SEPSIS Fisiopatologa Mediadores Diagnstico y Tratamiento Dra Beatriz

SEPSIS: Fisiopatología, Mediadores, Diagnóstico y Tratamiento. Dra. Beatriz Galván Guijo Hospital Universitario La Paz Departamento de Cirugía UAM

“Salvo en casos excepcionales, parece que el paciente muera por la respuesta de su cuerpo a la infección más que por la propia infección. " Sir William Osler – 1904 “The Evolution of Modern Medicine”

La palabra Sepsis viene del griego (sipsis) "podredumbre") Situación clínica, desencadenada por una infección, en la que se produce una liberación exagerada de mediadores inflamatorios que sobrepasa el foco de la infección y se generaliza. Busto que representa a Hipócrates de Cos (c. 460 a. C. - c. 370 a. C. ) Museo Pushkin. Moscú

En el mundo… 18. 000 casos al año 1. 400 muertos / día 1 muerto / 4 segundos

En España… Sepsis: 367 casos/ 100. 000 personas/año Sepsis grave: 104/ 100. 000 personas/año Shock Séptico: 31 casos / 100. 000 personas/año

Incidencia Incremento anual del 13% David F. Gaieski Crit Care Med 2013; 41: 1167– 117

Sepsis grave üTratamientos más agresivos üProcedimientos más invasores üMayor supervivencia de los Sepsis Cases (x 103) 1, 600 US población 500 1, 400 1, 200 1, 000 individuos más susceptibles: 400 Total US Population (million) 1, 800 ancianos, neonatos, enfermos crónicos, politraumatizados, quemados, inmunodeprimidos, 2001 2050 2025 oncológicos…… 300 800 Adapted from Angus DC, et al. Crit Care Med 2001; 29: 1303 -10.

Mortalidad Global: 28% Sepsis Grave: 28, 6% Shock Séptico: 50%

Mortalidad Relativa Global David F. Gaieski Crit Care Med 2013; 41: 1167– 117

Mortalidad Es mayor que la del IAM

Definiciones

Conferencia Consenso 1991 (ACCM, SCCM)

SIRS. Infección. Sepsis BACTERIAS HONGOS INFECCIÓN PARÁSITOS VIRUS OTROS S E P S IS PANCREATITIS SIRS TRAUMA QUEMADOS OTROS The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Chest. 1992; 101: 1644 -1655.

Chest. 1992; 101(6): 1644 -1655. doi: 10. 1378/chest. 101. 6. 1644

Conferencia Consenso (ACCM, SCCM) 1991 * SIRS al menos de: * • Fiebre: Tª > 38ºC o Hipotermia < 36ºC • Taquicardia: Fc > 90 lpm Síndrome Séptico: • Leucocitosis > 12. 000, o Leucopenia < 4. 000 • o. Sepsis: SIRS + > Infección nº de Cayados 10% • Hiperventilación: Fr > 20 rpm, o • • Hipocapnia: Sepsis Grave: Sepsis + hipoperfusión, Pa. CO 2 < 32 torr hipotensión o disfunción de órganos • Shock séptico: Sepsis grave con disfunción circulatoria * Síndrome de Disfunción Multiorgánica: Alteración progresiva de la función de los órganos de un paciente, con enfermedad aguda grave, incapaz de mantener su homeostasis sin ayudas.

Conferencia internacional para las definiciones de SEPSIS: 2001 (ACCP/SCCM/ESICM/ATS/SIS) Dr. Richard Phillip Dellinger Dr. Mitchell Levy

Definiciones 2001: Sepsis: presencia (probable o documentada) de una infección que se acompaña de manifestaciones sistémicas. Sepsis grave: sepsis que cursa con hipotensión inducida por sepsis o signos de hipoperfusión tisular o disfunción de órganos. Shock Séptico: Hipotensión inducida por sepsis que persiste a pesar de un adecuado aporte de fluidos. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250– 1256

Criterios diagnósticos de sepsis : Infección documentada o sospechada y alguno de los siguientes signos/síntomas:

Generales: § § § Tª > 38, 3ºC o < 36ºC Frecuencia cardíaca > 90 lpm Taquipnea: F respiratoria > 20 rpm / PCO 2 < 32 torr Alteración del nivel de conciencia Edema significativo o balance + de líquidos > 20 ml/Kg/24 h Hiperglucemia > 140 mg/dl en ausencia de diabetes § § Leucocitosis > 12. 000 o Leucopenia <4000 Leucocitos normales pero > 10% de formas inmaduras PCR más de dos veces su valor normal Procalcitonina más de dos veces su valor normal Inflamatorios: Hemodinámicos: § Hipotensión arterial ( TAS < 90 mm. Hg, PAM <70 mm. Hg o descenso > 40 mm. Hg en adultos Disfunción de órganos: § § § § Hipoxemia PO 2 / Fi. O 2 < 300 Oliguria: diuresis < 0, 5 ml/K/h durante 2 h, Incremento de la creatinina sérica > 0, 5 mg/ml Alteraciones de la coagulación: INR > 1, 5 o TTPa > 60 s Trombocitopenia < 100. 000 Ileo Hiperbilirrubinemia > 2 mg/ml Alteraciones en la perfusión: Hiperlactacidemia > 1 mmol/L

Criterios diagnósticos de sepsis grave: Infección documentada o sospechada que produce: hipotensión, hipoperfusión tisular y/o disfunción de órgano Hipotensión inducida por sepsis: § PAS < 90 mm. Hg, o PAM <70 mm. Hg o descenso > 40 mm. Hg de la presión arterial habitual, en ausencia de otras causas de hipotensión. Hipoperfusión tisular § Lactato > 2 mmol/L § Enlentecimiento del relleno capilar § Alteración de conciencia

Criterios diagnósticos de sepsis grave: Disfunción de órganos: Renal: • Diuresis < 0, 5 ml/Kg/h durante más de dos horas a pesar de adecuado aporte de fluidos. • Creatinina plasmática >2, 0 mg/dl Pulmonar: • Pa. O 2/Fi. O 2 < 250 en ausencia de neumonía • Pa. O 2/Fi. O 2 < 200 en presencia de neumonía Hemodinámico: • Hipotensión inducida por sepsis que persiste durante más de una hora , pese a la reposición de volumen • Necesidad de vasopresores • Svc. O < 70% 2 Coagulación: Hepático: • Plaquetas < 100. 000 • Coagulopatía ( INR > 1, 5 o TTP > 60 segundos) • Bilirrubina plasmática > 2 mg/dl Intestinal: Íleo Neurológico: Alteración de conciencia

Criterios diagnósticos de Shock Séptico: • Hipotensión inducida por sepsis que persiste a pesar de un adecuado aporte de fluidos. • Requiere la administración de vasopresores. • Signos de hipoperfusión: Oliguria Lactato ≥ 4 mml/l Sepsis grave que cursa con fallo hemodinámido

Síndrome de disfunción multiorgánica: SDMO Alteración progresiva de la función de los órganos de un paciente, con enfermedad aguda grave, incapaz de mantener su homeostasis sin ayudas Primario: Es precoz. Se atribuye directamente al insulto Secundario: Es tardío. Es consecuencia de la respuesta del huésped Conferencia de Consenso ACCP/SCCM, 1991

Sistema PIRO Sistema para estratificar los pacientes con sepsis por: *el riesgo basal para tener una mala evolución *potencial respuesta a la terapia Presente Futuro Edad, sexo, patología previa, estado inmunológico, etc Polimorfismos genéticos Infección Cultivos y sensibilidad de los microorganismos Ensayos sobre productos bacterinos, genes transcriptores Respuesta SIRS, otros signos de sepsis, PCR, PCT Terapias contra mediadores especíicos Disfunción MODS, SOFA, etc Terapias anticipadas sobre mediadores precoces, germenes, Predisposición Orgánica Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250– 1256

