Silent Inflammation Wegbereiter chronischer Erkrankungen Silent Inflammation Silent
Silent Inflammation: Wegbereiter chronischer Erkrankungen
Silent Inflammation
Silent Inflammation Grad der Entzündung 10 s u b k l i n i s c h 1 0, 1 0 Anthropogene, metabolische oder endogene Stressoren
Silent Inflammation Sterile Entzündung DAMPs Alarmine DAMPs intrazellulär („Damage Associated Molecular Patterns“) Intrazelluläre DAMPs Apoptose § Hitze-Schock-Proteine (HSP) Apoptotische Zelle § Harnsäure (Mikrokristalle, MSU) Lebende Zelle Nekrose Nekrotische Zelle § HMGB 1 § genomische ds. DNA § Purinmetabolite (ATP) „Danger-Signale“ § S 100 -Proteine (z. B. Calprotectin) DAMPs intrazellulär Freisetzung der DAMPs Phagozytose DAMP Rezeptor § RONS (freie Radikale) § … Extrazelluläre DAMPs § Hyaluronsäure § Kollagen § Heparansulfat § … Aktivierung von Immunzellen Keine Aktivierung Nach: Kono und Rock, Nat. Rev. Immunol. 8: 279 (2008)
Silent Inflammation Grad der Entzündung Langzeitschäden 10 s u b k l i n i s c h Silent Inflammation 1 0, 1 0 Anthropogene, metabolische oder endogene Stressoren Ø Endotoxinämie Ø Chronische Infektionen Ø Metabolic inflammation (Metaflammation) Ø „Inflammaging“ Ø Psycho-sozialer Stress Ø Hypersensitivitäten Ø Oxidativer Stress Ø Kardio-vaskuläre Erkrankungen (Arteriosklerose, Kardiomyopathie) Ø Metabolisches Syndrom (Typ 2 -Diabetes, CFS) Ø Neurodegenerative Erkrankungen (Morbus Alzheimer, Schlaganfall) Ø Neuropsychologische Erkrankungen (Depression) Ø Autoimmunerkrankungen (Multiple Sklerose) Ø Krebs
Silent Inflammation chronischer Entzündungsprozess Subklinischer, im Gesamtorganismus Ø in der Regel ohne charakteristische Entzündungsanzeichen (Rötung, Schwellung, Fieber, etc. ) Ø häufig diffuse oder unspezifische Beschwerden (Erschöpfung, Kopfschmerz, Kreislaufstörungen, etc. ) Ø niedriggradige Entzündung (hs. CRP moderat erhöht <5 mg/l)
Diagnostik: hoch sensitives CRP (hs. CRP) Weitere Biomarker als Indikatoren für eine entzündliche Aktivierung des Immunsystems: Ø (proinflammatorische Zytokine, z. B. IL-6, TNF-a im Serum) Ø Interferon-gamma induziertes Protein 10 (IP-10) im Serum Ø Calprotectin (S 100 A 8/A 9) im Serum
Diagnostik: Calprotectin im Serum Ø zugehörig der Familie der Calcium-bindenden S 100 -Proteine Ø heterodimeres Protein § Calgranulin A (S 100 A 8, MRP-8) § Calgranulin B (S 100 A 9, MRP-14) S 100 A 8 synonyme Bezeichnungen: S 100 A 8/A 9 MRP 8/14 Ø formen Bindungsstellen für Mangan-, Zink oder Eisen-Ionen Damo et al. 2013. Proc Nat Acad Sci USA, 110: 3841 S 100 A 9 Ø konstitutiv in phagozytierenden Zellen des Immunsystems (Makrophagen, Granulozyten, Dendritische Zellen) vorliegend
Diagnostik: Calprotectin im Serum Bakterielle Produkte (z. B. Endotoxin) Bindung an Mikrotubuli TLR-4 -Komplex Zytoskelettorganisation Förderung der Zellmigration NF-k. B S 100 A 8 Calprotectin (S 100 A 8/A 9) Genaktivierung Transkription u. a. S 100 A 8 S 100 A 9 Ca 2+ S 100 A 9
Diagnostik: Calprotectin im Serum Aktivierung von Immunzellen (Monozyten/Makrophagen, Neutrophile) Bakterielle Produkte (z. B. Endotoxin) Bindung an Mikrotubuli TLR-4 -Komplex Produktion von proinflammatorischen Mediatoren (Zytokine, Chemokine, S 100 A 8/A 9), Radikalbildung (ROS) Zytoskelettorganisation Förderung der Zellmigration NF-k. B TLR-4 S 100 A 8 Calprotectin (S 100 A 8/A 9) Genaktivierung Transkription u. a. S 100 A 8 S 100 A 9 Ca 2+ S 100 A 9 RAGE Chemotaxis Anlockung von Immunzellen (Makrophagen, Neutrophile) ALARMIN
