Sesin formativa de cncer de pulmn precoz Estadios

Sesión formativa de cáncer de pulmón precoz Estadios precoces. Microcítico. Otras patologias torácicas Nuevos retos en CPCP, mesotelioma y timoma Manuel Dómine Jefe Asociado del Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz Coordinador del área del Cáncer. Instituto de Investigación Sanitaria- Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD). Coordinador de Oncología de Tumores Torácicos. Oncohealth Institute 1 #SEOM 2018

Disclosure Information q Advisory Role: Astra-Zeneca, BMS, Boehringer Ingelheim, Celgene, MSD, Roche q Speaking: BMS, Boehringer Ingelheim, MSD, Pfizer, Roche #SEOM 2018

CARCINOMA DE PULMON DE CÉLULAS PEQUEÑAS • La incidencia ha decrecido hasta < 15% de todos los subtipos de cáncer de pulmón. • La incidencia en mujeres ha aumentado • Ratio hombres/mujeres 1: 1 • Muertes al año • 150 000 US • 40. 000 Europa • 3000 España • Solo un tercio permanecen en enfermedad limitada • SM con tratamiento óptimo en EL es 15 - 20 meses, EE 8 -10 meses 3 #SEOM 2018

Evolución del tratamiento CPCP Enfermedad limitada Perry – NEJM 1987; Pignon – NEJM 1992; Warde – JCO 1992; Turrisi –NEJM 1999; Auperin NEJM 1999; Pujol – BJC 200 Macaux – Lung Can 2000; Fried – JCO 2004; Faivre-Finn Lancet Oncology 2017 4 #SEOM 2018

Evolución del tratamiento CPCP Enfermedad Extendida Evans – JCO 1985; O’ Brien J CO 2016 ; Slotman –NEJM 2007; Rossi – JCO 2012; Slotman- Lancet 2015; Antonia -Lancet Oncology 2016 5 #SEOM 2018

Alteraciones moleculares en CPCP y comparación con adenocarcinoma y carcinoma escamoso Most common inactivating mutations at TP 53, RB and Notch Very few actionable driver mutations of kinase signalling 1. George et al. Nature 2015; 2. Modified from Pietanza, Nature Genetics 2012; 3. Rudin CM et al. Nature Genetics 2012 #SEOM 2018

Biomarcadores y estrategias terapeúticas en CPCP Nat Rev Clin Oncol. 2017 Sep; 14(9): 549 -561. #SEOM 2018

Ensayos con inmunoterapia CPCP en 1ª línea Enfermedad Limitada Ensayo Esquema de tratamiento Nivolumab-ipilimumab STIMULI Platino-etoposido x 4 RT + PCI→ R Fase Pacientes (n) II (en marcha) 260 II (en marcha) 750 I (en marcha) 80 Observación Durvalumab- Tremelimumab ADRIATIC Platino-etoposido x 4 RT + PCI → Durvalumab R Placebo NCT 02402920 Platino-etopósido + RT + pembrolizumab #SEOM 2018

Ensayos con inmunoterapia CPCP en 1ª línea Enfermedad Extendida Ensayo CA 184 -156 Reck, JCO 2016 IMpower 133 Horn, NEJM 2018 Esquema de tratamiento Fase Pacientes (n) RG % m. SLP (meses) m. SG (meses) Platino-etopósido + ipilimumab Platino-etopósido + placebo III 1. 132 62 62 4, 6 4, 4 HR 0, 85 p= 0, 0161 11 10, 9 HR 0, 94 p= 0, 3775 201 60. 2 5. 2 12. 3 202 64. 4 4. 3 HR 0. 70 p 0. 017 = 10. 3 HR 0. 70 p 0. 0069 = Carboplatino-etopósido + atezolizumab Carboplatino-etopósido + placebo I/III #SEOM 2018

Ensayos con inmunoterapia CPCP en 1ª línea Enfermedad Extendida. IMpower 133 Fase 1/3, atezolizumab + carboplatino + etoposido #SEOM 2018

