Simpsio Infeco em Transplantes COINTABTO Mesa Redonda Citomegalovrus
Simpósio Infecção em Transplantes – COINT-ABTO Mesa Redonda Citomegalovírus Paula Frassinetti Castelo Branco Fernandes CEPHRECE- Centro de Pesquisas em Doenças Hepato-Renais Unidade de Transplante Renal –Universidade Federal do Ceará
Transplantes Renais – HUWC CEPHRECE No. TX = 1027 700 600 575 452 500 400 No. TX 300 200 100 0 1977 -2006 2007 -2012
Transplantes Renais – HUWC CEPHRECE No. txp 120 95 100 80 60 55 65 57 100 52 No. txp 40 2007 2008 2009 2010 2011 2012
CMV - Como eu monitoro e diagnostico infecção e doença
1) Doador (+) / Receptor (-): Profilaxia • Ganciclovir: 5 mg/kg/dia, EV, 1 x dia, durante a internação hospitalar (iniciar no 1° PO do Tx), durante 200 dias a partir da data do Tx com: seguido de: • Valganciclovir (1 cp = 450 mg): 900 mg, VO, 1 x/dia, por 200 dias (para função renal normal) The IMPACT Study: Valganciclovir Prophylaxis for until 200 Days Post-Transplant in High Risk Kidney Recipients Substantially Reduces the Incidence of CMV Disease. A Humar, et al. (2009) AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION. 9. p. 248 -249
2) Receptor (+) (independente do doador): o Indicado se o paciente fizer uso de terapia antilinfocítica (ex. Thymoglobulina): o Iniciar Ganciclovir EV, 5 mg/kg/dia no 1º pósoperatório, e manter durante internamento. o Ajustar doses para ganciclovir EV segundo a função renal o Depois de alta: passar para Valganciclovir oral 900 mg/dia 100 dias.
3) Doador (-)/ Receptor (-): o profilaxia não indicada o Exceto se o paciente receber hemoderivados (concentrado de hemácias ou plaquetas) sem filtro de leucócitos.
Ajustar as doses do Ganciclovir EV profilático e do Valganciclovir VO profilático de acordo c/ clearence de creatinina
Efeitos colaterais em pacientes tratados com Valcyte (cloridrato de valganciclovir) e ganciclovir. o o o leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia severas, depressão da medula óssea e anemia aplástica. A terapia não deve ser iniciada se: o neutrófilos < 500/mm 3, o plaquetas < 25. 000/mm 3 ou o hemoglobina < 8 g/dl (*)
Diagnóstico Critérios utilizados para definir infecção ativa por HCMV Soroconversão Doença: Quadro clínico + laboratório aparecimento dos anticorpos Ig. M e/ou Ig. G anti-HCMV, detectados por ELISA (infecção primária); Elevação (quatro vezes ou mais) comparados com os títulos anteriores, detectados por ELISA dos títulos séricos de Ig. G anti- (infecção secundária); HCMV PCR duas ou mais reações positivas, consecutivas; Antigenemia uma ou mais células antígeno pp 65 -positivas para HCMV, detectadas nos leucócitos polimorfonucleares.
