SINDROM INFEKTIVNE MONONUKLEOZE ANDREA KALABA DR MED MENTOR

SINDROM INFEKTIVNE MONONUKLEOZE ANDREA KALABA, DR. MED. MENTOR: PROF. DR. SC. GORAN TEŠOVIĆ, DR. MED.

U ORDINACIJI PZZ. . . • 16 -godišnji pacijent dolazi radi vrućice do 39, 0 °C unazad 3 dana, jake grlobolje i bolnih čvorova na vratu • Žali se na otežano i bolno gutanje, nos mu je začepljen, kašljuca • Pacijent je dobrog općeg stanja, ali blago iscrpljen, u statusu se ističe blaže zacrvenjeno ždrijelo sa tračcima bjelkastog eksudata na tonzilama i blaže obloženim jezikom te bolni limfni čvorovi vrata vel. oko 2 cm

TERAPIJA ? ? ? • Bakterijski • BHS-A DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA Virusni • • Adenovirus • Rhinovirus • Influenza, Parainfluenza • Coxsackie • HSV • Coronavirus • EBV • HIV • . . . Alcaide ML, Bisno AL. Pharyngitis and epiglottitis. Infect Dis Clin North Am. 2007; 21: 449 -469

4 boda: velika vjerojatnost BHS-A 2 -3 boda: umjerena vjerojatnost ISKRA smjernice: 2 -4 boda po Centoru – obrisak ždrijela bakt i dati terapiju u slučaju poz. nalaza • U slučaju teže kliničke slike dati th i prije dokazanog BHS-A (prekinuti u slučaju neg. Nalaza • Neg. brzi bris na BHS-A – učiniti kulturu! KOD AKUTNE GRLOBOLJE ANTIBITOIKE PRIMJENITI BEZ OBZIRA NA CENTOROVE KRITERIJE U SLUČAJU: • Vrlo teškog općeg stanja • Sumnje na peritonzilarni apsces • Reumatske vrućice u osobnoj ili obiteljskoj ISKRA smjernice

7. DAN SILAPENA. . . • I dalje je febrilan i ima grlobolju • Sada se javlja jer je primjetio osip koji se širi • Osip je makulopapulozan, mjestimično konfluirajući • ŠTO SADA? ? ?

• Pacijent febrilan 38, 5 °C, opće stanje nije teže narušeno, blaže dehidriran, l. čvorovi vrata uvećani, angularni u paketu vel. 2, 5 cm sa periglandularnim edemom, retrocervikalni čvorovi brojni, vel do 1 cm, u ždrijelu nalaz eksudativne angine, tonzile uvećane, istmus prohodan, jezik blaže obložen; abdomen mekan, bez defansa, bolan na palpaciju ispod oba RL, jetra palpabilna za 3 cm, slezena rubom • LABORATORIJSKA OBRADA KKS SA MIKROSKOPSKOM DKS: HEPATOGRAM I CRP: L 18, seg 23, ly 60/14 reakt. ly, mo 15, eo 2, pl 2, metamijelo 3, E 4. 5, Hgb 140, Htc 0. 423, MCV 89, Trc 149 AST 240 IU/L ALT 216 IU/L LDH 363 IU/L CRP 40 mg/L

NAŠA STATISTIKA: • Godišnje se u Centralnoj prijemnoj ambulanti pregleda oko 4550 pacijenata sa dijagnozom infektivne mononukleoze • Od toga hospitalizirano 120 pacijenata (2, 6 %) • Kroz dnevnu bolnicu je liječeno 1309 pacijenata (28. 7%)

DEFINICIJA • febrilitet, tonzilitis, limfadenopatija (retrocervikalni l. č. ), atipični limfociti u perif. krvi • bolest poljupca • Inkubacija 30 -50 dana • 1889. – Drüsenfieber; 1920. – Sprunt i Evans opisali EBV mononukleozu (6 studenata sa febrilnom bolešću praćenom apsolutnom limfocitozom i atipičnim limfocitima u perifernoj krvi) ; 1960. veza IM i EBV Evans AS. The history of infectious mononucleosis. Am J Med Sci 1974; 267: 189. Sprunt TP, Evans FA. Mononucleosis leukocytosis in reaction to acute