Diagnostik: Calprotectin im Serum Erhöhte Calprotectin-Konzentrationen im Serum werden u. a. bei folgenden mit chronischen Entzündungen assoziierten Erkrankungen gefunden: Ø Ø Ø Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises Metabolische Erkrankungen (Adipositas, Typ 2 -Diabetes) Arteriosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen Krebserkrankungen Prozesse der Silent Inflammation
Silent Inflammation chronischer Entzündungsprozess Subklinischer, im Gesamtorganismus Ø in der Regel ohne charakteristische Entzündungsanzeichen (Rötung, Schwellung, Fieber, etc. ) Ø häufig diffuse oder unspezifische Beschwerden (Erschöpfung, Kopfschmerz, Kreislaufstörungen, etc. ) Ø niedriggradige Entzündung (hs. CRP moderat erhöht <5 mg/l) Ø Risikofaktor für die Erleidung einer schweren chronischentzündlichen Erkrankung
Silent Inflammation Kardio-vaskuläre Erkrankungen Metabolisches Syndrom (Typ 2 -Diabetes) (Arteriosklerose, Herzinfarkt, Schlaganfall) Steatohepatitis SILENT INFLAMMATION Neurodegenerative Erkrankungen Neuropsychologische Erkrankungen (Alzheimer, Parkinson) Krebs (Depression)
Silent Inflammation chronischer Entzündungsprozess Subklinischer, im Gesamtorganismus Ø in der Regel ohne charakteristische Entzündungsanzeichen (Rötung, Schwellung, Fieber, etc. ) Ø häufig diffuse oder unspezifische Beschwerden (Erschöpfung, Kopfschmerz, Kreislaufstörungen, etc. ) Ø niedriggradige Entzündung (hs. CRP moderat erhöht <5 mg/l) Ø Risikofaktor für die Erleidung einer schweren chronischentzündlichen Erkrankung Ø basierend auf einer permanenten Aktivierung des Immunsystems Ø Auslösefaktoren sind vielfältiger Natur; häufig nicht monokausal, sondern additive Wirkung verschiedener immunologischer Dysregulationen
Silent Inflammation Metabolic Inflammation Immunseneszenz (Adipositas) (Inflammaging) Endotoxinämie SILENT INFLAMMATION (Leaky Gut, Darm-Dysbiose) Immunologische Fehlfunktion (Allergie, Autoimmunität) Psychosozialer Stress Chronische Infektion (Parodontits, Borreliose)
Silent Inflammation Metabolic Inflammation (Adipositas) Kardio-vaskuläre Erkrankungen Immunseneszenz Metabolisches Syndrom (Inflammaging) (Typ 2 -Diabetes) (Arteriosklerose, Herzinfarkt, Schlaganfall) Steatohepatitis Endotoxinämie SILENT INFLAMMATION (Leaky Gut, Darm-Dysbiose) Neurodegenerative Erkrankungen Neuropsychologische Erkrankungen (Alzheimer, Parkinson) Krebs Immunologische Fehlfunktion (Allergie, Autoimmunität) Psychosozialer Stress (Depression) Chronische Infektion (Parodontits, Borreliose)
Silent Inflammation Metabolic Inflammation (Adipositas) Kardio-vaskuläre Erkrankungen Immunseneszenz Metabolisches Syndrom (Inflammaging) (Typ 2 -Diabetes) (Arteriosklerose, Herzinfarkt, Schlaganfall) Steatohepatitis Endotoxinämie SILENT INFLAMMATION (Leaky Gut, Darm-Dysbiose) Neurodegenerative Erkrankungen Neuropsychologische Erkrankungen (Alzheimer, Parkinson) Krebs Immunologische Fehlfunktion (Allergie, Autoimmunität) Psychosozialer Stress (Depression) Chronische Infektion (Parodontits, Borreliose)
Metabolische Funktionsstörungen Adipositas (Fettleibigkeit) Starkes Übergewicht mit einer über das normale Maß hinausgehenden Vermehrung des Körperfettes
Metabolische Funktionsstörungen Adipositas (Fettleibigkeit) Prävalenz von Adipositas im Verlauf der letzten 20 Jahre Mensink et al. 2013. Übergewicht und Adipositas in Deutschland – Ergebnisse der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS 1). Bundesgesundheitsbl. 56: 768.
