidad visceral se asocian con Dislipidemia aterogénica (Semenkovich, 2006).

La Insulina interviene en el MTB de los LÍPIDOS por distintas acciones: 1. Inhibe LIPÓLISIS en el tejido graso 2. Reduce la producción de Apo B (VLDL) 3. Regula el clearence de VLDL por su efecto sobre LPL

La Resistencia a la insulina conduce a dislipidemia aterogénica de varias maneras: Lipólisis Adaptado de Lewis y col. , Endocrine Reviews, 2002

• Así, hipertrigliceridemia en la IR es consecuencia tanto de un aumento en la producción de VLDL y una disminución de su aclaramiento • Las VLDL se metabolizan a lipoproteínas remanentes y LDL pequeñas y densas, y ambas pueden promover la formación de ateroma.

• Los TG de las VLDL son transferidos a las HDL por la CETP en intercambio por esteres de colesterol resultando en HDL enriquecidas de TG; y VLDL enriquecidas con EC. • Esas HDL enriquecidas con TG son mejor sustrato para la LH (lipasa hepática) siendo quitadas rápidamente de la circulación y como consecuencia habrá menos partículas de HDL que hagan el transporte reverso de colesterol

Adaptado de Golay et al. A concentraciones plasmáticas de glucosa B concentraciones de AGL C Insulinemia , en respuesta al desayuno y almuerzo en sujetos NO diabéticos (círculos vacíos) y en Diabéticos tipo 2 (círculos llenos)

La obesidad es un trastorno metabólico, porque el tejido adiposo es:

1. Limitación de la Adipogénesis

2. Alteración oxidativa de las grasas

3. Respuesta adipocitaria anormal a la Insulina

4. Ubicación adiposa específica

Asociación recíproca entre la sensibilidad a la insulina y la acumulación intramiocelular de lípidos en pacientes delgados, pacientes con obesidad morbosa y pacientes con obesidad mórbida que bajaron de peso gracias a dieta hipocalórica o cirugía bariátrica MLG: masa libre de grasa. (Adaptado de Greco et al. )

5. Modificaciones en la elaboración de sustancias por el adipocito

6. Inflamación leve

Resistencia a la insulina (HOMA) El riesgo de enfermedad cardiovascular se incrementa conforme aumenta la resistencia a la insulina Qt 5 Qt 4 Qt 3 Qt 2 0 1 3 4 2 Odds ratio Riesgo cardiovascular estimado para 8 años 5 Quintiles de HOMA-IR ajustados para edad, sexo, raza, LDL, triglicéridos, presión sistólica, tabaquismo, consumo de alcohol, índice cintura-cadera, tiempo de ejercicio. Hanley AJ, Williams K, Stern MP, et al. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio heart study. Diabetes Care 2002; 25: 1177– 1184.

Resistencia a la insulina y presión arterial. • • • La gráfica ilustra la significativa relación inversa entre la presión arterial media y la sensibilidad a la insulina en 450 sujetos no diabéticos pertenecientes a la cohorte del European Group for the Study of Insulin Resistance. Las líneas de regresión han sido ajustadas por género y edad y trazadas a través del rango observado de sensibilidad a la insulina. La línea punteada es un umbral arbitrario para la hipertensión clínica. • La obesidad y la resistencia a la insulina trabajan juntas para elevar la presión arterial Ferrannini E, Natali A, Capaldo B, et al. : Insulin resistance, hyperinsulinemia, and blood pressure. Role of age and obesity. Hypertension 1997, 30: 1144– 1149.

CELULAS ADIPOSAS e HIPERTENSION GRASA VISCERAL Portal AGL Clearance Hepatico insulina Vaso Constriccion Angiotensinogeno Insulina Plasmatica Reabsorció n Renal Na+ Angiotensina II Angiotensina I HIPERTENSI ÓN Bray GA. Contemp Diagn Obes. 1998.