SDM O Infecció n

FISIOPATOLO GÍA

Respuesta local Respuesta proinflamatoria descontrolada AGRESIÓN INICIAL antiinflamatoria descontrolada Mediadores antiinflamatorios Mediadores proinflamatorios HOMEOSTASIS RESPUESTA SISTÉMICA SIRS MARS CARS

Sepsis Situación clínica, desencadenada por una infección, en la que se produce una liberación exagerada de mediadores inflamatorios que sobrepasa el foco de la infección y se generaliza. Inflamación intravascular maligna: Inflamación: las características de la respuesta en la sepsis son exageraciones de la respuesta normal a la infección Intravascular: la sangre distribuye y dispersa los mediadores inflamatorios que habitualmente están confinados al intersticio del foco maligna: porque es descontrolada, no regulada y autosostenida

Infección Reconocimiento Activación/Ampliación RESPUESTA EFECTORA

PAMP-receptores celulares RESPUESTA HUMORAL COAGULACIÓN/FIBRINOLISIS QUININAS COMPLEMENTO PROTEASAS RESPUESTA CELULAR MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN LESIÓN ENDOTELIAL EFECTO BIÓLOGICO

RESPUESTA CELULAR:

CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO: Células linfoides: • Linfocitos B • Linfocitos T • NK Células mieloides: Fagocitos Mononucleares: • Monocitos • Macrófagos Granulocitos: • Neutrófilos • Eosinófilos • Basófilos Mastocitos Células dendríticas

Reconocimiento de la señal…. DAMPs PAMPs Lipopolisacárido (Gram-) Peptidoglicano, Ác. Lipoteicoico (Gram+) Zymosano (Hongos) Mananos (Hongos) (alarminas) Moléculas liberadas de células dañadas. RNA, DNA extracelular PRRs: RECEPTORES TLRs (toll-like receptors) NOD (nucleotide-olgomerization domain) RIG-I (retinoic-acid-inducible I) TREM-1(triggering receptor expressed on myeloid ) MDL-1 (myeloid DAP 12 -associating lectin) HLA-I, II BCR (cell B receptor)

Tipos de moléculas asociadas a patógenos, procedencia y receptores PAMPs Origen microbiano Receptor LPS Pared del Gram - TLR 4, CD 14, TREM 1, receptor de integrina β 2 Ac Lipoteicoico Pared del Gram + TLR 2 Mananos Pared del hongo Receptor de mananosa, proteinas fijadoras de manano Peptidoglicano Pared bacteriana TLR 2, PGRP Zimosan Hongos TLR 2, TLR 6 Lipoproteinas Pared bacteriana TLR 2 Desconocido Compuesto de superficie en la TLR 1, TLR 2 Neisseria TLR 5

CD 14 LPS-LBP TLR 4 CD 1 4 DAP 12 TREM-1 Membrana celular: Monocitos, CDII 2/CD 18 Degradación del Ikβ • • • NF-kβ • Granulocitos, My. D 88 N 0 D 1/N 0 D 2 linfocitos Citoquinas: TNFα, IL-1β, Cascada de las cinasas Moléculas de adhesión i. NOS, ciclooxigenasa I kβ Quimiocinas Núcleo Inducción de la transcripción Promotor Genes para producir:

Respuesta innata: Respuesta inmediata desencadenada por el contacto entre los PAMP microbianos y sus receptores correspondientes en las células inflamatorias: • Fagocitos: Macrófagos, Neutrófilos, Células Dendríticas • Células citotóxicas: NK, L-B, L-T epiteliales PAMs TLRs Citoquinas proinflamatorias: TNF, IL-1 ICAM-1(moléculas de adhesión intercelular) IVAM-1 (moléculas de adhesión vascular) PAMs PMN Moléculas de adhesión al endotelio vascular PAMs célula endotelial Moléculas de adhesión para leucocitos