KLINIČKA SLIKA • Prvi simptomi su vrućica (1 -3 tj. ) i grlobolja (jaka!), potom limfadenopatija (vratni i supraklaviklarni l. č. ) • Hiperplazija adenoida – začepljen nos • Hepatosplenomegalija – početkom 2. tj. bolesti • Osip – 10% bolesnika; makulopapulozni • • Gianotti-Crosti Ampicilinski

PRIJENOS • SLINA • Virus se luči u sekretu slinovnica dugo nakon zaraze – i do 18 mjeseci • Lučenje u svim stanicama orofarinksa • DOJENJE • • Izoliran u MM, ali nema značajnog prijenosa SEKSUALNI PUT PRIJENOSA Balfour HH Jr, Holman CJ, Hokanson KM, et al. A prospective clinical study of Epstein-Barr virus and host interactions during acute infectious mononucleosis. J Infect Dis 2005; 192: 1505. Balfour HH Jr, Odumade OA, Schmeling DO, et al. Behavioral, virologic, and immunologic factors associated with acquisition and severity of primary Epstein-Barr virus infection in university students. J Infect Dis 2013; 207: 80. Vetsika EK, Callan M. Infectious mononucleosis and Epstein-Barr virus. Expert Rev Mol Med 2004; 6: 1. Fafi-Kremer S, Morand P, Brion JP, et al. Long-term shedding of infectious epstein-barr virus after • Izlučuje se u epitelu cerviksa i sjemenoj tekućini – nije jasna uloga u prijenosu virusa

EPIDEMIOLOGIJA • Čovjek jedini prirodni domaćin virusa • Bimodalna dobna distribucija • Najčešće se javlja u dobi 15 -24 godine • Oko 90% odraslih osoba ima pozitivna protutijela na EBV • U slabije razvijenim zemljama seroprevalencija je gotovo 100% do dobi od 4 godine Wang Y, Li J, Ren YY, Zhao H The levels of liver enzymes and atypical lymphocytes are higher in youth patients with infectious mononucleosis than in preschool children. Figure 1. Clin Mol Hepatol (2013)

DIJAGNOZA • KKS: leukocitoza 12 -18 tisuća L (može i ↑) • LIMFOCITOZA – više od 10% atipičnih limfocita • Blaža neutropenija i trombocitopenija – spontano se normaliziraju • Jetreni enzimi • ↑ aminotransferaze (AST, ALT) i LDH – kontrolirati svaka 2 -3 tjedna do normalizacije • Faringitis + jetrena lezija – posumnjati na mononukleozu!

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA EBV VRUĆICA TONZILOFARINGITI S GRLOBOLJA LIMFADENITIS • Obostrano • Retrocerviklani l. č. HEPATOSPLENOMEG ALIJA CMV STREPTOKO K HIV TOKSOPLAZMO ZA VRUĆICA duljeg tijeka VRUĆICA Febrilna bolest VRUĆICA BLAGI LIMFADENITIS GRLOBOLJA koja nalikuje IM LIMFADENITIS ADOLESCENTI I HEPATOSPLENOMEGA TONZILOFARIN • Vrućica GITIS LIJA TRUDNICE • Grlobolja MLADI MUŠKARCI SA +/- enantem nepca Tonzilofaringitis +/- • Mijalgije - TORCH LIMFADENITIS SINDROMOM INF. (blaži) • Limfadenopatija (anteriorni l. č. ) Laboratorijski sliči EBV IM MONOUKLEOZE – TESTIRATI NA HIV!!!! LIJEKOVI i dr. AEL • • Fenitoin Karbamazepi n ANTIBIOTICI (minociklin, izonijazid) UMOR ATIPIČNI LY JETRENA LEZIJA LEUKOCITOZA SA MUKOKUTANE nema LIMFOM NEUTROFILIJOM ULCERACIJE hepatosplenomegalij (limfadenopatij obično bez jetrene OSIP !!! (48 -72 h u, jetrenu leziju, a + lezije nakon febriliteta) faringitis Klemola E, Von Essen R, Henle G, Henle W. Infectious-mononucleosis-like disease with negative heterophil agglutination test. Clinical features in HHV-6, HHV-7 splenomegalija ) relation to Epstein-Barr virus and cytomegalovirus antibodies. J Infect Dis 1970; 121: 608. Gaines H, von Sydow M, Pehrson PO, Lundbegh P. Clinical picture of primary HIV infection presenting as a glandular-fever-like illness. BMJ 1988; 297: 1363. Horwitz CA, Henle W, Henle G, et al. Heterophil-negative infectious mononucleosis and mononucleosis-like illnesses. Laboratory confirmation of

