SIMPOSIO EDUCATIVO 4 CNCER DE OVARIO NUEVOS FRMACOS

SIMPOSIO EDUCATIVO 4: CÁNCER DE OVARIO NUEVOS FÁRMACOS Andrés Cervantes Hospital Clínico Universidad de Valencia

Cáncer de Ovario: Anomalías genéticas Mecanismo Efecto Cromosoma Genes Amplificación + 1 q 22, 3 q 26, 5 q 31, 8 q 24, 19 q, 20 p, 20 q 13. 2 RAB 25, PRKAC 1, PIK 3 CA, FGF 1, MYC, AKT 2, AURKA, Delección + 4 q, 5 q, 16 q, 17 p, 17 q, Xp, Xq ND Mutación + NA KRAS, BRAF, CTNNB 1, CDKN 2 A, CTNNB 1, APC, PI 3 K, KIT, SMAD 4 Hipometilación + - NA IGF 1, SAT 2 17 p 13, 17 q 21. (>50%) 1 p, 3 p, 5 q, 6 q, 7 q, 8 q (<30%) ARHI, PEG 3, PLAGL 1, RPS 6 KA 2, TP 53, BRCA 1 -2, PTEN, OPCML - NA P 53, BRCA 1 -2, PTEN NA ARHI, DAPK 1, CDH 13, MLH 1, etc LOH Mutación Hipermetilación promotor

Cáncer de ovario: Tipos Histológicos

Cáncer de Ovario: Clasificación Molecular BAST RC at al. Nat Rev Cancer 2009, 9: 415

Cáncer de Ovario: Vías de Señalización BAST RC at al. Nat Rev Cancer 2009, 9: 415

Definición de Fármaco Activo* (GOG) TASA DE RESPUESTAS OBJETIVAS > 10% % DE PACIENTES SIN PROGRESIÓN A LOS 6 MESES >30% * Cáncer de ovario resistente a Platino

Cáncer de Ovario: Nuevos Agentes Citotóxicos FARMACO FASE NR PACIENTES PT (%) RR (%) RESISTENTES EE (%) PAPUTILONA I/II 31 (19) 100 11 37 SAGOPILONA II 46 100 17 42 CANFOSFAMIDA II 36 (34) 100 15 35 PAPUTILONA + CARBO IB 31 (21) 26 62 14 SAGOPILONA + CARBO II 45 (28) 0 62 25 CANFOS CARBO VS CAELYX III 247 100 32 vs 11 -- CANFOS VS CAELYX/TOPO III 461 100 4 vs 11 Yap TA, Nat Rev Cancer 2009; 9: 167 --

Inhibidores de Aurora y Polo-like kinasas

(Presented at the 20 th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. Geneva, Switzerland, October 23 rd, 2008. Poster #279)

Inhibidores Aurora Kinasa A: Farmacodinamia

Inhibidores Aurora Kinasa A: Farmacodinamia

Inhibidores Aurora Kinasa A: Farmacodinamia E

CT SCAN APR, 11, 2008 RETOPERITONEAL MASS 170 mm. CT SCAN JUNE, 11, 2008 RETOPERITONEAL MASS 120 mm.

Vias de Señalización Implicadas en la Progresión del Ca. Ovárico: Dianas Terapéuticas Potenciales

Cáncer De Ovario: Tratamientos frente a Dianas Moleculares v Antiangiogénicos v Anti Erbb v Anti-Transportadores De Folatos v Inhibidores de PARP v Inhibidores de Src v Inhibidores de PIA 3 K-AKT v Inhibidores de m-TOR

Angiogenesis: Proceso de múltiples señales FGF 2 Inflammatory cell IL-8 IL-8 Tumour cell ECM MMPs VEGF release Pl. GFs VEGFs Cell adhesion proteins Ang-2 Ang-1 TNFα VEGFR Endothelial cell proliferation NF-k. B Tie-2 TNFαR Stabilised mature blood vessel Blood vessel/endothelial cells Ang = angiopoietin; FGF = fibroblast growth factor MMPs = matrix metalloproteinases TNF = tumour necrosis factor; VEGFR = VEGF receptor Pl. GF = placental growth factor Acevedo, et al. Cell Cycle 2009

Terapias anti-VEGF Soluble receptors (VEGF Trap, Aflibercept) Ligands Anti-VEGFR Mabs (IMC-1 C 11) Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) (SU 5416, SU 6668, Sunitinib, Vatalanib, Axitinib, Sorafenib, Cediranib, Regorafenib, AMG-706, KRN-951) Anti-VEGF MAbs (Bevacizumab) Anti-Pl. GF MAbs (TB-403) R R K K Ribozymes Signal Transduction TABERNERO, J et al. Ann Oncol 2005

Cáncer de Ovario: Anti-VEGF-1 FÁRMACO FASE Nº PT (%) RESIST RR EE (%) PF 6 M. SUPERV mediana BEVAC II 62 42 21 37 40 17 BEVAC II 44 100 16 42 28 10 BEVAC+CTX II 70 40 24 35 56 17 BEVAC+TOPO II 18 100 22 28 -- -- AFLIBERCEPT II (VGF TRAP) 162 100 11 -- -- -- Yap TA, Nat Rev Cancer 2009; 9: 167