Historia natural de la RI y la DM 2 1 er defecto bioquímico subyacente Nigro, Endo Rev 2006

PREDIABETES • Estadío intermedio entre la tolerancia normal a la glucosa y la diabetes tipo 2. • Riesgo relativamente alto de desarrollar DIABETES y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR ATEROSCLEROTICA clínicamente significativa. • Se asocia a obesidad (especialmente abdominal o visceral), dislipidemia con valores elevados de TG o bajos de HDL Colesterol, e hipertensión.

Prediabetes: IFG, IGT, Increased A 1 C Categories of increased risk for diabetes (prediabetes)* FPG 100– 125 mg/d. L (5. 6– 6. 9 mmol/L): IFG OR 2 -h plasma glucose in the 75 -g OGTT 140– 199 mg/d. L (7. 8– 11. 0 mmol/L): IGT OR A 1 C 5. 7– 6. 4% *For all three tests, risk is continuous, extending below the lower limit of a range and becoming disproportionately greater at higher ends of the range. ADA. I. Classification and Diagnosis. Diabetes Care 2012; 35(suppl 1): S 13. Table 3.

PREDIABETES • Incluye la GAA y la TGA, y si bien suelen asociarse, tendrían mecanismos fisiopatológicos diferentes. • TGA: predictor más importante de complicaciones macrovasculares que GAA. Estudios como DECODE, DECODA, Funagata mostraron que la mortalidad CV en TDG era cercana a la de personas con Diabetes 2 y mucho mayor que aquellos con GAA. • La Hb. A 1 c es también un fuerte predictor de evolución a diabetes y eventos cardiovasculares (valores entre 5. 7% y 6. 4%).

• La IR esta presente en TGA aún antes de cualquier anormalidad en la tolerancia a la glucosa y es un factor de riesgo independiente para ECV. • Dado que prediabetes (TGA- GAA) y diabetes presentan un continuo de DISGLUCEMIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR, los mismos principios que aplican a la evaluación y tratamiento de diabetes tipo 2 deberían aplicarse al estadío de PREDIABETES.

PREDIABETES • Glucemia alterada en ayunas: -Valores entre 110 a 125 mg/dl en ayunas, pero inferior a 140 mg/dl a las 2 hs. post carga en POTG. - Presentan moderada insulinoresistencia en el hígado, deterioro de la primera fase de secreción de la I. e insulinosensibilidad en el músculo normal o cercano a ella. • Tolerancia disminuida a la glucosa: - Valor de glucosa en ayunas < 110 mg/dl - Valor a las 2 horas post POTG entre 140 mg/dl y 199 mg/dl. - Presentan IR moderada a severa en músculo y deterioro de la primera y segunda fase de secreción de insulina.

La pandemia de la la inactividad física: una acción mundial para la salud pública Kohl, Craig, Lambert, Inoue, Alkandari, Leetongin, Kahlmeier para el Grupo de trabajo de actividad Física The Lancet • La inactividad física es la cuarta causa de muerte en el mundo. Hemos resumimos los actuales esfuerzos mundiales para contrarrestar este problema y señalar el camino a seguir para hacer frente a la pandemia de la inactividad física. • Aunque la evidencia de los beneficios de la actividad física para la salud ha estado disponible desde la década de 1950, la promoción para mejorar la salud de la población se ha quedado atrás en relación con la evidencia disponible y sólo recientemente ha desarrollado una infraestructura de identificación, incluidos los esfuerzos en la planificación, la política, el liderazgo y la promoción, la capacitación de trabajadores y el desarrollo, monitoreo y vigilancia. Las razones de este comienzo tardío son múltiples, multifactoriales y complejos……………… The Lancet, Volume 380, Issue 9838, Pages 294 - 305, 21 July 2012

Effect of physical inactivity on major non-communicable diseases worldwide: an analysis of burden of disease and life expectancy Lee, Shiroma, Lobelo , Puska , Blair , Katzmarzyk, for the Series Working Lancet Group Activity Physical • Hay fuerte evidencia que muestra que la inactividad física aumenta el riesgo de varias condiciones adversas para la salud, incluyendo, las principales enfermedades no transmisibles como la enfermedad cardiaca coronaria, la diabetes tipo 2 , el cáncer de mama y de colon, y acorta la esperanza de vida. • Debido a que gran parte de la población mundial está inactiva, esta asociación presenta un importante problema de salud pública. • El objetivo fue cuantificar el efecto de la inactividad física sobre las principales enfermedades no transmisibles mediante la estimación de cómo la enfermedad podría evitarse si las personas inactivas se convirtieran en activas y para estimar la ganancia en esperanza de vida al nivel de la población. . .