Ensayos con inmunoterapia CPCP en 1ª línea Enfermedad Extendida. IMpower 133 Fase 1/3, atezolizumab + carboplatino + etoposido #SEOM 2018

Ensayos con inmunoterapia CPCP en 1ª línea Enfermedad Extendida Ensayo CASPIAN Esquema de tratamiento Platino-etopósido + durvalumab + tremelimumab III Reclutamiento cerrado Platino-etopósido + durvalumab Platino-etopósido KEYNOTE-604 Fase Platino-etoposido + pembrolizumab III Reclutamiento cerrado Platino-etoposido REACTION MCC-18914 NCT 02402920 Platino-etopósido ± pembrolizumab Platino-etopósido seguido de radioterapia torácica ± nivolumab-ipilimumab Platino-etopósido + radioterapia ± pembrolizumab II (en marcha) I/II (en marcha) #SEOM 2018

Ensayos con inmunoterapia CPCP en 1ª línea Enfermedad Extendida. Mantenimiento Ensayo Gadgeel, J Thor Oncol 2018 Check. Mate 451 Esquema de mantenimiento tras inducción Fase Pembrolizumab II Nivolumab III (en marcha) Nivolumab + ipilimumab Paciente s (n) 45 RG % m. SLP (meses) m. SG (meses) 4, 7 9, 4 810 Placebo #SEOM 2018

Ensayos con Anti PD 1/PD-L 1 en monoterapia Pacientes Pretratados Ensayo Check. Mate 032 Antonia, Lancet Oncol 2016 KEYNOTE-028 Ott, JCO 2017 KEYNOTE-158 Chung, ASCO 2018 Goldman ASCO 2018 Esquema de tratamiento Fase Pacientes (n) RG (%) m. SLP (meses) / SLP 1 año m. SG (meses) / SG 1 año Nivolumab I/II 98 10% 1. 4 4. 4/33% Pembrolizumab Ib II 24 33, 3 1, 9 9, 7/37, 7% 107 18, 75 2/16, 8% PD-L 1+: 36 2, 1/28, 5% 14, 9/53, 1% PD-L 1: 6 2, 9/8, 2% 5, 9/30, 7% 9. 5 1. 5 4. 8 Pembrolizumab Durvalumab I/II 21 #SEOM 2018

Ensayos con Combinaciones de Inmunoterapia Pacientes Pretratados Check. Mate 032: Nivolumab ± ipilimumab in Advanced SCLC • Patients with SCLC • ≥ 1 prior platinum-containing regimen (1 or 2 prior therapies for randomized cohort) • PD-L 1 unselected NON-RANDOMIZED COHORT Randomize 3: 2 Nivolumab 3 mg/kg IV Q 2 W (n = 98) Until disease progression or unacceptable toxicity Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg IV Q 3 W for 4 cycles (n = 61) Nivolumab 3 mg/kg IV Q 2 W (n = 147) Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg IV Q 3 W for 4 cycles (n = 95) Nivolumab 3 mg/kg IV Q 2 W until disease progression or unacceptable toxicity Until disease progression or unacceptable toxicity Nivolumab 3 mg/kg IV Q 2 W until disease progression or unacceptable toxicity Primary objective: ORR per RECIST v 1. 1 Database lock: March 30, 2017 Rizvii WCLC 2017 l. Oral presentation ORR = objective response rate; PD-L 1 = programmed death ligand 1 #SEOM 2018 15

Check. Mate 032: Nivolumab ± Ipilimumab in Advanced SCLC ORR by Subgroups – Pooled Cohorts #SEOM 2018