Sjeverna Amerika Heterofilna protutijela Križna reaktivnost Slaba osjetljivost i specifičnost u djece Tsaparas YF, Brigden ML, Mathias R, Thomas E, Raboud J, Doyle P. Proportion positive for Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, human herpesvirus 6, Toxoplasma, and human immunodeficiency virus types 1 and 2 in heterophilnegative patients with an absolute lymphocytosis or an instrument-generated atypical lymphocyte flag. Arch Pathol Lab

SEROLOGIJA • EBV VCA – visoka specifičnost i osjetljivost • • Ig. M – prisutna do 3 mj Ig. G – prisutna cijeli život; marker preboljele infekcije • EA – rani antigen • Ig. G – u akutnoj infekciji • EBNA – EBV nuklearni antigen • • Izražen kada virus uspostavi latenciju 6 -12 tj nakon infekcije; prisutna cijeli život • VCA Ig. M poz i EBNA neg = akutna PCR EBV

TUMAČENJE NALAZA SEROLOGIJE AKUTNA EBV IM RECENTN PREBOLJE A EBV IM LA EBV IM AKUTNA CMV IM PREBOLJE LA CMV IM EBV VCA Ig. M + +/- - EBV VCA Ig. G +/- + + +/- EBV EA +/- -/+ - - EBNA - +/- +/- CMV Ig. M - - - CMV Ig. G +/- +/- +/+

AMPICILINSKI OSIP – ALERGIJA? • Ampicilin, AMOKSICILIN • ponekad sa azitromicinom, levofloksacinom, pip/tazo, cefaleksinom • Generalizirani makulopapulozni, ponekad urtikarijalni osip • Interakcija virusa i lijeka – heterofilna pt i molekule antibiotika tvore imunokomplekse koji se talože u koži • Pojavi se 1 tjedan nakon početka terapije • NIJE ALERGIJA !!!! →kasnije nema slične rekacije na penicilinske antibiotike

TRUDNICE DJECA • Studije nisu pokazale teratogeni • Često atipična klinička slika • U dojenčadi i male djece učinak • Transplacentrani rizik prijenosa nizak infekcija je često klinički inaparentna • ALI može se prezentirati i kao FUO

LIJEČENJE • SIMPTOMATSKO: paracetamol, NSAID, hidracija • Hepatoprotektivna dijeta? NE !!!! Uobičajena prehrana (nije hepatitis) • Mirovanje ? • SPLENOMEGALIJA → ruptura slezene; UMOR • SPORTAŠI: Ø Ne-kontaktni sportovi – nakon 3 tjedna postupno se može početi sa treninzima Ø Kontaknti i profesionalni sportovi: sve što može povisiti intraabdominalni tlak ili dovesti do udarca u trbuh (nogomet, gimnastika, dizanje utega, hokej, ronjenje, košarka itd. . . ) – pošteda najmanje 4 tjedna!!! • Kortikosteroidi i antivirusno liječenje – ne preporučaju se u rutinskoj upotrebi • • KS indicirani u slučaju prijeteće opstrukcije dišnog puta Aciklovir u kombinaciji sa kortikosteroidima smanjuje lučenje virusa, ALI KLINIČKI BENEFIT NIJE DOKAZAN! prilagoditi ovisno o umoru !!!

