SFLS 2006 Dijon Lallgement thrapeutique estil redevenu dactualit

SFLS 2006 Dijon L’allègement thérapeutique est-il redevenu d’actualité ? Pr Gilles PIALOUX (APHP/Hôpital Tenon, Paris)

« Il faut adapter le traitement anti-VIH à la vie des personnes atteintes et non l’inverse ! » Les associations de lutte contre le sida

Simplification par l’allègement: mais pour quoi faire ?

Allèger, c’est … • Moins de prises, moins de contraintes, moins de comprimés…. • Moins d’effets secondaires et plus de qualité de vie • Moins d’interactions médicamenteuses • Mois de jours sous ARV (STI? ? ) • Moins de traitements lourds au long cours : induction-maintenance • Moins de molécules utilisées ; épargne thérapeutique …

Impact virologique du nombre de gelules Patients HIV RNA <50 cp/ml a S 48 (%) 90 (r = – 0. 57, P =. 0085) 80 70 60 50 40 30 PI NRTI 20 10 NNRTI 0 5 10 15 Nombre de gelules prescrites par jour Bartlett. AIDS 2001; 15: 1369. 20

Lipoatrophie faciale

Bosse de bison

Photos: Service maladies infectieuses, Hôpital Tenon, Paris

Allègement galénique

Simplification au fil du temps * 1996 – 2006 (I) 1996: d 4 T/3 TC/IDV 10 cp, TID 1998: AZT/3 TC/EFV 5 cp, BID 2002: AZT/3 TC/EFV 3 cp, BID 2004: TRUVADA /EFV 2 cp , QD 2006: ATRIPLA 1 cp , QD * Liste non exhaustive

Simplification au fil du temps* 1996 – 2006 (II) ü LPV/rtv Monothérapie/Meltrex: 4 comprimes/jour ü SQV: 500 mg/cp ü T 20: 1 injection/semaine ? Biojector® ü STI +/- vaccinothérapie : strategies ? … ü Sratégie Induction & Maintenance … *liste non exhaustive

Allègement d’emblée ?

MONARK Study Entry criteria § Antiretroviral naïve § HIV-1 RNA <100, 000 c/m. L § CD 4 > 100 cells/mm 3 LPV/r SGC 400/100 mg BID, n=83 96 weeks Screening LPV/r SGC 400/100 mg + AZT/3 TC 300/150 mg) BID, n=53 Wk 24 Wk 48 Primary efficacy analysis § Proportion of subjects with HIV-1 RNA < 400 copies/m. L at Week 24 AND < 50 copies/m. L at Week 48 Delfraissy JF. et al. , XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB 0202

Virologic Response % Patients < 50 c/m. L (ITT, 95% CI) HIV-1 RNA < 50 copies/m. L (ITT, M=F) 100 80 75% 71% 60 40 AZT/3 TC/LPVr, ITT, missing = failure 20 LPVr, ITT, missing = failure 0 0 4 8 12 16 20 Sample Size LPV/r Arm 83 Triple Arm 53 Delfraissy JF. et al. , XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB 0202 24 Week 28 32 36 40 44 48

Change in CD 4 Cell Count Delfraissy JF. et al. , XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB 0202

Induction-Maintenance 1996 -2006

Principes de l’allègement par induction-maintenance S +F+L+S S Evaluation Screening PTs naifs HIV-1 RNA >1000 CD 4 d’indication aux ARV Genotype vierge Randomisation à M ? si … S 48 ou S 96 S+F+L+S Objectif primaire : charge virale < 50 c/m. L à S 48 ou S 96 (12 ou 24 mois)

TRILEGE Pialoux et al : N Engl J Med, 1998; 339: 1269 -76 « Ca ne. G. marchera jamais ! » D. Havlir et al : N Engl J Med, 1998; 339: 1277 -83 ACTG 343 ADAM trial: Maintenance therapy after quadruple Induction therapy in HIV 1 - infected individuals: Amsterdam Duration of Antiretroviral Medication. Reijers MH et al. Lancet 1998, 352: 185 -190 ADAM

INDUCTION-MAINTENANCE Cahier des charges 2006 • • Partir de plus haut qu’en 1996 (Trilege) Maintenir la charge virale < 40 copies/ml Optimiser la qualité de vie et l’observance Inscrire le traitement ARV dans la durée (échec des STI? ) • Mieux s’adapter aux co-morbidités et aux complications des ARV antérieurs • Préserver les autres stratégies ARV

ESS 40013 Study Design Open-label, 96 -week, randomized, multicenter (40 US sites) study ART-naïve (n = 448) TZV+EFV HIV RNA >5, 000 c/m. L No CD 4 entry criteria Induction Phase: 48 weeks if HIV RNA <50 c/m. L at weeks 36 and 44, randomized (n = 282) TZV+EFV (n = 141) TZV (n=141) Maintenance Phase: 48 weeks Markowitz M, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005; 39: 257 -264.