Ensayos con Combinaciones de Inmunoterapia Pacientes Pretratados Check. Mate 032: Nivolumab ± Ipilimumab in Advanced SCLC OS – Non-Randomized Cohort 100 90 Median OS, months (95% Minimum follow CI) -up, a months Events/number at risk 80 Nivolumab 82/98 4. 1 (3. 0, 6. 8) 19. 6 Nivolumab + Ipilimumab 47/61 7. 8 (3. 6, 14. 2) 20. 2 OS (%) 70 60 50 1 -yr OS = 40% 40 2 -yr OS = 26% 1 -yr OS = 27% 30 20 10 2 -yr OS = 14% 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Time (months) Number of patients at risk Nivolumab 98 56 39 35 26 21 17 12 7 7 6 4 4 0 Nivolumab + Ipilimumab 61 43 33 28 24 21 19 16 14 7 3 1 1 0 OS = overall survival; a. Between first dose and database lock; follow-up shorter for patients who died prior to database lock #SEOM 2018 17

Check. Mate 032 Exploratory TMB Analysis Nivo ± Ipi in Previously Treated SCLC 100 Nivolumab OS, % 75 50 50 Med TMB High TMB 3. 1 (2. 4, 6. 8) 3. 9 (2. 4, 9. 9) 5. 4 (2. 8, 8. 0) 1 -y OS = 35. 2% 1 -y OS = 26. 0% 25 1 -y OS = 22. 1% 40 ORR, % Median OS (95% CI), mo Low TMB 0 0 30 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Nivolumab + ipilimumab 20 10 Median OS (95% CI), mo Low TMB Med TMB High TMB 3. 4 (2. 8, 7. 3) 3. 6 (1. 8, 7. 7) 22. 0 (8. 2, NR) 75 0 TMB-evaluable Low TMB Medium TMB 1 -y OS = 62. 4% High TMB 50 n 133 78 42 27 44 25 47 26 1 -y OS = 23. 4% 25 Nivolumab + ipilimumab Antonia S WCLC 17 Abs 11063 1 -y OS = 19. 6% 0 0 3 6 9 12 15 18 21 #SEOM 2018 Months 24 27 30 33 36

Ensayos con inmunoterapia CPCP Pacientes Pretratados Ensayo Check. Mate 331 AFT-17 Esquema de tratamiento Nivolumab Topotecán o amrubicina Pembrolizumab Topotecán Atezolizumab IFCT-1603 Topotecán Carboplatino-etopósido Fase III (en marcha) Pembrolizumab + paclitaxel II (en marcha) Pembro. Plus Pembrolizumab + irinotecán I/II (en marcha) CA 001 -030 BMS-986012 ± nivolumab I/II (en marcha) MISP-MK 3475 BMS-986012: anti-(ganglioside) fucosyl GM-1. #SEOM 2018

BEYONG PD-1/PD-L 1 Pathway: TLR 9 agonist Lefitolimod Activation of innate and adaptive immunity by TLR 9 activation. Mechanism of action of MGN 1703 (Lefitolimod) J Clin Invest. 2007 May; 117(5): 1184 -94. ; J Cancer Res Clin Oncol, 140: 1615 -24, 2014. #SEOM 2018

BEYONG PD-1/PD-L 1 Pathway: TLR 9 agonist Lefitolimod ↑ SG en dos subgrupos predefinidoss • Pacientes con numero bajo de células activadas CD 86+ B cells (HR = 0. 59) Primary endpoint not met in ITT population • Pacientes con EPOC (HR = 0. 54) #SEOM 2018 2017 ESMO, 1527 O

Emerging Therapies in SCLC: Cell surface targets Rovalpituzumab Tesirine Tarextumab Vismodegib Sonidegib Taladegib Modified from Bunn P. et al. JTO 2016 #SEOM 2018

