SESION FORMATIVA CANCER DE PULMON PRECOZ Tratamiento adyuvante

SESION FORMATIVA CANCER DE PULMON PRECOZ Tratamiento adyuvante del Cáncer de Pulmón no Microcítico Bartomeu Massutí bmassutis@seom. org bmassutis #SEOM 2019

Conflictos de interés q Empleo: Consellería de Sanitat Generalitat Valenciana; Universidad Miguel Hernández q Comité Asesor Publico: SAISE Hemato-Oncología Conselleria Sanitat Generalitat Valenciana q Acciones o patentes farmacéuticas: No q Fondos investigación: Financiación Pública en convocatoria abierta q Asesorías: Roche, BMS, MSD, Boehringer Ingelheim, Takeda, Abbvie q Ponencias y viajes: Roche, Pfizer, Merck Serono, Boehringer. Ingelheim, Astra-Zeneca q Otras: Comités Dirección Grupos Cooperativos Académicos #SEOM 2019

Agenda • Las cifras • Los avances • Los fracasos • Las expectativas • Los desafíos • La clinica diaria #SEOM 2019

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Impacto global cáncer pulmón en años vida perdidos #SEOM 2019 JAMA Oncology Published online June 2, 2018

El cáncer de pulmón como enf. sistémica Pathologic stage No evidence disease (%) Segmentectomy (n=40) 36 (90%) 32 (91%) Overall recurrence (%) 3 (9%) 4 (10%) 3 (9%) Locoregional 1 (3%) Distant 2 (6%) 3 (9%) 2 (6%) Cancer deaths 2 (6%) 4 (10%) 3 (9%) 87% 89% Recurrence pattern in p. T 1 < 1 cm Ann Thorac Surg 2011; doi: 10. 1016 #SEOM 2019 IA 10 15 IB 10 30 II 12 40 IIIA 15 60 Sites of recurence at early stages NSCLC J Clin Oncol 23: 3270 -3278. � 2005 Wedge (n=35) 29 (91%) % 5 y surv Distant mets (%) • https: //seer. cancer. gov/statfacts/html/lungb. html Lobectomy (n=32) Local recurrence (%) • • Distribution initial recurrence in N 1 resected Lung Cancer 2018; doi. org/10. 1016/j. lungcan. 2018. 01. 004

Riesgos competitivos de muerte en CPNM Est I-II Annals of Oncology 26: 902– 907, 2015 doi: 10. 1093/annonc/mdv 061 DOI: 10. 1200/JCO. 2016. 69. 0834 #SEOM 2019

TNM #SEOM 2019

Echando la vista atrás en el tratamiento adyuvante CPNM Meta-analysis NSCLC Collaborative Group BMJ 1995 1960 1970 1980 1990 VASAG MRC LU 02 WJSG 2 Cancer 1972 BJC 1985 Lung cancer 1991 VASOG 5 Cancer 1972 2000 LCSG 853 Chest 1994 OLSG 1 a/1 b Lung Cancer 1988 LCSG 801 JCNC 1993 EORTC 08741 a SGACLA 1 JLCSSG Raven Press 1979 Hai-gan 1992 WLP 7351 Raven Press 1979 JTCS 1993 FLCSG 1 JCO 1992 SGACLA 2 Hai-gan 1992 IPCR Lung Cancer 1991 #SEOM 2019 2010

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Abriendo la era de la QT adyuvante CPNM… LACE Meta-analysis NSCLC Collaborative Group JCO 2008 BMJ 1995 1960 1970 1980 1990 VASAG MRC LU 02 WJSG 2 Cancer 1972 BJC 1985 Lung cancer 1991 VASOG 5 Cancer 1972 2000 LCSG 853 Chest 1994 OLSG 1 a/1 b Lung Cancer 1988 LCSG 801 JCNC 1993 EORTC 08741 a SGACLA 1 JLCSSG Raven Press 1979 Hai-gan 1992 WLP 7351 Raven Press 1979 NEJM 2004 FLCSG 1 JCO 1992 SGACLA 2 Hai-gan 1992 Lung Cancer 1991 CALGB 9633 JCO 2006 CALGB 9633 JCO 2004 ANITA JCO 2005 JTCS 1993 IPCR #SEOM 2019 IALT 2010 JBR. 10 ECOG 3590 NEJM 2005 BLT EJCS 2004 JNCI 2003 ALPI

