Siguen siendo las antraciclinas necesarias para el tratamiento

¿Siguen siendo las antraciclinas necesarias para el tratamiento del cáncer de mama? CONCLUSIONES Agustí Barnadas Molins Barcelona

Las antraciclinas como…………

Las antraciclinas como generadoras de…

Efectos positivos de las antraciclinas • Beneficio global: • Reducción riesgo recidiva respecto CMF: 3% • Reducción riesgo de muerte respecto CMF: 4, 3% • Mayor beneficio en mujeres < 50 a EBCTCG Lancet 2005; 365: 1687

Efectos negativos de las antraciclinas • Toxicidad cardiaca: • Aguda • Tardía • Mielotoxicidad • Anemia • Neutropenia • Toxicidad emetógena • Mucositis • Riesgo inducción segundas neoplasias: • Leucemias • Síndromes mielodisplásicos

Aspectos cuestionables de los estudios con antaciclinas EBCTCG Lancet 2005; 365: 1687

Aspectos cuestionables de los estudios con antraciclinas • Estudios incluidos en el meta-análisis no son homogéneos • • Dosis Número de ciclos ¿Cuál de los esquemas es el estándar? Reducciones de dosis – intensidad de dosis • ¿Cuáles son las pacientes que más se benefician? • ¿Disponemos de variables predictivas de respuesta/efecto?

¿Evidencias para poder obviar las antraciclinas? v Estudios aleatorizados con taxanos sin antraciclinas § HER 2 +/US Oncology 9735 Adriamicina-ciclofosfamida (AC) x 4 Docetaxel-ciclofosfamida (AT) x 4 § HER 2 positivos BCIRG 006 Adriamicina-ciclofosfamida x 4 ---- docetaxel x 4 (AC-T) Adriamicina-ciclofosfamida x 4 ---- docetaxel x 4 + trastuzumab (AC-TH) Docetaxel-sales de platino x 6 + trastuzumab (TCH)

US Oncology 9735 Objetivo primario: ILE Objetivo secundario: SV ILE SV Jones S, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1177 -1183

BCIRG 006 HER-2+: adyuvancia con trastuzumab Efecto rama TCH 1. 0 93% Disease Free (%) 0. 9 0. 8 92% 87% 86% 83% TCH 82% 81% 77% 0. 7 Patients 1073 1074 1075 0. 6 0. 5 0 Events 192 AC → T 128 AC → TH HR (AC → TH vs AC → T): 0. 61 (0. 48; 0. 76; P <. 0001) 142 TCH HR (TCH vs AC → T): 0. 67 (0. 54; 0. 83; P =. 0003) 1 2 3 Year From Randomization 4 5 Slamon D, et al. SABCS 2006. Abstract 52.

Reflexiones referentes al estudio US Oncology 9735 • ¿Se puede considerar un esquema estándar y óptimo 4 ciclos de AC? • El esquema AC demostró ser equivalente a CMF x 6 estudio NSABP B-15 • Los esquemas FEC/FAC o secuenciales ADR— CMF han demostrado superioridad a CMF • Los esquemas secuenciales de antraciclinas y taxanos han mostrado ser superiores a ACx 4 en el tratamiento primario y en la adyuvancia • ¿Tenemos bien definida la dosis óptima de adriamicina? • ¿Son suficientes 4 ciclos de AT?

Estudios pendientes de publicación…. . § BIG 02 -98 § Tratamiento secuencial Dox (75 mg/m 2) Docetaxel (100 mg/m 2) § Concomitante Dox (50 mg/m 2) Docetaxel (75 mg/m 2) § BCIRG-005 § TAC vs AC Docetaxel Población G+ HER-2 negativo

¿Disponemos de Marcadores moleculares para la selección de tratamiento? • Papel del HER-2 • Papel de la Topoisomerasa II-alfa • ¿otros?

Estudio MA. 5 - Impacto amplificación HER-2 amplificado DFS SV Pritchard K, NEJM 2006

Estudio MA. 5 - Impacto amplificación HER-2 amplificado HER-2 NO amplificado DFS SV Pritchard K, NEJM 2006

Metaanálisis impacto HER-2 adyuvancia Riesgo de muerte Gennari A, et al JNCI, 2008

HER-2 predicción efecto de la dosis de antraciclinas Estudio CALGB 8541 Harris L, et al. J Clin Oncol 2009; 3430 -3436

Papel de paclitaxel en adyuvancia: Estudio CALGB 9344 Pacientes con cáncer de mama con afectación ganglionar Ciclofosfamida 600/m 2 Adriamicina 60, 75, 90 mg/m 2 Paclitaxel 175 mg/m 2 Objetivo primario: Intervalo libre de enfermedad

Her-2 y taxanos Estudio CALG 9344 HER 2 RH+ HER-2+ RH- HER-2+ RH+ Hayes D, et al. NEJM 2007; 357: 1946

Estudio GEICAM 9906 Pacientes con afectación ganglionar Fluorouracilo 500 mg/m 2 Epirubicina 90 mg/m 2 + TMX en RH+ Ciclofosfamida 500 mg/m 2 Paclitaxel 100 mg/m 2/sem x 8 Inclusión de 1850 pacientes Martin M, et al JNCI, 2008