Emerging Therapies in SCLC: Cell surface targets Via NOCTH: DLL 3 #SEOM 2018

Via NOCTH: DLL 3 ROVA- T. ENSAYOS EN PACIENTE PRETRATADOS Ensayo Rudin Lancet Oncology 2017 NCT 01901653 Carbone ASCO 2018 TRINITY Línea Fase Pacientes (n) RG % m. SG (meses) 1 ó 2 lineas previas I 74 Todos 18 Todos 4. 6 DLL 3 High 38 DLL 3 High 5. 8 Todos 18 Todos 5. 6 DLL 3 High 19. 7 DLL 3 High 5. 7 > 2 Líneas 77% 3 LINEAS 23% 4 LINEAS II 339 DLL 3 Low 2. 7 Toxicidad Fotosensibilidad 35%, Derrame pleural 28%, edema 26%. Muertes tóxicas 3%. Solo 66% recibió las dosis programadas 24#SEOM 2018

Lurbinectedin (Zepsyre®, PM 1183) IN SCLC PHASE IB Nuevo inhibidor de la transcripción , induce ruptura de doble cadena de ADN generando apotosis y modulando el microambien ATLANTIS Trial (phase 3) Key patient inclusion criteria • SCLC relapsed ≥ 30 days after standard first-line platinumbased chemotherapy • (n=600) R 1: 1 Lurbinectedin (PM 01183) + Doxorrubicin (40 mg/m 2) (up to 10 cycles) PM 1183 alone maintenance at 3. 2 mg/m 2 q 3 w until PD CAV or Topotecan Primary endpoint: PFS #SEOM 2018

Tratmiento CPCP 3ª Línea Anlotinib nuevo TKI VEGFR, c-Kit, PDGFR, FGFR #SEOM 2018 26

Otras Estrategias • Inhibidores PARP: – Beneficio modesto – SLFN-11: niveles altos mejora resultados veliparib • Inhibidores Aurora quinasa – Beneficio modesto – C-myc: positivos mejora resultados alisertib • Inhibidores EZH 27#SEOM 2018

2018 Impower 133: Atezo + CE aumenta SLP y SG 2018 Nivolumab obtiene aprobacion por FDA en recaida Agosto 18 2016 Nivolumab-ipilimumab incluido en guías NCCN en recaida 2 A 2015 Slotman: RT Torácica en respuestas en tórax y extratorácicas 2012 PE equivalente a CE 2007 Slotman: PCI aumenta SG en repondedores 2006 TOPOTECAN autorización en recaida 2006 Platino- irinotecan alternativa a platino etoposido 2001 1991 2 fármacos > 1 ; 3 = SG que 2, >6 ciclos no beneficio 1980 Evans: CDDP-VP 16 estándard CMP - EE 2 meses 8 -10 meses #SEOM 2018

Conclusiones • El tratamiento estándar del CMP no ha cambiado durante décadas • El mayor conocimiento de la biología molecular está permitiendo el diseño de nuevas estrategias que están mostrando resultados prometedores – Inmunoterapia: • Nivolumab está aprobado por FDA (Agosto 2018) para su uso en segunda o tercera línea. Nivo-ipilimumab mejora los resultados (NCCN recomendado). Check. Mate 032 • Atezolizumab añadido a carboplatino-etoposido produce un aumento significativo de la SG y SLP en EE. Estudio IMpower 133. El mayor avance en décadas – preguntas por responder: combinaciones con quimio, doble IO, duración, elección de mejores biomarcadores predictivos…. – El Ac conjugado ROVA T ha mostrado una actividad prometedora en monoterapia en 3ª línea y sucesivas. Primera terapia dirigida en DLL 3 +. – Otras terapias dirigidas incluyen: Lurbinectedina, inhibidores PARP, Inhibidores de aurora kinasa, inhibidores EZH 2 etc. – En un futuro cercano la eficacia de los tratamientos mejoraran basándose en biomarcadores predictivos #SEOM 2018