Cáncer de Ovario: Anti-VEGF-2 FÁRMACO FASE Nº PT (%) RR RESIST (%) EE (%) PF 6 M. SUPERV mediana SUNITINIB II 16 -- 13 63 -- -- CERIDANIB II 28 57 19 11 -- -- CEDIRANIB II 60 57 10 24 -- 12 SORAFENIB II 73 0 4 29 20 -- PAPOZANIB II 17 46 46 -- -- -- Yap TA, Nat Rev Cancer 2009; 9: 167

Tratamientos Anti-angiopoyetinas Peptibodies (AMG-386) Ang-2 Ang-1 Anti-Tie-2 MAbs (SAR 161578) R R Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) (CE-245, 677, regorafenib) Tie-2 receptor K K Signal Transduction

AMG 386: Inhibidor de angiopoyetina 1 -2 Herbst RS, J Clin Oncol 2009; 27: 3557

Cáncer de ovario: Angiogénesis e Imagen Funcional

Cáncer De Ovario: Tratamientos frente a Dianas Moleculares v Antiangiogénicos v Anti Erbb § Transtuzumab, Pertuzumab § Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib v Anti-Transportadores De Folatos v Inhibidores de PARP v Inhibidores de Src v Inhibidores de PIA 3 K-AKT v Inhibidores de m-TOR

Cáncer De Ovario: Tratamientos frente a Dianas Moleculares v Antiangiogénicos v Anti Erbb v Anti-Transportadores de Folatos § Farletuzumab (inh de alfa-fr) • fase II monoterapia: 4% rr • fase II con QT: 70% rr • fases III en marcha v Inhibidores de PARP v Inhibidores de Src v Inhibidores de PIA 3 K-AKT v Inhibidores de m-TOR

Cáncer De Ovario: Tratamientos frente a Dianas Moleculares v Antiangiogénicos v Anti Erbb v Anti-Transportadores De Folatos v. INHIBIDORES DE PARP § (Poli(ADP-Ribosa)Polimerasa): enzima reparadora de fracturas de cadena simple de DNA v Inhibidores de Src v Inhibidores de PIA 3 K-AKT v Inhibidores de m-TOR

Cáncer de Ovario: Inhibidores de PARP FONG PC, et al. N Eng J Med 2009; 361: 123.

Cáncer de Ovario: Inhibidores de PARP FONG PC, et al. N Eng J Med 2009; 361: 123.

Cáncer de Ovario: Inhibidores de PARP FONG PC, et al. N Eng J Med 2009; 361: 123.

IGLEHART JD AND SILVER DP. N Eng J Med 2009; 361: 189

Inhibidores de PARP v Fase II con 50 pacientes BRCA mutados v 46 evaluables v Recist 41% RR+ 11% EE v Respuestas en pacientes sensiblesresistentes y refractarias v Ensayos randomizados en marcha v Estudios en pacientes BRCAness ya sea por alteracion genética o epigenética

Inhibidores de PARP v. Olaparib (AZD 2281) v. Más activo en células con defectos de BRCA 1 v. Fase I 100 mg bid con inhibición de la diana sin DLT v 400 mg más activa en fase II randomizado v. OTROS: AG 0146999, MK 4827

Cáncer De Ovario: Tratamientos frente a Dianas Moleculares v Antiangiogénicos v Anti Erbb v Anti-Transportadores De Folatos v Inhibidores de PARP v Inhibidores de Src v Inhibidores de PIA 3 K-AKT v Inhibidores de m-TOR

Inhibidores de SRC v. DASATINIB v. SKI 606 v. Saracatinib (AZD 0530) Anti-Src and abl Pure Anti-Src

Phase I study of AZD 0530, an oral potent inhibitor of Src kinase First demonstration of inhibition of Src activity in human cancers J Tabernero, 1 A Cervantes, 2 K Hoekman, 3 HI Hurwitz, 4 DI Jodrell, 5 P Hamberg, 6 M Stuart, 7 TP Green, 7 RB Iacona 8 and J Baselga 1 1 Medical Oncology Department, Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain Clínico, University of Valencia, Spain 3 Department of Medical Oncology, VU University Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands 4 Division of Hematology and Oncology, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA 5 University of Edinburgh Cancer Research Centre, Edinburgh, UK 6 Erasmus University Medical Center, Rotterdam-Daniel den Hoed Cancer Center, Rotterdam, The Netherlands 7 Astra. Zeneca, Alderley Park, Macclesfield, UK 8 Astra. Zeneca, Wilmington, DE, USA 2 Hospital

Saracatinib: un potente inhibidor selectivo de src O O N N O Cl N AZD 0530: anilinoquinazoline v. Reversible, competitive binding at active conformation of ATP pocket v. Favorable PK and bioavailability § Suitable for once-daily oral dosing § t½ in healthy volunteer studies ~40 hours

Saracatinib: un potente inhibidor selectivo de src p-FAK p-paxillin Day − 1 Day 28

Cáncer De Ovario: Tratamientos frente a Dianas Moleculares v Antiangiogénicos v Anti Erbb v Anti-Transportadores De Folatos v Inhibidores de PARP v Inhibidores de Src v Inhibidores de PIA 3 K-AKT v Inhibidores de m-TOR

Evaluación de Tratamientos frente a Dianas Moleculares: Marcadores Farmacodinámicos Yap TA, Nat Rev Cancer 2009; 9: 167