A investigação para infecção e doença por CMV Investigação infecção • Evidência de replicação viral • Sorologia • Antigenemia • PCR Investigação doença • Evidência de infecção por CMV + sintomas • Quadro clínico: sd. Viral: febre, mal estar, leucopenia, trombocitopenia ou doença invasiva tecidual
HUWC- CEPHRECE Características clínicas e laboratoriais dos 147 Pacientes transplantados renais Variáveis Idade, anos (média ± DP) Gênero Masculino Feminino Creatinina Sorologia CMV prétransplante Positiva Negativa Profilaxia anti-viral SIM NÃO Tipo doador falecido 43, 2 ± 13, 9 83 (56, 5%) 64 (43, 5%) 3, 5 ± 3, 2 129 (87, 8%) 18 (12, 2%) 111 (75, 5%) 36 (24, 5%) 127 (86, 4%0
HUWC- CEPHRECE Distribuição dos 147 receptores avaliados em função do perfil sorológico para CMV Perfil Sorológico Receptor Profilaxia D-/R- 2 (1, 4%) D+/R- 16 (10, 9%) D-/R+ 18 (12, 2%) D+/R+ 111 (75, 5%) Total 147 (100%) NÃO 2 (100%) 0 8 (44, 4%) 26 (23, 4%) 36 (24, 5%) SIM 0 (0, 0%) 16 (100%) 10 (55, 6%) 85 (76, 6%) 111 (75, 5%) NÃO 2 (100%) 15 (93, 8%) 17 (94, 4%) 86 (77, 5%) 120 (81, 6%) SIM 0 (0, 0%) 1 (6, 2%) 1 (5, 6%) 25 (22, 5%) 27 (18, 4%) Cópias DNA CMV/m. L R= receptor; D= doador Viremia: variação de 100 a 11. 533. 300 cópias/m. L
LABORATÓRIO DE HISTOCOMPATIBILIDADE E IMUNOLOGIA DE TRANSPLANTES Av. José Bastos, 3390 – Sala 85 Tel/Fax: (85) 3281. 5810 QUANTIFICAÇÃO DNA GENÒMICO CMV Receptor(a): F B F S Prontuário: 815140 Data da coleta: 09/11/2011 Amostra biológica: sangue total Cópias/m. L RESULTADO: NÃO DETECTADO 2. 100. 000 Log 10 6, 3 Limite de detecção: 2000 a 100 000 Cópias/m. L Kit registrado junto a ANVISA sob o n° 80298490047 Método: PCR tempo real DATA: 09/11/11 ______________ Dra Ilana Farias Ribeiro
Tratamento q Ganciclovir EV durante 21 -28 dias ü Se for feito um tempo menor EV, completar os 28 dias com valganciclovir. q Doses terapêuticas recomendadas de acordo com o clearance de creatinina: ü o 70 ml/min - 5 mg/kg, EV, de 12/12 horas ü o 50 -69 ml/min – 2, 5 mg/kg/dia , EV, de 12/12 horas ü o 25 -49 ml/min – 2, 5 mg/kg/dia ü o 10 -24 ml/min - 1, 25 mg/kg/dia ü o < 10 ml/min – 1, 25 mg; kg/dose, 3 x semana (pos-HD) q Fazer a dose diluída em 200 ml de SG 5% ou SF 0, 9%, correndo em 1 hora
Ø Acompanhar a resposta ao tratamento com o PCR para CMV, inclusive para avaliar se será necessário prolongar o tratamento por 6 semanas. Ø Profilaxia secundária: 30 dias.
CMV (D+/R-) • Alto risco - profilaxia • Sagedal et al, AJT 2002, 2: 850 • Hodson et al, Lancet 2005, 365: 2105 • Opelz et al, AJT 2004, 4: 298 • Preiksaitiset al, AJT 2005, 5: 218 • AST, AJT 2004, 4: 51 (D+/R+) (D-/R+) • Witzke et al, Transplantation 2012, 93: 61 -68 (VIPP Study Group) • Maior taxa de infecção por CMV, durante 1º ano pós tx, quando trat. préemptivo vs profilaxia? • Impacto na rejeição?