Metabolische Funktionsstörungen Adipositas (Fettleibigkeit) Prävalenz von Übergewicht (einschl. Adipositas) bei Jungen und Mädchen in verschiedenen Altersgruppen sowie in Abhängigkeit vom Sozialstatus Quelle: Ki. GGS-Studie des Robert-Koch-Institutes 2006
Metabolische Funktionsstörungen Ursachen für Übergewicht / Adipositas Ø Genetische Faktoren: Effiziente Speicherung des Energieüberschusses in Fettzellen als Überlebensmerkmal in Mangelzeiten bedeutet einen evolutiven Vorteil aber: die Genausstattung des Menschen hat sich in den letzten Jahrzehnten praktisch nicht verändert der starke Anstieg von Adipositas in der modernen Zivilisationsgesellschaft wird hervorgerufen durch einen zunehmenden Überschuss in der individuellen Energiebilanz, der sich aus der Veränderung soziokultureller Faktoren in den letzten Jahrzehnten ergibt
Metabolische Funktionsstörungen Ursachen für Übergewicht / Adipositas Ø Überschuss in der individuellen Energiebilanz § Energieaufnahme: Über- bzw. Falschernährung Ü gesteigerte Aufnahme von fetthaltigen Nahrungsmitteln (insbesondere gesättigte Fettsäuren) Ü defizitäre Aufnahme an Vitaminen und Mineralstoffen Ü Fastfood (Portionengröße, zu hoher Fett-, Salz- und/oder Zuckergehalt) Ü Appetitanreger und Geschmacksverstärker Glutamin als Inhaltsstoff im Nahrungsprodukten Ü Geschmacksprägung durch Zuckerzusatz (Babynahrung, etc. ) Ü Essen als Übersprungshandlung (Stress, Langeweile) § Energieverbrauch: Bewegungsmangel Ü sitzende Tätigkeit Ü passive Freizeit (Fernseher, Computer)
Metabolische Funktionsstörungen Ursachen für Übergewicht / Adipositas Ø Stoffwechselerkrankungen § Schilddrüsenunterfunktion (z. B. Hashimoto-Thyreoiditis) § Glucosestoffwechselstörungen mit Hyperinsulinismus § Störungen des Cortisolhaushaltes (Cushing-Syndrom) Ø höherer Aktivierungslevel des Immunsystems Metabolic Inflammation (Metaflammation)
Metabolische Funktionsstörungen Metaflammation Durch Ernährung oder durch den Energiestoffwechsel bedingtes Entzündungsgeschehen im viszeralen Fettgewebe
Metaflammation Extrazelluläre Matrix Ouchi et al. 2011. Nat. Rev. Immunol. 11(2): 85 Prä-Adipozyt (Fettzelle) T-Zelle Kapillare Lumen des Blutgefäßes Makrophage Fibroblast Ouchi et al. 2011. Nat. Rev. Immunol. 11(2): 85 Blutgefäß Vaskuläre glatte Endothelzelle Muskelzelle
Metaflammation Normales Fettgewebe CD 4+ T-Zelle (Th 2) M 2 Makrophage Prä-Adipositas (Metaflammation) Nekrotischer Adipozyt CD 8+ T -Zelle Adipozyt Blutgefäß Anti-inflammatorische Adipokine Adiponektin SFRP 5 Ouchi et al. 2011. Nat. Rev. Immunol. 11(2): 85 M 2 M 1 Makrophage Crown-like structure Pro-inflammatorische Adipokine Leptin TNF-a CCL 2 Resistin IL-6 CXCL 5 Lipocalin 2 IL-18 NAMPT
Metaflammation Aktivierung der Adipozyten durch Nährstoffexzess Ø Veränderter Metabolismus: Lipolyse Freisetzung von Fettsäuren Ø Chronische Entzündung: Resistenz des Insulin. Rezeptors Typ 2 -Diabetes Hotamisligil und Erbay. 2008. Nat. Rev. Immunol. 8(12): 923