MESOTELIOMA • Incidencia baja (19 casos/1. 000 habitantes/año) • Entre 2016 - 2020 se producirán 264 muertes/año en España • Mediana de supervivencia : 12 meses y y una supervivencia a los 5 años < 5% • Epitelioide (70 -80%), mixto o bifásico (10 -15%), sarcomatoide (10%) • TRATAMIENTO • Cirugía estadios I y II (20%) • QT inducción→ Cirugía→ RT (opcional) • Tipo cirugía controvertido • Pleurectomía/decorticación • Neumonectomia extrapleural (EStudio MARS peores resultados) • Tratamiento trimodal si es posible: mejores resultados • Irresecables 80%: Quimioterapia cisplatino-pemetrexed • Desde 2004 no fármacos nuevos aprobados #SEOM 2018

Mesotelioma Inhibidores de la angiogenesis Indication Author Agents Phase N Outcome SWOG SO 509 Cediranib II 54 ORR 9%, PFS 2. 6 m OS 9. 5 m Papa, JTO 2013 Sorafenib II 50 ORR 6%, PFS 5. 7 m CALGB 30307 Dubey JTO 2013 Sorafenib II 51 ORR 6% PFS 3. 6 OS 9. 7 m Nowak, JTO 2012 Sunitinib II 53 ORR 12% PFS 3. 5 OS 6. 1 m CALGB 30107 Jahan, Lung Cancer 2012 Vatalanib II 47 ORR 6% PFS 4. 1 OS 10 m Buikhuisen, JTO 2016 Axitinib + Platin pem r. II 25 ORR 36% vs 18% PFS 5. 8 m vs 8. 3 M(p= 0, 73) OS 18. 9 vs 18. 5(p=0. 79) SWOG S 0905 Tsao, ASCO 2018 Cediranib + Platin pem r. II 92 ORR 26 vs 18% (p= 0. 48) PFS: 7. 2 vs 5. 6 m HR 0. 69 (p=0. 096) OS 10 vs 8. 5 m HR 0. 8 ( p= 0. 44) LUME-Meso II Grosso JCO 2017 Nintedanib + Platin pem r. II 87 ORR 57% vs 44. 2 PFS 6. 8. vs 5. 7 m HR 0. 49 (p=0. 0056) OS 20. 6 VS 15. 2 m HR 0. 7 (p= 0. 319) LUME-Meso III Scagliotti, WCLC 2018 Nintedanib + Platin pem III 458 ORR 45% vs 43% PFS 6. 8 vs 7 m HR 1. 01 (p=0. 914) OS 14. 4 vs 16. 1 m. HR 1. 12(p= 0. 538) MAPS Zalcman, Lancet 2016 Bevacizumab + Platin pem III 448 ORR: NR PFS 9. 2 vs 7. 3 m HR 0. 61 (P< 0. 0001) #SEOM 2018 OS 18. 8 vs 16. 1 HR 0. 77 (p=0. 0167) Garland, JTO 2011 Was it the right drug? Are VEGFR TKIs effective? Pre-treated, single agent First line combination with cisplatin/ pemetrexed

Nuevas estrategias en el tratamiento del Mesotelioma #SEOM 2018

Ensayos con inmunoterapia Mesotelioma en 1ª línea Ensayo Esquema de tratamiento Fase Pacientes (n) RG (%) m. SLP (meses) m. SG (meses) Durvalumab + tremelimumab II 40 27, 5 8 16, 6 Cisplatino-pemetrexed + durvalumab seguido de durvalumab de mantenimiento (cada 3 semanas X 52 semanas) II 54 46 6. 2 NA 12 M: 65% NIBIT-MESO-1 Calabro, Lancet Resp Med 18 DREAM Nowak, WCLC 2018 NA: No alcanzada 33#SEOM 2018

Ensayos con inmunoterapia Mesotelioma en 1ª línea Ensayo Check. Mate 743 NCT 02784171 Canadá NCT 02784171 Esquema de tratamiento Nivolumab + ipilimumab Cisplatino o carboplatino-pemetrexed Cisplatino-pemetrexed ± pembrolizumab Cisplatino-pemetrexed + pembrolizumab Pembrolizumab Cisplatino-pemetrexed Fase III (en marcha) IIB (en marcha) II (en marcha) 34#SEOM 2018