Estudio GEICAM 9906 – impacto de HER-2 HER 2 -positive, N=188 HER 2 -negative, N=740 Máximo beneficio en Tumores triple negativo Martin M, et al JNCI, 2008

Estudio PACS 01 Fluorouracilo 500 mg/m 2 Epirubicina 100 mg/m 2 + TMX en RH+ Ciclofosfamida 500 mg/m 2 Docetaxel 100 mg/m 2 Inclusión de 1999 pacientes Roche H, et al J Clin Oncol 2006; 24: 5381 -5387

Estudio PACS-01 análisis retrospectivo variables predictivas Penault-LLorca F, et al J Clin Oncol 2009; 27: 2809 -2815

Topoisomerasa-II alfa

HER 2 and Topo IIα in BCIRG 006 2990 of 3222 patients analyzed 17 q 12 17 q 21. 1 HER 2 Core region N = 2990 17 q 21. 2 Topo IIα region Topo IIα non- 1788 pts (60%) coamplified 145 pts (5%) Coamplified 1057 pts (35%) Most recent analysis Normal Amplified Deletion Slamon D, et al. SABCS 2006. Abstract 52.

DFS Non-coamplified Topo IIα by Arm: BCIRG 006 Second Interim Analysis 1. 0 91% Disease Free (%) 0. 9 90% 0. 8 83% 85% 83% 84% 81% 78% 0. 7 71% Patients 643 642 618 0. 6 0. 5 0 Events 146 AC → T 87 AC → TH P <. 001 92 TCH P <. 001 1 2 3 Year From Randomization 4 5 Slamon D, et al. SABCS 2006. Abstract 52.

DFS Coamplified Topo IIα by Arm: BCIRG 006 Second Interim Analysis 1. 0 95% 89% Disease Free (%) 0. 9 94% 92% 0. 8 87% 83% 85% 0. 7 Patients 328 357 359 0. 6 0. 5 0 Events 42 AC → T 35 AC → TH P <. 336 42 TCH P <. 648 1 2 3 Year From Randomization 4 5 Slamon D, et al. SABCS 2006. Abstract 52.

Alteraciones Topo-II alfa y HER-2 Estudio CALGB 8541 HER-2 Amplificación Deleción 117 (19%) 18 (3%) 41 (7%) 69 (11%) n=141 Topo-II n=110 Harris L, et al J Clin Oncol 2009; 27: 3430 -3436.

Coincidencias Topo-II/HER-2 Estudio CALGB 8541 n= 624 Topo-II amplificada HER-2 amplificado HER-2 no amplificado 39 2 N=41 33% de todos los casos HER-2 + Topo-II deleccionada 30 22 HER-2 deleción 17 n=61 Harris L, et al J Clin Oncol 2009; 27: 3430 -3436.

Correlación Topo-II y HER-2 Estudio SWOG S 9313 n=1729 HER-2 N=1483 Topo-II N=1626 Amplificación Deleción Total 279 (18, 8%) 24 (1, 6%) 303 (20, 4%) 65* (4%) 88 (5, 4%) 153 (9, 4%) *Todos los casos menos uno tenían amplificación de HER-2 Tubbs R, et al. J Clin Oncol 2009; 27:

Estudio CALGB 8541 Efecto Topo-II en DFS Harris L, et al J Clin Oncol 2009; 27: 3430 -3436.

Estudio S 9313 – Efecto Topo-II Tubbs R, et al. J Clin Oncol 2009; 27:

Relación HER-2/Topo-II • A pesar de hallarse en el mismo cromosoma, la amplificación de Topo-II se asocia con amplificación de HER-2 en un 30% de casos. • La amplificación de Topo-II no permite distinguir un mayor beneficio de la administración de antraciclinas, ni del incremento de la dosis de las mismas • En los casos HER-2, la presencia de amplificación de Topo-II sugiere que el beneficio podría obtenerse, únicamente con antraciclinas sin trastuzumab, o por el contrario con trastuzumab sin antraciclinas • No existen estudios prospectivos que estratifiquen a las pacientes según estas variables • No disponemos de un marcador molecular que permita individualizar el tratamiento con antraciclinas

¿Siguen siendo las antraciclinas necesarias para el tratamiento del cáncer de mama? • A la espera de los estudios que están en marcha, en especial US Oncology TCx 6 vs TAC x 6, se deberá continuar recomendando la administración de antraciclinas en la adyuvancia • En casos seleccionados y para minimizar el riesgo de toxicidad cardiaca es posible evitar las antraciclinas, utilizando esquemas como el TC pero hasta el momento solo se dispone de evidencia con la administración de 4 ciclos • • Segundas neoplasias FEVI en el límite inferior de la normalidad RDT previa Pacientes con edad superior a 65 años? • En los casos HER-2 positivo y sin amplificación de Topo-II se podría evitar la antraciclina, y utilizar el esquema TCH con igual eficacia. En este esquema el trastuzumab se administra desde el principio del tratamiento. No obstante, el estudio BCIRG 006 no planteó la comparación AC-TH vs TCH • No se dispone de ningún marcador predictivo de respuesta para seleccionar de forma conveniente a las enfermas

¿ANTRACICLINAS SI? s a d ca i f i t s u s j a l n o é st ránd e ue inist q s m a l d a n r e a s u e t tin n n e i o ac os c p s m a l e r n e E deb ¿ANTRACICLINAS NO?