Diagnostik: Calprotectin im Serum Ø Erhöhte Calprotectin-Konzentrationen im Serum bei metabolischen Erkrankungen („Metaflammation“, Adipositas, Typ 2 -Diabetes) Im Vergleich zu normalgewichtigen Personen ist die Calprotectin Konzentration in Serum von adipösen Personen und von Patienten mit Typ 2 -Diabetes signifikant erhöht. Normalgewicht normohyperglykämisch Therapie: RYGB (Roux-en-Y Magenbypass) Adipositas Catalán et al. , Mol Med, 17: 1157 (2011)
Metaflammation Postprandiale Entzündung bewegungsaktive Gruppe bewegungspassive Gruppe Zunahme von Entzündungsmarkern (IL -6, hs. CRP, Leukozytenzahl) nach Einnahme einer fett- oder kohlenhydratreichen Mahlzeit als Indikatoren für eine systemische Inflammation D N E O T O Ä N XI Dixon et al. 2009. Active middle-aged men have lower fasting inflammatory markers but the postprandial inflammatory response is minimal and unaffected by physical activity status. J Appl Physiol. 107(1): 63 E I M
Endotoxinämie Übertritt von Bakterien oder bakterieller Produkte in den Blutkreislauf (bakterielle Translokation) Anreicherung von freiem Endotoxin im Blut
Endotoxinämie Endotoxine sind hitzestabile Bestandteile der äußeren Zellwand gramnegativer Bakterien, die nach dem Absterben der Bakterienzellen freigesetzt werden Biochemisch handelt es sich bei Endotoxin um Lipopolysaccharid (LPS), bestehend aus Ø einem lipophilen Lipidanteil (Lipid A) zur Verankerung in der Zellwand und Ø einer hydrophilen verzweigten Polysaccharidseitenkette.
Diagnostik: Proinflammatorischer Endotoxinämie Zytokinstatus aktiviert Phagozyten (Makrophagen, Monozyten) durch Endotoxin Bindung an den Toll-Like-Rezeptor 4 (TLR 4). Hyperreaktivität Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (TNF-a, IL-1 b, IL-6) Entzündungsreaktion
Diagnostik: Endotoxin im Serum Quantifizierung von Endotoxin (LPS) im Serum mittels L(imulus)A(möbozyten)L(ysat)-Assay Beobachtung: Eine Infektion des Pfeilschwanzkrebses mit Gram-negativen Bakterien verursacht eine Gerinnung des Blutes Pfeilschwanzkrebs (Limulus polyphemus) ð Reaktion des bakteriellen LPS mit einem Protein in den Amöbozyten (Immunzellen aus der Hämolymphe) Präanalytik Testprinzip: Probennahme steril, nüchtern (> 4 h nach Aus dem Lysat der Amöbozyten der letzten Mahlzeit) wird das Gel bildende Protein isoliert Probenmaterial Serum-Spezialröhrchen ð das Protein 1 x wird nach Kontakt mit LPS in die enzymatisch aktive Form versetzt (endotoxinfrei) ð und kann das imzentrifugiert Assay zugegebene Substrat katalytisch umsetzen Nicht Bitte Röhrchen anfordern: die aus dieser Reaktion resultierende Farbreaktion wird photometrisch 0 61 31 – 72 05 0 bestimmt und ist. Fr. direkt zur Endotoxin-Konzentration (Mo. 8 – 18 proportional Uhr)
Endotoxinämie Resorpionsfläche des Darms: ca. 150 -200 m 2 Besiedlung von Mukosa und Darmlumen durch bis zu 1014 Bakterien (400 bis 500 Arten) unter physiologischen Bedingungen stellt die intakte Darmwand eine effektive Barriere gegen den Übertritt von (pathogenen) Bakterien oder deren Bestandteilen aus dem Intestinallumen dar unter stabilen physiologischen Epithelzellen der Darmmukosa Tight Bedingungen gelangt nur wenig junctions bakterielles Endotoxin ins Blut