INDIKACIJE ZA HOSPITALIZACIJU • Prijeteća opstrukcija dišnog puta – KORTIKOSTEROIDI • Teži tijek bolesti – visoki febrilitet, otežano gutanje, dehidracija, ampicilinski osip • Izrazito povišeni jetreni enzimi (> 15 x) – virusni hepatitis? UPUTI SPECIJALISTU !!! • ↑ GGT i ALP

KOMPLIKACIJE • Rijetke !!! • 95% pacijenata bez komplikacija • RUPTURA SLEZENE • • Rijetka, ali opasna • Nakon udarca ili spontano 2. tj bolesti – naglo nastala bol u lijevom gornjem kvadrantu abdomena • HEMOFAGOCITNI SINDROM (HLH) • Najteža hematološka komplikacija Macsween K, Crawford DH. Epstein-Barr virus--recent advances. Lancet Infect Dis. 2003; 3: 131 -140 Straus SE, Cohen JI, Tosato G, Meier J. Epstein-Barr virus infections: biology, pathogenesis and management. Ann Intern Med. 1993; 118: 45 -58

• SINDROM KRONIČNOG UMORA • • POST-TRANSPLANTACIJSKI LIMFOPROLIFERATIVNI POREMEĆAJ • • • IOM kriteriji iz 2015. Mogući etiološki čimbenici: virusi (EBV, retrovirusi, HHV-6, NEPV i dr), imunološki poremećaji, endokrine bolesti, neuropsihijatrijski simtpomi za nijedan infektivni čimbenik (pa ni EBV) nije nađena jasna veza sa CFS – nalaz pozitivnih anamnestičkih protutijela u serologiji NISU DOKAZ za sindrom Proliferacija limfoidnog tkiva nakon transplantacije solidnih organa i alogene transplantacije matičnih stanica- rezultat imunosupresije, najčešće potaknuto infekcijom EBV-om HIV poz. pacijenti Rijetka, ali ozbiljna i potencijalno fatalna komplikacija imunosupresivne terapije – 2 -3% pacijenata Pacijenti sa transplantacijom jetre – limfocitna inflitracija sa stanicama zaraženim EBV-om Mlađa dob i neg. serolgija na EBV rizični faktori – djeca! CAEBV (KRONIČNA AKTIVNA EBV INFEKCIJA) • • Rijedak poremećaj Produžena infekcija EBV-om sa simptomima mononukleoze – vrućica, limfadenopatija, hepatosplenomegalija sa jetrenom lezijom i citopenijom Visoka viremija Nema definirane terapije

NAŠI PACIJENTI HLH, EBV ENCEFALITIS, PERIKARDIJALNI IZLJEV

HLH • 11 god. , m • Pred prijem 7 dana visokofebrilan, uz grlobolju, povećane l. čvorove vrata, blaže začepljen nos • u dobi od 6 god dg. epilepsija – u redovnim kontrolama, pod terapijom b. o. • Nalazi kod prijema: SE 8, CRP 25. 8, PCT 1. 15, L 11. 3 (seg 22, neseg 6, ly 28/30 r. ly, mo 12, pl 1, mijelo 1)%, E 4. 3, HGb 122, Htc 0. 359, MCV 83. 4, Trc 103; serologija: EBV VCA Ig. M poz. >160, VCA Ig. G poz. 59. 8, EA Ig. G granično 29. 5, EBNA poz. 34; CMV Ig. M pozitivno 28. 9, Ig. G negativno • PCR na EBV DNA: 2 290 000 kopija/ml; PCR na CMV DNA: negativan • Punkcija koštane srži: Prisutne brojnije histiocitarne stanice te citofagi (eritro i trombofagi) pozitivni na ANAE i CD 68 što se viđa kod hemofagocitnog sindroma • 30. dan bolesti: II. serologija na EBV: VCA Ig. M poz. >160, VCA Ig. G poz. 67. 3, EA Ig. G granično 39. 6, EBNA Ig. G negativno; PCR na EBV DNA: 397 000 kopija/ml