ESS 40013 Maintenance Phase: HIV RNA <50 c/m. L (ITT M=F) P=0. 697 79% 77% After a 48 -week induction with TZV+EFV, non-inferiority of TZV compared to TZV+EFV was established during the 48 -week maintenance phase Markowitz M, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005; 39: 257 -264.

ESS 40013 Median CD 4 Cell Count (ITT Obs) Study Week TZV, n= 141 TZV+EFV, n= 141 139 130 134 127 124 131 128 118 Markowitz M, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005; 39: 257 -264. Data on file, Glaxo. Smith. Kline [ESS 40013 Final Study Report].

Study M 03 -613 LPV/r SGC 400/100 mg BID + ZDV/3 TC (n=104) LPV/r 400/100 mg BID + ZDV/3 TC 96 weeks Screening Rx naïve HIV-1 RNA >1000 Any CD 4 count No evidence of resistance to study drugs EFV 600 mg QD + ZDV/3 TC (n=51) Primary outcome: HIV-1 viral load < 50 c/m. L at week 96 (24 months) Primary analysis: intention-to-treat, prior failure (> 50 c/m. L x 2) = failure

HIV-1 viral load < 50 c/m. L (ITT, non-completer = failure)

LPV/RTV Monotherapy as First. Line or Maintenance Therapy Study Patient population Comparat. MO 3 -613[1] MONARK[2] OK 04[3] KALMO[4] • Inductionmaintenance monotherapy • First-line monotherapy • Simplification monotherapy • Naive • VL > 1000 • Any CD 4+ • Naive • VL < 100, 000 • CD 4+ > 100 • Experienced w/o PI failure • VL < 50 for > 6 months • On LPV/r rx for > 1 month • VL < 80 for > 6 months • LPV/r + 2 NRTIs • Continued HAART • EFV + ZDV/3 TC • LPV/r + ZDV/3 TC • VL < 50 at Wk 96 (ITT, prior failure = failure) • VL < 400 at Wk 24 and < 50 at Wk 48 • CD 4+ > 200 • Therapeutic • VL < 80 by Wk failure at Wk 48, 48 (with VF = defined as 2 VLs > confirmed VL > 500 2 wks apart 1000) w/o resuppression 1. Cameron DW, et al. IAC 2006. Abstract THLB 0201. 2. Delfraissy JF, etwith al. IAC 2006. NRTIs Abstract THLB 0202. added Primary endpoint 3. Arribas J et al. IAC 2006. Abstract THLB 0203. 4. Nunez EP, et al. IAC 2006. Abstract THAB 0102.

LPV/RTV Monotherapy as First. Line or Maintenance Therapy Study Results MO 3 -613[1] MONARK[2] VL < 50 VL < 400 at copies/m. L Wk 24 and at Wk 96 <50 at Wk (ITT, prior 48: failure = • Mono: 65% failure): • LPV/r + • Mono: ZDV/3 TC: 50% 75% • EFV + (p=0. 25) ZDV/3 TC: 61 % (p=0. 23) OK 04[3] KALMO[4] Proportion w/o VL < 80 at Wk therapeutic 96: failure at Wk • Mono: 86% 48: • HAART: • Mono: 94% 83% • HAART: 89. 8% • Noninferiority proven • Time to VF not significantly different 1. Cameron DW, et al. IAC 2006. Abstract THLB 0201. 2. Delfraissy JF, et al. IAC 2006. Abstract THLB 0202. 3. Arribas J et al. IAC 2006. Abstract THLB 0203. 4. Nunez EP, et al. IAC 2006. Abstract THAB 0102.

Les molécules en maintenance? • Kaletra® MM • TMC 114 • Fosamprénavir/r ? • MK 0518 ? …etc

CONCLUSIONS • Allègement. S = possibles ! • Induction-Maintenance : essais à reprendre avec le nouvelles molécules • Allègement n’est pas dysobservance • Entendre la demande (parole Associative)