• • • Los resultados A nivel mundial, se estima que la inactividad física es causa del 6% (desde el 3, 2% en el sudeste de Asia hasta el 7, 8% en la región del Mediterráneo oriental) de la carga de morbilidad por cardiopatía coronaria, el 7% (3, 9 -9 · 6) la diabetes tipo 2, el 10% (5. 6 -14 · 1) de cáncer de mama, y el 10% (5. 7 -13 · 8) de cáncer de colon. La inactividad hizo que el 9% (rango 5. 1 -12 · 5) de la mortalidad prematura, o sea más de 5, 3 millones de los 57 millones de muertes se produjeran en todo el mundo en 2008. Si la inactividad no fuera eliminada, pero disminuyera en lugar de un 10% o 25%, más de 533 000 y 1, 3 millones más de muertes se podrían evitar cada año, respectivamente. Se estimó que la eliminación de la inactividad física podría aumentar la esperanza de vida de la población mundial en un 0, 68 (rango de 0. 41 - 0· 95) años. interpretación La inactividad física tiene un efecto de salud a nivel mundial. La disminución o eliminación de este comportamiento no saludable puede mejorar la salud considerablemente. The Lancet, Volume 380, Issue 9838, Pages 219 - 229, 21 July 2012 Published Online: 18 July 2012

Tratamiento • No difiere del de sus partes. Importante cambios estilo de vida. • Tratamiento fisiopatológicos: – – – Rosiglitazona Pioglitazona y metformina: beneficio marginal. Rimonabant Sibutramina Muraglitazar y tesaglitazar ( agonistas PPARα/γ ) Torcetrapip ( inhibidor CETP )

EJERCICIO y PRODUCCION - DEGRADACION DE LIPOPROTEINAS

Principales vías metabólicas durante el ejercicio NEJM, 2000. 343(9): 632

Hipertensión/control de la presión arterial. Detección y diagnóstico • • Se debe medir la presión arterial en cada visita del paciente diabético. A los pacientes con presión sistólica ≥ 130 mm Hg o presión diastólica ≥ 80 mm Hg se los debe volver a controlar otro día. Si estos valores se repiten se confirma el diagnóstico de hipertensión arterial. (C) Objetivos Para la mayoría de los diabéticos, el objetivo apropiado de presión arterial sistólica es <130 mm Hg. (C), Sobre la base de las características del paciente y la respuesta al tratamiento, los objetivos pueden ser más elevados o más bajos. (B) La presión diastólica objetivo en los diabéticos es <80 mm Hg. (B) Tratamiento Los pacientes con una presión sistólica de 120 a 129 mm Hg o una presión diastólica de 80 a 89 mm Hg pueden ser tratados solamente con la modificación del estilo de vida durante un máximo de 3 meses y luego, si no se alcanza el objetivo, se puede iniciar el tratamiento farmacológico. (E) Los pacientes con hipertensión más grave (presión sistólica ≥ 140 mm Hg o presión diastólica ≥ 90 mm Hg) en el momento del diagnóstico o en el seguimiento deben recibir tratamiento farmacológico, además de la modificación del estilo de vida. (A) El tratamiento para la hipertensión consiste en el estilo de vida y la pérdida de peso cuando hay sobrepeso; el patrón de dieta DASH incluye la reducción del sodio y el aumento de la ingesta de potasio; la reducción del consumo de alcohol y el aumento de la actividad física. (B)