Endotoxinämie Erhöhte bakterielle Translokation aus dem Darm Gestörte Balance der Darmflora (Überwucherung mit Gram-negativen Bakterien) Endotoxinämie Anreicherung von freiem Endotoxin (LPS) im Blut (Metaflammation) (Endotoxinämie) Adipositas / Metabolisches Syndrom / Typ 2 -Diabetes Neurodegenerative Erkrankungen (Morbus Alzheimer, Demenz) Kardiovaskuläre Erkrankungen (Atherosklerose, Schlaganfall) Chronischentzündliche Darm -erkrankungen Steatohepatitis (Fettleber)
Endotoxinämie natürliche Darmflora die bildet ein stabiles Ökosystem, bestehend aus Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien Darmflora bildet eine mikro die bielle Barriere für pathgene Erreger (Helicobacter, Clostridium, etc. ) Ø Besetzen von Schleimhautrezeptoren Ø Freisetzung bakteriostatischer Substanzen Ø Konkurrenz um Nährstoffe, Vitamine oder Wachstumsfaktoren gestörte Balance der Dysbiose: Darmflora mit erhöhter Zahl Gram-negativer Bakterien
Diagnostik: Intestinale Dysbiose - Intestinales - Floraststus Mikrobiom Untersuchungsparameter des Florastatus 1. Quantitative Bestimmung einer bakteriellen Leitkeimflora im Stuhl bestehend aus drei obligat anaeroben und zehn obligat aeroben bzw. fakultativ -anaeroben Bakteriengattungen Bacteroides sp. Clostridium sp. E. coli-Biovare Enterobacter sp. Proteus sp. Serratia sp. Enterococcus sp. Bifidobacterium sp. Escherichia coli Citrobacter sp. Klebsiella sp. Pseudomonas sp. Lactobacillus sp. 2. Quantitative Bestimmung von Hefen und Schimmelpilzen, incl. Differenzierung und Prüfung der wichtigsten Pathogenitätsmerkmale 3. Bestimmung von p. H-Wert und Konsistenz
Endotoxinämie Erhöhte bakterielle Translokation aus dem Darm Gestörte Balance der Darmflora (Überwucherung mit Gram-negativen Bakterien) Leaky-Gut. Syndrom (Gesteigerte Darmpermeabilität) Endotoxinämie Anreicherung von freiem Endotoxin (LPS) im Blut (Metaflammation) (Endotoxinämie) Adipositas / Metabolisches Syndrom / Typ 2 -Diabetes Neurodegenerative Erkrankungen (Morbus Alzheimer, Demenz) Kardiovaskuläre Erkrankungen (Atherosklerose, Schlaganfall) Chronischentzündliche Darm -erkrankungen Steatohepatitis (Fettleber)
Endotoxinämie Tight junctions Epithelzellen der Darmmukosa Leaky-Gut-Syndrom: gestörte Integrität der intestinalen Mukosa, z. B. durch Entzündung erhöhte Permeabilität der Darmbarriere verstärkte Translokation von Bakterien und LPS De Punder und Priumboom. 2015. Stress induces endotoxemia and low-grade inflammation by increasing barrier permeability. Front. Immunol. , 6: 223
Diagnostik: Intestinale Permeabilitätsstörung - Zonulin zur Quantifizierung der Serummarker Durchlässigkeit der Darmbarriere von Zonulin an den Rezeptor auf Bindung der Oberfläche der Darmepithelzellen induziert die Öffnung der Tight Junctions Erhöhung der Darmpermeabilität Erhöhte Zonulin-Werte im Serum bei: Ø Entzündlichen Darmerkrankungen Ø Autoimmunerkrankungen (Zöliakie, Typ 1 -Diabetes, rheumatoider Arthritis, MS) Ø Erkrankungen des Nervensystems (Schizophrenie, MS, Guillain-Barré-Syndrom) Ø Krebserkrankungen Fasano. 2011. Zonulin and ist regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol. Rev. , 91: 151 -175