Ensayos con inmunoterapia Mesotelioma previamente tratados Monoterapia Fase Pacientes (n) RG (%) m. SLP (meses) m. SG (meses) NCT 01649024 Calabro Lancet Oncol 2013 Esquema de tratamiento Tremelimumab ii 29 7 6. 2 10. 7 DETERMINE Maio, Lancet Oncol 2017 Tremelimumab Placebo IIb 571 4, 5 1, 1 2, 8 2, 7 7, 7 7, 3 HR 0, 92 p= 0, 408 KEYNOTE-028 Alley, Lancet 2017 Pembrolizumab Ib 25 20 5, 8 18 University of Chicago Desai, ASCO 2018 Pembrolizumab II 64 22 PD-L 1+ 43 PD-L 1– 7 4, 1 10, 1 Estudio uso expandido Australia y Suiza Metaxas JTO in press Pembrolizumab Uso expandido 93 19 PD-L 1+ 46 3, 1 PD-L 1+ 5, 6 7 Nivo-MES Quispel Janssen, JTO 2018 Nivolumab II 34 26 2, 6 11. 8 JAVELIN Hassan, ASCO 2018 Avelumab Ib 53 9, 4 PD-L 1+ 18, 8 PD-L 1– 7, 4 4, 1 PD-L 1+ 5, 3 PD-L 1– 1, 7 10, 9 PD-L 1+ 22 PD-L 1– 10, 2 #SEOM 2018

Ensayos en marcha con inmunoterapia Mesotelioma Previamente tratados Monoterapia Ensayo Esquema de tratamiento Fase Pacientes (n) CONFIRM Fennel, Trials 2018 Nivolumab Placebo III (en marcha) 336 Pembrolizumab Gemcitabina o vinorelbina III (en marcha) PROMISE 142 #SEOM 2018

Ensayos con inmunoterapia Mesotelioma previamente tratados Combinaciones Ensayo INITIATE Bass, IMIG 2018 MAPS 2 Scherpereel, IMIG 2018 Esquema de tratamiento Nivolumab + ipilimumab Nivolumabipilimumab Fase Pacientes (n) RG (%) m. SLP (meses) m. SG (meses) II 34 30 NA II 125 16, 7 4 11, 9 25, 9 5, 6 15, 9 #SEOM 2018

Ensayos en marcha con inmunoterapia Mesotelioma Previamente tratados Combinaciones Ensayo NCT 03075527 NCT 03126630 Esquema de tratamiento Atezolizumab + bevacizumab Anetumab Ravtansine + Pembrolizumab Fase Pacientes (n) II (en marcha) I/II (en marcha) 134 pembrolizumab #SEOM 2018

Mesotelioma. Terapias Dirigidas contra Mesotelina Autor Hassan Clin Can Res 2014 Hassan Mol Targ & Can Ther 2018 Kindler WCLC 2017 NCT 03126630 Esquema de tratamiento Línea Fase Pacientes (n) RG (%) m. SLP (meses) m. SG (meses) Amatuximab + Cis-pem 1ª II 89 40 6. 1 14. 2 Anetumab Ravtansine + Cis-pem 1º Ib 17 50 NR NR Anetumab Ravtansine 2ª r. II 166 8. 4% 6. 1% 4. 3. 10. 1 4. 5 Hr 1. 22 (p= 0. 859 11. 6 (p= 0. 721) Vinorelbina Anetumab + pembrolizumab 87 2ª r. I/II (en marcha) NR: No reportada 132 #SEOM 2018 BB