TIJEK BOLESTI: • započeta parenteralna kortikosteroidna terapija (Solu. Medrol), unatoč čemu se prati progresivna anemija i trombocitopenija - u više navrata dobivao koncentrate eritrocita, verificirana je hipofibrinogenemija, izrazito povišene razine feritina, povišeni trigliceridi • tijek boravka kompliciran je razvojem blaže renalne insuficijencije koja se spontano oporavila te akviriranjem virusa influence tip A • provedena je 3 -tjedna terapija aciklovirom i terapija deksametazonom (10 mg/m 2), koja se u postupno smanjujućim dozama do otpusta • tijekom hospitalizacije je cijelo vrijeme bio dobrog općeg stanja i urednih vitalnih parametara, ali febrilan više od 20 dana, postupno je došlo do normalizacije temperature, oporavka anemije i trombocitopenije, smanjenja limfnih čvorova te jetre i slezene • radilo sekundarnom HLH kojega je „okinula” infekcija EBV-om – dječak je upućen na hematoonkologiju KBC-a Zagreb radi daljnjeg liječenja

EBV encefalitis • Djevojčica, 3 g i 10 mj • 4 dana febrilna do 39, 4 °C, prva 2 dana sa glavoboljom; u 2 navrata pregledana u našoj ambulanti – dg. Sy infektivne mononukleoze (L 33. 2 sa seg 27, ly 26, ly reakt 37, mo 9, ba 1), E 3. 29, Hb 114, Hct 0. 323, MCV 98. 1, Trc 278; CRP 26) • na dan prijema postala dezorijentirana, nije prepoznala majku niti ponuđene predmete, imala je parcijalni desnostrani epi napadaj (trzajevi desne ruke i desnog usnog kuta, ukočen pogled, pad saturacije) – trajalo 15 -ak minuta, prekinut diazepamom • Osobna anamneza neupadljiva, ide u vrtić, redovito cijepljena, nema alergije • Kod prijema bistre svijesti, blaže poremećenog općeg stanja, blaže dehidrirana, MS terminalno koči šiju, angularni l. č. vel. 1 cm, bezbolni; ždrijelo hiperemično, na tonzilama eksudat; trbuh mekan, bezbolan, jetra i slezena palpabilne 1 cm; neurološki status: u Mingazziniju desna ruka

NALAZI • kod prijema: SE 60, CRP 73. 6, L 24. 3 ( seg 42, neseg 1, ly 22/20, mo 12, pl 3), E 2. 78, Hb 100, Htc 0. 283, MCV 101. 7, Tr 328, GUK 5. 1, BUN 2. 8, kreatinin 45, Na 134, K 5. 7, Cl 98, Ca 2. 19, P 1. 24, Mg 0. 76, NH 4 39, laktat 1. 65, bil. 2. 8, AST 47, ALT 49, GGT 30, LDH 756, AF 241, CK 35, PV 0. 69, APTV 1. 07, fibrinogen 4. 5, D-dimeri 0. 86 EBV PCR Prijem (5. dan bolesti) KRV 354000 kopija/ml / neg 55 000 kopija/ml LIKVOR 8. dan bolesti EEG Difuzno jače usporen, sporiji iznad desne hemisfere FC Krv: profil odgovara sindromu infekciozne mononukleoze Likvor: 1. 5% B-limfocita MR mozga blagi edem i povišenje signala čitavog korteksa supratentorijski te obostrano nukleusa kaudatusa i putamena. Mjestimično prisutna mrljasta područja restrikcije difuzije; na postkontrastnim presjecima difuzna leptomeningealna imbibicija supratentorijski - nalaz morfološki ukazuje na meningoencefalitis

TIJEK BOLESTI: • Zbog učestalih epi napada, zahtijevala MV tijekom 8 dana, uz prehranu putem NGS; primala antiedematoznu terapiju 4 dana, kontinuirano fenobarbiton i kortikosteroide; tijek boravka kompliciran M. catharrhalis pneumonijom i E. faecalis uroinfektom • liječena je ceftriaksonom, aciklovirom i azitromicinom • Dolazi do pada upalnih parametara uz zaostalo blaže povišenje jetrenih transaminaza • U konačnici je bolest bila povoljnog tijeka i dolazi do kliničkog poboljšanja