Profilaxia universal Inf. CMV 11% Inf. CMV 15, 6% (D+/R+) Inf. CMV 4, 1% (D-/R+) Inf. CMV <= 3 meses 0, 7% CMV doença 4, 4 % Rejeição p NS Perda do enxerto p NS Tolerabilidade semelhante Ø Redução infecção e doença • • (D+/R+); (D-/R+) • • Tratamento pré-emptivo 38% p<0, 0001 53, 8% p<0, 0001 23, 9% p<0, 004 32% p<0, 0001 19, 2% p=0, 003 P NS Transplantation 15 jan 2012; 93 (1): 61– 68
J Am Soc Nephrol 23: 1588, 19 junho 2012 Profilaxia universal • • Perda seguimento 26, 5% N=25 (48 meses) Rejeição 36 meses: Tac 50% (13/26) 96% MMF (25/26) Viremia: 59% (19/34) Viremia tardia: 56% (18/34) Tratamento pré-emptivo • • 8, 3% N=33 (48 meses) > rejeição – Cy. A p Tac (? ) 36 meses: 76% Tac (25/33) p NS 76% MMF (25/33) p NS Viremia: 92% (33/36) p <0, 001 23% (8/36) p=0, 011 Poder da amostra insuficiente. Número de pacientes pequenos subgrupos
Profilaxia vs Pré-emptivo • Infecção CMV OR=0, 34 [0, 25 -0, 46: IC 95%; p<0, 008] • Rejeição aguda OR=0, 52 [0, 41 -0, 67: IC 95%; p<0, 001] Ø Profilaxia – abordagem superior em prevenir infecção por CMV, 1º ano pós-tx renal Profilaxia = Pré-emptivo • Perda do enxerto OR=0, 52 [0, 34 -1, 12: IC 95%; p=0, 32] • Mortalidade OR= 0, 84 [0, 62 -1, 23: IC 95%; p=0, 23] Ø Não houve diferença significante: perda do enxerto e mortalidade Ø Risco de rejeição aguda menor no 1º. ano Mar 2012 ( 9 ERC ; ganciclovir=5; valganciclovir=4) Int J Org Transplant Med 2012; 3 (1): 10
Rawal, Int J Org Transplant Med 2012, N= 991 pacientes 3(1): 10 -17 OR of CMV Infection with Prophylactic vs. Pre-emptive Approach B. B. Rawal, S. Shadrou, et al. , 2012
N=1358 pacientes OR of acute rejection with prophylactic vs. pre-emptive approach B. B. Rawal, S. Shadrou, et al. , 2012
Monitorização International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation Camille N. Kotton, et al. Transplantation 2010; 89: 779– 795
Monitorização o Profilaxia o D+/R- e R+ o A recomendação (Consenso) é de não usar “mini-dose”: valganciclovir 450 mg/dia o CMV tardio: (após 3 meses) o Vigilância sinais clínicos de doença o Monitorar c PCR ou antigenemia após 3 meses o Prolongar para 6 meses em subgrupos de risco o HUWC- 6 meses (D+/R-)
Monitorização • Pré-emptivo: o PCR semanal o Importante-definir ponto de corte para iniciar tratamento o Tratamento: até obter 2 PCRs negativos o Não há consenso após tratamento - Profilaxia secundária ou PCR (decisão institucional) o Profilaxia secundária variando de 1 -3 meses (3 meses no grupo de alto risco) o 2000 cópias/ml (HUWC) o PCR quinzenal ou mensal (HUWC)
J. A. Fishman∗ Transplant Infectious Disease and Compromised Host Program, Massachusetts General Hospital, Boston, MA * • A melhor estratégia para prevenir e tratar CMV permanece não estabelecida • Profilaxia – infecção tardia • Pré-emptiva – reduz exposição a drogas (Toxicidade) o Diminui custos com os antivirais o Aumenta custos com laboratório
J. A. Fishman∗ Transplant Infectious Disease and Compromised Host Program, Massachusetts General Hospital, Boston, MA * • Pré-emptiva – exposição a níveis subótimos dos antivirais durante períodos de replicação viral • Profilaxia – estudos favorecem: o Nos pacientes de risco D+/R- e R+ o Indução com anticorpos depletadores das células T.
CEPHRECE Centro de Pesquisas Hepato. Renal do Ceará UMA PARCERIA DE SUCESSO COMPROMISSO COM O ENSINO, PESQUISA E EXTENSÃO H. U. W. C. UFC
Obrigada!
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