Metanálisis LACE Meta-analysis pooled-data (n=4584) 5. 3% (OS) and 5. 2% (DFS) improvement at 5 y #SEOM 2019 J Clin Oncol 26: 3552 -3559. © 2008

Revisión Cochrane • 35 EE CC evaluando Cir+QT adyuvante vs Cirugía – 8, 447 pacientes (3323 muertes) en 34 EE CC aleatorizados – Beneficio para QT postoperatoria con HR 0. 86, p< 0. 0001 – Incremento absoluto tasa supervivencia 4% a 5 años • 15 EE CC evaluando Cir+RT+QT vs Cir+RT – 2, 660 pacientes (1909 muertes) en 13 EE CC aleatorizados – Beneficio para adición de QT a Cir+RT HR 0. 88, p= 0. 009 – Incremento absoluto tasa supervivencia 4% a 5 años Resultados de 47 EE CC aleatorizados y 11, 107 pacientes demuestran un beneficio del tto QT adyuvante postop Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 3. Art. No. : CD 011430. DOI: 10. 1002/14651858. CD 011430. #SEOM 2019

Cir +/- QT y Cir+RT +/- QT Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 3. Art. No. : CD 011430. DOI: 10. 1002/14651858. CD 011430. #SEOM 2019

Fármacos Número ensayos Pacientes experimental Pacientes control HR Platino+Vinca Alc/Etopósido 9 1208 1196 0. 94 (0. 84 -1. 05) Platino+Vinorelbina 4 659 645 0. 82 (0. 70 -0. 97) Platino+Taxano 1 173 171 0. 77 (0. 57 -1. 05) Platino+Otros 4 344 355 0. 90 (0. 92 -1. 13) Platino+Vinc Alc+Tegafur 8 689 686 0. 79 (0. 63 -0. 93) Tegafur+Otros 1 41 42 1, 79 (1. 00 -3. 20) Tegafur 7 1191 1199 0. 76 (0. 74 -0. 90) #SEOM 2019 HR: 0. 86 (0. 81 -0. 96)

Fármacos Número ensayos Pacientes experimental Pacientes control HR Platino+Vinc Alc/Etopósido 8 892 878 0. 93 (0. 83 -1. 03) Platino+Vinorelbina 2 275 308 0. 77 (0. 63 -0. 94) Platino+Otros 2 122 136 0. 85 (0. 65 -1. 11) Antimetabolitos 1 26 13 1. 02 (0. 45 -2. 34) HR: 0. 88 (0. 81 -0. 97) #SEOM 2019

Contextualizando impacto QT postoperatoria en estadios iniciales Anatomic resection Operation within 8 weeks of diagnosis Negative surgical margins Sampling 10 or more LN Ann Thorac Surg 2017; 103: 303 -11 #SEOM 2019 HR 0. 83, 95% CI 0. 79 -0. 85; p<0. 001 HR 0. 73, 95% CI 0. 65, 0. 83; p<0. 001 J Clin Oncol 35: 1162 -1170. © 2016

Efecto diferencial según estadio? Análisis retrospectivos: ü IALT, mayor impacto en Estadio IIIAN 2 ü JBR. 10, beneficio supervivencia en Estadio II; no beneficio en Estadio IB ü ANITA, beneficio supervivencia Estadios II-III; no beneficio en Estadio IB ü BLT, beneficio supervivencia limitado a los Estadios IIIB y IIIA ü CALGB 9633, beneficio en supervivencia si T > 4 cm #SEOM 2019

LACE: impacto según estadio Estadio % Población Hazard Ratio 95% i. c. Global 100% 0. 89 0. 82 -0. 96 Estadio IA 8% 1. 41 0. 96 -2. 09 Estadio IB 30% 0. 93 0. 78 -1. 10 Estadio II 35% 0. 83 0. 73 -0. 95 Estadio III 27% 0. 83 0. 73 -0. 95 #SEOM 2019

Impacto del tratamiento QT en cada estadio #SEOM 2019 J Clin Oncol 35: 2960 -2974. © 2017

Perfil toxicidad y cumplimiento terapéutico ALPI IALT NCIC BLT ANITA Dosis Cisplatino 100 80 -120 50+50 50/80 100 RT 43% 27% 0 NR 28% Compliance 69% 74% 59% 65% 89% Efectos adversos G 3 -4 28% 23% 73% 30% 85% 0. 005 0. 8 5 2 Mortalidad #SEOM 2019

Efectos en Calidad de Vida J Clin Oncol 26: 5052 -5059. © 2008 J Clin Oncol 27: 4268 -4273. © 2009 #SEOM 2019