CONCLUSIONES MESOTELIOMA • El tratamiento estándar sigue siendo cisplatino –pemetrexed • Nintedanib + cisplatino- pemetrexed no aporta beneficios. • Inhibidores inmuno-check points han demostrado una actividad variable en mesotelioma - Anti CTLA-4 en monoterapia no es efectivo - Monoterapia con anti PD-1 son activos - Actividad prometedora con combinaciones CTLA-4/PD-1 O PD-1 + quimioterapia - Guías NCCN incluyen Pembrolizumab e ipilimumab + nivolumab en pacientes pretratados - Son necesarias estrategias para seleccionar a los pacientes y maximizar el beneficio con la menor toxicidad • Las terapias dirigidas contra mesotelina muestran resultados prometedores aunque son muy precoces • Otras estrategias están en desarrollo inicial: Inhibidores EZH, HSP 90, BAP, vacunas, virus oncolíticos #SEOM 2018

Neoplasias epiteliales del Timoma y Carcinoma tímico • • Su incidencia es muy baja (1, 7 casos/1. 000 habitantes/año). Se suelen asociar a enfermedades autoinmunes, – Timomas 30% (miastenia gravis, aplasia pura de células rojas, hipogammaglobulinemia) – Excepcional en carcinoma tímico • • • TRATAMIENTO Cirugía ± radioterapia en los tumores resecables Irresecables: quimioterapia más radioterapia Estadios IV: Quimioterapia primera Línea: – Timomas: CAP – Carcinoma Tímico: carboplatino-paclitaxel • Tratamiento de segunda línea: – Quimioterapia en monoterapia (pemetrexed, etopósido, amrubicina, capecitabina/gemcitabina) – Inhibidores multiquinasa como sunitinib y everolimus. #SEOM 2018

Timoma y Carcinoma tímico Sunitinib en segunda línea Design n schedule ORR/DCR PFS / OS Thomas et al Lancet Oncol 15 phase II 25 4 -2 week 26% / 91% 7. 2 m / NR Remon et al Lung Cancer 15 retrospective 20 (7 centers) various 20% / 55% 3. 3 m / 12. 3 m KOSMIC WCLC 2018 phase II 25 (2 centers) 2 -1 week 21. 7% / 84% 15. 1 m / NR #SEOM 2018

Timoma y Carcinoma tímico Inmunoterapia El desarrollo de la IO ha llegado más tarde debido a que las enfermedades autoinmunes pueden empeorar con IO Expresión de PD-L 1 suele ser alta. • • – Timomas varía entre el 23 y el 94%, según los estudios. – Carcinoma tímico la expresión es menor, situándose entre el 34 y el 75%. Autor Esquema de tratamiento Línea Giaccone Lancet Oncology 2018 Pembrolizumab Cho JCO 2018 Pembrolizumab Rajan JTO 2017 NCT 03076554 NIVOTHYM EORTC Fase Pacientes (n) RG (%) m. SLP (meses) m. SG (meses) Al menos 1 línea II 41 CT 22, 5% 4. 2 PD-L 1 + 24 PD-L 1 – 2. 9 24. 9 PD-L 1 + NA PD-L 1 – 15. 5 Al menos 1 línea II 33 CT 26 T 7 21. 2 19. 2 28. 6 6. 1 CT 14. 5 T NA CT 15% T 75% Avelumab 2ª II 8 CT 1 T 7 50% NR NR 5 (71. 4%) abandono de tratamiento por miositis Nivolumab + ipilimumab 2ª II (en marcha) 55 Toxicidad Tox 3 -4 IR 15% 3 pac abandono tto Tox 3 -4 IR CT: Carcinoma Tímico, T: Timoma, NA: No alcanzada, NR: No reportada #SEOM 2018