PERIKARDIJALNA EFUZIJA • 14, 5 god. , djevojčica • mjesec dana pred prijem imala povećane l. č. vrata, tjedan dana pred prijem znatno povećanje čvorova; afebrilna cijelo vrijeme • Obrada: CRP, KKS, hepatogram, amilaze b. o. , bris ždrijela i NF neg. , protočna citometrija povišen postotak T-ly, aktiviranih T-ly i CD 4+ (CD 4 1574/u. L, T ly 82. 7%, CD 4+51. 7%, aktivirani T ly 17. 4%), serologija na EBV, CMV, B. hensellae i B. quintana, Toxoplasma gondii – sve negativno • Prije 10 god operacija ciste vrata; epidemiološka anamneza: dječak iz razreda je imao mononukleozu; uredno cijepljena; alergija na pelud • Status kod prijema: dobrog općeg stanja, afebrilna, l. čvorovi na vratu desno angularno i s prednje strane SKM u paketu oko 3 -4 cm uz edem, lijevo angularno 1. 5 -2 cm; na tonzilama oskudni eksudat; srce ritmične akcije, tiši tonovi; trbuh mekan, bezbolan, jetra 2 cm, slezena rubom; ostalo b. o.

NALAZI • Punktat limfnog čvora na vratu citološki: hiperplazija limfatičkih stanica s imunološkom reakcijom-nalaz odgovara virusnoj infekciji(infektivna mononukleoza? ) • PCR EBV (krv): 21 400 kopija /ml • RTG srca i pluća: izrazito uvećana srčana sjena; EKG SR 82/min, mikrovoltaža u svim odvodima • Serologija na EBV: Ig. M poz. 73. 5, VCA Ig. G poz 50. 3, EA Ig. G poz. 69. 2, EBNA neg UZV srca I) opsežan perikardijalni izljev; EF održana zbog izrazito hiperdinamičkog gibanja septuma. Stražnji zid lijeve klijetke slabijih kontrakcija uslijed mehaničkog pritiska izljevom. II) normalna globalna sistolička funkcija LV. Veliki perikardijalni izljev oko cijelog srca promjera 4, 5 cm, sada bez hemodinamskih reperkusija osim paradoksnog gibanja DA. III) poboljšanje; izljev iza LV oko 4 cm, prema apeksu oko 2 cm, IV septum i nadalje hiperkontraktibilan IV) značajna regresija izljeva; relativno zadebljan miokard V) perikardijalni izljev iza stražnjega zida LV oko 45 mm. Hemodinamika uredna.

TIJEK BOLESTI • inicijalno započeto liječenje indometacinom uz simptomatske i suportivne mjere. Kako dolazi do povećanja izljeva od četvrtoga dana boravka prima pulsne doze kortikosteroida • Cijelo vrijeme dobrog općeg stanja, uz postupnu regresiju izljeva • Pred otpust izbio mrljasti makulopapulozni osip • Otpuštena u dobrom općem stanju, sa preporukom mirovanja i postupnim

ZAKLJUČAK • Infektivna mononukeloza je virusna, najčešće blaga bolest koja se liječi simptomatski – analgoantipireza, pošteda intenzivnih fizičkih napora; posebna hepatoprotektivna dijeta NIJE INDICIRANA; antivirusno liječenje se ne preporuča • Najčešće se javlja u adeolscenata i mladih odraslih osoba DIJAGNOZA • Limfocitoza u KKS sa više od 10% atipičnih Kontrola hepatograma svaka 2 tjedna do normalizacije limfocita u razmazu limfocita Komplikacije su rijetke – tada uputiti specijalistu periferne krvi • Povišene jetrene Ampicilinski osip NIJE alergija transaminaze Sportaši: sve aktivnosti koje povisuju intraabdominalni tlak • Serologija (isključiti HIV infekciju!) • • ili dovode do mogućnosti ozljede abdomena prekinuti