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Gefitinib adyuvante: CTONG 1104 Mediana PFS 28. 7 vs 18. 0 m Duración plan tto 24 vs 3 m www. thelancet. com/oncology Published online November 21, 2017 http: //dx. doi. org/10. 1016/S 1470 -2045(17)30729 -5 J Thorac Oncol https: //doi. org/10. 1016/j. jtho. 2018. 11. 020 #SEOM 2019

Fase II Erlotinib adyuvante SELECT • • 100 p EGFR mut+ Est IA-IIIA Erlotinib 150 mg/d x 24 m después de QT+/-RT adyuvante 40 p con recaida (4 durante Erlotinib) Mediana tiempo a recaída 25 m después de Erlotinib SLE 2 a 88% SG 5 a 86% 26 p (65%) retratamiento con Erlotinib Mediana duracion retratamiento 13 m #SEOM 2019 J Clin Oncol 37: 97 -104. © 2018

Fase II Comparativo Erlotinib adyuvante EVAN Trial Random 1: 1 Factores estratificación: tipo mutac. , histol. , tabaquismo Erlotinib x 24 meses vs Cisplatino-Vinorelbina x 4 ciclos Objetivo primario: SLE 2 años Lancet Respir Med 2018; 73– 863 : 6 #SEOM 2019

#SEOM 2019

Quimioterapia individualizada: EC ITACA Study objective • To compare adjuvant pharmacogenomics-driven (personalised) chemotherapy, based on thymidylate synthase (TS) and excision-repair cross-complementing-1 (ERCC 1) gene expression versus standard adjuvant chemotherapy Key patient inclusion criteria Profile 1: ERCC 1 low, TS low • Completely resected NSCLC Profile 2: ERCC 1 low, TS high • Stage II–IIIA • ECOG PS 0– 1 (n=761) Stratification • Stage II vs. III and smoking status Primary endpoint • OS (5 -year rate) #SEOM 2019 Profile 3: ERCC 1 high, TS low Profile 4: ERCC 1 high, TS, high Cis/pem Control Cis/gem Control Pemetrexed Control Taxanes Control Secondary endpoints • Disease-free interval (DFI), toxicity Novello et al. J Thorac Oncol 2015; 10 (suppl 2): ORAL 04. 03

EE CC tratamientos dirigidos a dianas genómicas #SEOM 2019

Ph III ALCHEMIST: Genetic Testing in Resectable St IB-IIIA NSCLC. Clinical. Trials. gov. NCT 02194738 Primary reason not enrollment: lack of #SEOM 2019 interest in further adjuvant treatment (53%) WCLC 2018

EE CC adyuvancia inmunoterapia • ANVIL- ECOG-ACRIN – Adjuvant nivolumab versus observation • BR 31 - CCTG – Adjuvant durvalumab versus placebo • PEARLS – EORTC – Adjuvant pembrolizumab versus placebo • IMpower 010 – Adjuvant atezolizumab versus observation #SEOM 2019

LINC BR. 31 Trial Completely resected St IB (>4 cm), II, III NSCLC R E G II S T E R Central Lab Assessment PD-L 1 CT 4 cycles R A N D O M 2 : 1 EXP: ARM A Durvalumab For 1 year CONT: ARM B Placebo IV For 1 year Planned sample size of 1360 After 600 patients have been accrued, only patients with PD-L 1 positive (defined as > 25%; strata A plus B) tumours will be enrolled. #SEOM 2019

#SEOM 2019

Migración del estadio / Fenómeno Will-Rogers en estadios iniciales CPNM • Pocos datos estructurados – PERO… – Cambios en técnicas estadificación: PET-CT/ RM Craneal – Estadificación patológica mediastino (EBUS, EUS, Videotoracoscopia…) – Cambios TNM 8 th Edit #SEOM 2019

Impacto versión TNM en la indicación tto adyuvante St IB TNM 8 th Edit St IB TNM 7 th Edit St IIA TNM 8 th Edit Journal of Cancer Research and Clinical Oncology https: //doi. org/10. 1007/s 00432 -018 -2801 -7 #SEOM 2019

Biomarcadores: LACE-Bio IALT, CALGB, JBR 10, ANITA N=3533 Lace Bio I Validation of 12 putative biomarkers tested in single trials IHC based In general not able to validate #SEOM 2019 Mutations (EGFR, p 53, RAS) Negative predictive effect of TP 53/KRAS co-mutation Lace Bio II ± 1000 patients Genomic Ongoing