Timoma y Carcinoma tímico Anticuerpos anti-PDL-1 (probody) • Anticuerpos anti-PD-L 1 (probody), que actúan como prodrogas que se activan por proteasa solamente en el microambiente tumoral, y no en tejidos sanos, reduciendo la toxicidad inmunorrelacionada. • CX-072 es un fármaco probody anti-PD-L 1 que ha mostrado eficacia y disminución de toxicidad en modelos preclínicos de autoinmunidad. • PROCLAIM-CX-072 es un estudio fase I en tumores sólidos ( Autio, ASCO 18). – 22 pacientes tratados con varias líneas • 2 presentaron toxicidad grado 3 -4 (neutropenia febril y aumento de transaminasas). • 17 pacientes valorados: 2 han presentado remisión parcial (1 timoma). • Actualmente se está realizando un estudio de combinación de este fármaco con ipilimumab. • #SEOM 2018

Tumores epiteliales del timo CONCLUSIONES • El tratamiento quimioterápico no ha cambiado en las últimas décadas. • Sunitinib ha mostrado ser eficaz en segunda línea • La inmunoterapia ha mostrado ser muy eficaz, pero con una toxicidad inmunorrelacionada mayor que en otras neoplasias debido a la alta frecuencia de enfermedades autoinmunes, • Es necesaria una exhaustiva evaluación autoinmune previa y una monitorización muy cercana . • Los anticuerpos anti-PD-L 1 probody (CX-072) pueden disminuir esta toxicidad, resultados muy preliminares #SEOM 2018

Gracias #SEOM 2018

Ensayos con Combinaciones de Inmunoterapia Pacientes Pretratados Check. Mate 032: Nivolumab ± Ipilimumab in Advanced SCLC Summary of Safety – Pooled Cohorts Nivolumab (n = 245) Nivolumab + Ipilimumab (n = 156) Any grade, % Grade 3– 4, % Any TRAEs 55 12 73 37 TRAEs leading to discontinuation 3 2 13 10 Skin 16 <1 36 6 Endocrine 8 0 21 3 Hepatic 6 2 12 6 Gastrointestinal 5 0 24 8 Hypersensitivity/infusion reaction 5 0 1 0 Pulmonary 3 2 4 3 Renal 1 <1 1 0 Select TRAEs by category Grade 3– 4 select TRAEs that resolved, %a 45 78 #SEOM 2018 47

IMPULSE: phase 2 study of Lefitolimod #SEOM 2018 2017 ESMO, 1527 O

Tratamiento quimioterápico de timoma y carcinoma tímico Reference Study population Study treatment ORR OS Bonomi et al 1993 21 patients Cisplatin 50 mg/m 2/3 wks 10% 76 w Highley et al 1999 15 patients Ifosfamide 1. 5 g/m 2 × 5 dd/3 wks 46. 2% 5 y OS 57% Loeher et al 2006 27 patients (11 CT) Pemetrexed 500 mg/m 2/3 wks 17% NR Reference Study treatment population ORR OS Fornasiero et al. , 1991 37 patients ADOC: cisplatin, doxorubicin, vincristina and cyclophosphamide; 92 15 Loehrer et al 1994 30 patients CAP: cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide; 50 38 Kim et al 2004 22 patients CAP-P: cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide, prednisone 77 NR Giaccone et al 1996 16 patients PE: cisplatin, etoposide 56 4. 3 y Loehrer et al 2001 28 patients VIP: cisplatin, etoposide, ifosfamide; 32 31. 6 m Lemma et al 2011 46 patients carboplatin Paclitaxel ORR 42. 9 (T) ORR 21. 7 (TC) 20 m Hirai et al 2015 40 patients carboplatin Paclitaxel 36 7. 5 m #SEOM 2018 TIMER

Tratamiento de timoma y carcinoma tímico TIMER Terapias dirigidas Reference Study treatment population ORR Kurup et al 26 Gefitinib 4% Beadano et al 18 Erlotinib + bevacizumab 0% Giaccone et al 7 Imatinib 0% Zucali et al 35 Everolimus 1 CR/2 PR Giaccone et al 41 Belinostat 8% Rajan et al 49 Cixutumumab 14% #SEOM 2018

Tratamiento de timoma y carcinoma tímico Sunitinib en pacientes pretratados #SEOM 2018 TIMER