• Los pacientes con diabetes e hipertensión deben ser tratados farmacológicamente con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de angiotensina (ARA). • Ante la intolerancia a uno de ellos puede sustituirse por el otro. (C) • Para alcanzar los objetivos de la presión arterial generalmente se requiere el tratamiento con varios medicamentos (2 o más agentes en su dosis máxima). (B) • Administrar 1 o más antihipertensivos a la hora de acostarse. (A) • Si se utilizan IECA, ARA II o diuréticos, se debe monitorear la función renal y el nivel de potasio sérico. (E) • En las embarazadas con diabetes e hipertensión crónica, se sugiere un objetivo de presión arterial de 110 -129/65 -79 mm Hg para evitar el deterioro de la salud materna a largo plazo y minimizar el retardo del crecimiento fetal. Los IECA y los ARA están contraindicados durante el embarazo. (E)

Cardiovascular Disease (CVD) in Individuals with Diabetes • Las ECV son la principal causa de morbimortalidad de las personas con diabetes • Common conditions coexisting with type 2 diabetes (e. g. , hypertension, dyslipidemia) are clear risk factors for CVD • Condiciones frecuentes que conviven con la diabetes tipo 2 (por ejemplo, hipertensión, dislipidemia) son claros factores de riesgo de ECV • Diabetes itself confers independent risk • La diabetes en sí confiere un riesgo independiente • Se observan beneficios cuando los F de R son controlados para prevenir y/o enlentecer la ECV en personas con diabetes • CVD is the major cause of morbidity, mortality for those with diabetes • Benefits observed when individual cardiovascular risk factors are controlled to prevent/slow CVD in people with diabetes ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2012; 35(suppl 1): S 28.

Recommendations: Glycemic, Blood Pressure, Lipid Control in Adults A 1 C <7. 0%* Blood pressure <130/80 mm. Hg† Lipids LDL cholesterol <100 mg/d. L (<2. 6 mmol/L)‡ *More or less stringent glycemic goals may be appropriate for individual patients. Goals should be individualized based on: duration of diabetes, age/life expectancy, comorbid conditions, known CVD or advanced microvascular complications, hypoglycemia unawareness, and individual patient considerations. †Based on patient characteristics and response to therapy, higher or lower systolic blood pressure targets may be appropriate. ‡In individuals with overt CVD, a lower LDL cholesterol goal of <70 mg/d. L (1. 8 mmol/L), using a high dose of statin, is an option. ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2012; 35(suppl 1): S 32. Table 11.

Recommendations: Antiplatelet Agents (2) • Aspirin should not be recommended for CVD prevention for adults with diabetes at low CVD risk, since potential adverse effects from bleeding likely offset potential benefits (C) • 10 -year CVD risk <5%: men <50 and women <60 years of age with no major additional CVD risk factors • In patients in these age groups with multiple other risk factors (10 -year risk 5– 10%), clinical judgment is required (E) ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2012; 35(suppl 1): S 32.

Recommendations: Antiplatelet Agents (3) • Use aspirin therapy (75– 162 mg/day) – Secondary prevention strategy in those with diabetes with a history of CVD (A) • For patients with CVD and documented aspirin allergy – Clopidogrel (75 mg/day) should be used (B) • Combination therapy with ASA (75– 162 mg/day) and clopidogrel (75 mg/day) – Reasonable for up to a year after an acute coronary syndrome (B) ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2012; 35(suppl 1): S 32.

The Diabetes Epidemic: Global Projections, 2010– 2030 IDF. Diabetes Atlas 5 th Ed. 2011

CONCLUSIONES 1 SMet • Criterios ambiguos o incompletos • Demasiadas definiciones • Umbrales de anormalidad diferentes • No debería aparecer la diabetes ni la ECV • La insulinoresistencia como causa unificadora • Criterios de inclusión/exclusión de factores de riesgo • El riesgo vascular del conjunto del síndrome no supera al de sus partes por separado • El tratamiento del síndrome no difiere del de cada uno de sus componentes • La utilidad clínica de diagnosticar el síndrome no está clara

CONCLUSIONES 2 • Elevar el nivel de alerta de la comunidad médica ante un perfil clínico común • Facilidad definición ATP III • Impulsar la valoración global del riesgo • Impulsar la investigación clínica • Señalar el problema de salud pública que supone el sobrepeso centrípeto asociado a malos hábitos alimenticios y sedentarismo.