Biomarcadores: Pronósticos, ¿Predictivos? Marker Trial 1 st tested in Predictive? Prognostic? Validated? ERCC 1 IALT Yes No Lymphocyte infiltrate IALT No Yes Prognostic (OS & DFS) Mucin CALGB No Yes No β-tubulin JBR 10 Trend Yes Prognostic (OS & DFS) P 27 IALT Yes No No FASL IALT Trend No Predictive (OS) FAS/FASL IALT Yes No BAX IALT Trend No No IALT, JBR 10 No No No IALT, JBR 10, CALGB Yes** No Cyclin E/P 16* P 53* Ann Oncol 2014; 25 (suppl 4): abstr 167 O #SEOM 2019

Firmas genómicas: selección de pacientes? selección de tratamiento? ? Estadio Grupos Pronósticos Resultado Referencia Lung Metagene IA 2 Precisión 7279% NEJM 2006; 355: 570 16 5 genes I-II 2 HR 1. 92 NEJM 2007; 356: 11 5 genes Metabolismo RNA I-III 3 Beneficio QT en Est I Alto riesgo JTCVS 2015; 150: 986 CCP score 31 genes I-II 3 HR 2. 03 -2. 25 CCR 2013: 6261 CSDW I-IV 2 HR 7. 65 Est I HR 7. 45 Est II CCR 2019: 1546 CWRU 160 7 genes I-IIIA 2 ZNF 71 predictivo sensibilidad taxanos EBio. Medicine 2018: 102 96 4 genes I-IV 2 HR 2. 07 -3. 05 JNCI 2017; 109: djw 2 000 Indice inmune I-II 2 HR 1. 72 -2. 36 JAMA Oncol 2017: 1529 #SEOM 2019 Annals of Oncology 28: 733– 740, 2017

Firmas genómica pronóstica y ¿predictiva? - 14 genes 433 p Estadio I + validación 1006 p Histología no escamosa 3 grupos riesgo Sup 5 -a: 71. 4% vs 58. 3% vs 49. 1% Lancet 2012; 379: 823– 32 - Estudio prospectivo no aleatorizado 100 p Estadios IA-IIA con/sin QT ady Histología no escamosa; firma 14 genes; 2 grupos riesgo Discordancia factores riesgo NCCN 34% SLE 5 -a: - 93. 8% bajo riesgo - 48. 9% alto riesgo sin QT - 91. 7% alto riesgo con QT DOI: 10. 1016/j. cllc. 2017. 05. 015 #SEOM 2019

Detección enfermedad residual mediante ct. DNA Cancer Discov; 7(12); 1– 10. © 2017 #SEOM 2019

QT pre/post-operatoria #SEOM 2019 N HR p EE CC QT Neoadyuvante 2385 0. 87 (95% CI 0. 78 -0. 96) . 007 EE CC QT Adyuvante 8447 0. 86 (95% CI 0. 81 -0. 92) <. 0001 NSCLC Meta-analysis collaborative Group Lancet 2014 NSCLC Meta-analysis Collaborative Group Lancet 2010

Modelos experimentales inmunoterapia pre 7 postoperatoria #SEOM 2019 Cancer Discov; 6(12); 1– 18. © 2016

#SEOM 2019

Qué esquema de combinación con platino sería preferible? • Cis/vin, combinación más estudiada en EE CC Fase III • Resultados otras combinaciones en F II • Ausencia comparaciones directas en Fase III entre diferentes combinaciones con platino • LACE subanálisis SLE: Cis-Vin HR 0. 75 (0. 67 -0. 85) / Cis-Otrosr HR 0. 90 (0. 820. 92) • LACE subanálisis SG: Cis-Vin HR 0. 80 (0. 70 -0. 91) / Cis-Otros HR 0. 95 (0. 861. 05) Pignon, JCO 2008, Douillard JTO 2010 , #SEOM 2019

Podemos sustituir el Cisplatino por el Carboplatino? • Solamente EE CC con combinaciones Cisplatino han sido positivos • EC CALGB 9633 con Carboplatino-Paclitaxel fue negativo #SEOM 2019

Cisplatino-Pemetrexed para histología no escamosa? No evidenciada superioridad Cis-Pem vs Cis -Vin #SEOM 2019 J Thorac Oncol dx. doi. org/10. 1016/j. jtho. 2015. 09. 014