Respuesta adaptativa: Específica, tardía Activada por PAMP, macrófagos, c. dendríticas, citoquinas. La componen: • Respuesta humoral específica • Respuesta celular adaptativa Amplifica la respuesta Linfocitos B: producen inmunoglobulinas (Ac) que se unen a los innata microorganismos facilitando su presentación a las células NK y neutrófilos, para su destrucción. Activados por L-Th Linfocitos T: Facilitadores: Tipo 1 (Th 1) segregan citoquinas proinflamatorias, Tipo 2 (Th 2) segregan citoquinas antiinflamatorias Citotóxicos: capacidad efectora Supresores: Desmontan la respuesta para finalizarla

Transmisores y amplificadores de la respuesta inflamatoria: Mediadores de la inflamación

Mediadores Inflamatorios Citoquinas y Quemokinas Aminas Vasoactivas: Histamina, Serotonina Proteínas Plasmáticas: Complemento, Coagulación Ácido Araquidónico y sus Metabolitos Factor Activador de Plaquetas Oxido Nitrico Radicales Libres de Oxígeno Neuropéptidos Constituyentes Lisosómicos de Leucocitos

Dónde de producen

Las citoquinas • Son proteínas pequeñas, secretadas por las células de la inmunidad innata y adaptativa, endoteliales, epiteliales. • Son producidas en respuesta a microorganismos y otros antígenos • Son los agentes responsables de la comunicación y activación intercelular. • Regulan la función de otras células • A menudo influyen en la síntesis y las acciones de otras citoquinas. • Acción autocrina, paracrina, endocrina • Cada citoquina se une a un receptor de superficie celular específico generando cascadas de señalización intracelular Su acción fundamental es la regulación de los mecanismos de la inflamación. Pueden ser pro-inflamatorias y anti-inflamatorias

Citoquinas

Mediadores primarios de la inflamación: CITOQUINAS Inflamatorias: macrófagos, neutrófilos, linfocito Th 1 v TNFα, v IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, v. IFN-γ, G-CSF , GM-CSF v Oxido-nítrico sintetasa, Ciclooxigenasa 2. MIF Antiinflamatorias: producidas por los linfocitos Th 2, inhiben la síntesis o bloquean la acción de IL-1β, TNFα y otras citoquinas proinflamatorias: v IL-10, IL-4, IL-6, L-13, y TGF-β(factor transformador del crecimiento) v Antagonistas de los receptores de la IL-1β (IL-1 ra) v Receptores solubles de IL-1, TNFα: R-I y R-II, IL-8

Mediadores secundarios de la inflamación MEDIADORES LIPÍDICOS: (Fosfolipasa A 2) q Metabolitos del ác. araquidónico: q PAF - Prostaglandinas: PGE 2, PGE 4, PGD 2, PGF 2 (Ciclooxigenasa) - Tromboxanos: TXA 2, TXB 2 - Leucotrienos: B 4, C 4, D 4 (lipooxigenasa) RLO (Neutrófilo- Xantina oxidasa) : - Anión superóxido: O 2 - Peróxido de Hidrógeno: H 2 O 2 - Radical hidroxílico: HO NO, MOLÉCULAS DE ADHESIÓN (Endotelio) : - Selectinas (ELAM-1), Integrinas (CD-11, CD-18), Inmunoglobulinas ( ICAM-1, ICAM-2) PROTEINASAS: - Elastasa, Colagenasa, Catepsinasa, 1 -PA, etc.

IL-1, TNF

Respuesta antinflamatoria: CARS • Los mismos estímulos que desencadenan la respuesta inflamatoria van a provocar la respuesta antiinflamatoria. • La respuesta antiinflamatoria comienza algo después que la respuesta inflamatoria pero dura mucho más en el tiempo.