Endotoxinämie Erhöhte bakterielle Translokation aus dem Darm Gestörte Balance der Darmflora (Überwucherung mit Gram-negativen Bakterien) Leaky-Gut. Syndrom (Gesteigerte Darmpermeabilität) Fettreiche Ernährung (Aufnahme des LPS mit Chylomikronen) Endotoxinämie Anreicherung von freiem Endotoxin (LPS) im Blut (Metaflammation) (Endotoxinämie) Adipositas / Metabolisches Syndrom / Typ 2 -Diabetes Neurodegenerative Erkrankungen (Morbus Alzheimer, Demenz) Kardiovaskuläre Erkrankungen (Atherosklerose, Schlaganfall) Chronischentzündliche Darm -erkrankungen Steatohepatitis (Fettleber)
Endotoxinämie intrazellulärer Transport von LPS Chylomikronen-assoziierter, durch die Enterozyten nach fettreicher Mahlzeit Darmlumen Kelly et al. 2012. Of microbes and meals: the health consequences of dietary endotoxemia. Nutr Clin Prac. 27(2): 215
Endotoxinämie intrazellulärer Transport von LPS Chylomikronen-assoziierter, durch die Enterozyten nach fettreicher Mahlzeit Aufnahme von Verstärkte Fettsäuren nach Mahlzeiten Gesteigerte LPS-Aufnahme nach fettreichen Mahlzeiten Harte et al. 2009. High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in Ghanim et al. 2009. Increase in plasma type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. endotoxin 35(2): 375 concentrations and the expression of toll-like Laugerette et al. 2011. Emulsified lipidssignaling-3 increase in receptors and suppressor of cytokine endotoxemia: possible in earlyhigh postprandial low mononuclear cells afterrole a high-fat, -grade inflammation. J Nutr Biochem. 22(1): 53 carbohydrate meal. Diabetes Care. 32(12): 2281
Endotoxinämie intrazellulärer Transport von LPS Chylomikronen-assoziierter, durch die Enterozyten nach fettreicher Mahlzeit Aufnahme von Verstärkte Fettsäuren nach Mahlzeiten Gesteigerte LPS-Aufnahme nach fettreichen Mahlzeiten 10 g Fett 40 g Fett Normalgewichtig Personen haben Adipöse eine verlängerte LPS-Aufnahme als normalgewichtige Personen Vors et al. 2015. Postprandial endotoxemia linked with chylomicrons and LPS handling in obese vs. lean men: a lipid dose-effect trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. , 100: 3427 -3435 Adipös
Endotoxinämie Erhöhte bakterielle Translokation aus dem Darm Gestörte Balance der Darmflora (Überwucherung mit Gram-negativen Bakterien) Leaky-Gut. Syndrom (Gesteigerte Darmpermeabilität) Fettreiche Ernährung (Aufnahme des LPS mit Chylomikronen) Erhöhte bakterielle Translokation aus der Mundhöhle Reduzierte Entgiftungskapazität bei Leberschädigung Reduzierte Eliminierung von LPS aus dem Blut (Parodontitis) (Hepatitis) (s. CD 14, LBP) Endotoxinämie Anreicherung von freiem Endotoxin (LPS) im Blut (Metaflammation) (Endotoxinämie) Adipositas / Metabolisches Syndrom / Typ 2 -Diabetes Neurodegenerative Erkrankungen (Morbus Alzheimer, Demenz) Kardiovaskuläre Erkrankungen (Atherosklerose, Schlaganfall) Chronischentzündliche Darm -erkrankungen Steatohepatitis (Fettleber)
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