Puede indicarse QT adyuvante en estadio T 2 N 0 M 0? CALGB 9633 T > 4 cm Probablemente sí http: //dx. doi. org/10. 1016/j. jtho. 2016. 05. 022 #SEOM 2019

Deben tratarse todos los pacientes? . Edad y comorbilidad • • 3 Grupos <65 /65 -70/>70 y HR muerte: 0. 86 vs 1. 01 vs 0. 90 (p=0. 29) HR SLEl: 0. 82 vs 0. 90 vs 0. 87 (p=0. 42) Mortalidad no relacionada con cáncer: 12 vs 19 vs 22% (p<0. 0001) No diferencias significativas en toxicidad > 70 a recibieron menor número de ciclos de QT (p<0. 001) Menor dosis acumulada de platino en > 70 a (p=0. 001) > 70 a: menos neumonectomias (32% vs 18%) y menos radioterapia (24% vs 14%) J Clin Oncol 26: 3573 -3581. © 2008 • • Anáisis combinado: JBR 18, JBR 10 trials 1255 pacientes Indice comorbilidad Charlson 34% > 65 años 31% con comorbilidades Edad superior 65 a: CM 42% vs 16% (p<0. 0001) Hombres CM 35 % vs 21% (p<0. 0001) Histología escamosa CM 36% vs 29% (p<0. 001) Utilizar criterios de selección J Clin Oncol 26: 54 -59. © 2008 https: //doi. org/10. 1016/j. jtho. 2018. 010 #SEOM 2019

Es transitorio el efecto de la QT adyuvante? No; situación equivalente a otras neoplasias J Clin Oncol 28: 35 -42. © 2009 #SEOM 2019 J Clin Oncol 28: 29 -34. © 2009

Debemos indicar RT postoperatoria? No siempre. Beneficio en CIR R 1 Posible beneficio en p. N 2 Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 10. Art. No. : CD 002142. #SEOM 2019

45. 2 v 40. 7 m HR, 0. 886 (0. 798 to 0. 9889) J Clin Oncol 33: 870 -876. © 2015 #SEOM 2019 Ann Thorac Surg 2018; 106: 959– 65 Ann Surg Oncol /doi. org/10. 1245/s 10434 -018 -6399 -4

Conclusiones/1 • En pacientes con CPNM estadios II y IIIA con cirugía R 0 y PS 0 -1 el tratamiento QT con combinación de 2 fármacos basada en cisplatino está recomendada / 1 A • En pacientes con Adenocarcinoma en estadio IA/IB la utilización de UFT postoperatorio puede recomendarse / 1 B • En pacientes con CPNM estadio IA con cirugía RO el tratamiento adyuvante no está indicado fuera de EC / 1 A #SEOM 2019

Conclusiones/2 • En pacientes con CPNM en estadio IB con cirugía R 0 el tratamiento QT adyuvante no está recomendado de forma rutinaria / 1 B • La QT preoperatoria es una opción con menos evidencia acumulada / 3 B • En pacientes con CPNM en estadios IA, IB y II el tratamiento con RT adyuvante no está recomendado / 1 B • En pacientes con CPNM en estadio IIIA-N 2 el tratamiento con RT adyuvante postoperatoria está indicada para reducir recidiva local y se debe administrar posteriormente al tratamiento QT/ 2 C • La adición de inmunoterapia inespecífica y de antiangiogénicos no mejora los resultados de la quimioterapia citotóxica / 1 B • El tratamiento con ITKs EGFR incrementa la SLE en presencia de mutacion EGFR / 1 B #SEOM 2019

Las escaleras se suben de frente, pues hacia atrás o de costado resultan particularmente incómodas…. Los primeros peldaños son siempre los más difíciles hasta adquirir la coordinación necesaria… #SEOM 2019

Agradecimientos • A Juan Luis Martí Ciriquián y Natividad Martínez Banaclocha del S. Oncología Médica del Hospital Universitario Alicante • A todos los miembros del Comité Multidisciplinar de Tumores Torácicos del Hospital de Alicante (Neumología, Cirugía Torácica, Radiodiagnóstico, Patología, O. Radioterápica…) y a los Oncólogos Médicos y Neumólogos de los Hospitales de Elche, Elda, Marina Baixa, San Vicente • A los Coordinador@s y Enfermer@s de Investiacion de Oncología Médica del Hospital Universitario de Alicante/ISABIAL • A los equipos de investigación de los hospitales del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP) • Al personal de la sede del GEPC #SEOM 2019