Respuesta antinflamatoria o Contrainflamatoria (CARS) • • • Sobreproducción de IL-10 Capacidad disminuida de los monocitos para producir citocinas proinflamatorias: TNF , IL-6, IL-12 HLA-DR monocitarias < 39 % Hay una estimulación de la apoptosis de las células inmunes: CD 4, CD 8, LT, LB y CD Reflejo neuroinflamatorio (n. vago, liberación de acetilcoina, inibición de macrófagos) El efecto neto es una pérdida de la capacidad de defensa contra la invasión de patógenos: vulnerabilidad ante nuevas infecciones

Respuestas Inflamatorias potenciales en la sepsis La intensidad de la respuesta inflamatoria inicial y el desarrollo de la respuesta contrainflamatoria van a estar determinadas por: • • • Virulencia del patógeno Carga bacteriana Factores genéticos del huésped Edad Comorbilidades Richard S Hotchkiss. Lancet Infect Dis 2013; 13: 260– 68

Respuestas Inflamatorias potenciales en la sepsis Richard S Hotchkiss. Lancet Infect Dis 2013; 13: 260– 68

RESPUESTA HUMORAL: COAGULACIÓN / FIBRINÓLISIS

Mantenimiento de la Homeostasis ANTICOAGULANTES FIBRINOLÍTICOS u Antitrombina III u Plasminógeno u Proteina C/S u t-PA u IPFT u Plasmina Homeostasis

Pérdida de la homeostasis en la sepsis es * Mediadores inflamatorios * Lesión endotelial nt a l gu is a ico ólis t An brin Fi * Expresión del factor tisular * Producción de Trombina ión c ula ción g a a Co flam In Homeostasis * Reducción de: Proteina C, Proteina S, Antitrombina III y TFPI * Incremento PAI-1 * Incremento TAFIa * Agotamiento t-PA

INCREMENTO DE LA COAGULACIÓN DESCENSO DE LOS INHIBIDORES DE LA COAGULACIÓN BLOQUEO DE LA FIBRINÓLISIS TROMBOSIS INTRAVASCULAR

LESIÓN ENDOTELIAL RLO, TNFα, IL-1, Proteasas E- selectina CITOQUINAS BRADIQUININAS PAF VASODILATACIÓN PMN -Alt PERMEABILIDAD -MICROTROMBOSIS -Alt TONO VASCULAR NO HIPERCOAGULABILIDAD HIPOFIBRINÓLISIS

Consecuencias: Lesión de la pared endotelial: Permeabilidad Pérdida de líquidos IV Vasodilatación descontrolada: Resistencias vasculares Hipotensión Hipercoagulabilidad más hipofibrinólisis: Microtrombosis No perfusión tisular HIPOXIA TISULAR ACIDOSIS LÁCTICA

Microcirculación Sublingual Normal • Disminución de la densidad capilar funcional • Aumento de la heterogeneicidad de la perfusión • Incremento de zonas de capilares perfundidos intermitentemente o no perfundidos D De Backer et al. Crit Care Med 2003 Microcirculación Sublingual en el Shock

Derek C. Angus, M. D and Tom van der Poll, MDn engl j med 369; august 29, 2013

Lesión Tisular • Isquemia tisular • Lesión citopática por acción directa de mediadores sobre el sistema mitocondrial • Variaciones de la Apoptosis: § aumentada: la de c. dendríticas y linfocitos menor aclaramiento de gérmenes § disminuidad: la de macrófagos y PMN mantenimiento de la respuesta inflamatoria SDMO

Continuará. . .

Manifestaciones clínicas • Signos y síntomas de la Infección: Localización Patógeno Virulencia • Signos y síntomas de la repuesta inflamatoria y de las disfunciones orgánicas

Disfunción circulatoria HIPOTENSIÓN: TAM< 70 mm. Hg, o 40 mm. Hg de TAS que requiere aporte de líquidos IV e incluso fármacos vasoactivos. HIPOPERFUSIÓN / HIPOXIA TISULAR: • • • Hiperlactacidemia > 1 mmol/l Alteración del nivel de conciencia Enlentecimiento del relleno capilar Piel fría y sudorosa Oliguria < 0, 5 ml/K/h Aumento de la SVc. O 2 > 70%

Patrón hemodinámico del shock séptico PA = GC X RP SHOCK HIPERDINÁMICO PRECOZ PRESIÓN ARTERIAL GASTO CARDÍACO RESISTENCIAS PERIFÉRICAS TARDÍO

Disfunción pulmonar TAQUIPNEA: Fr>30 rpm, HIPOXÉMIA: PO 2<80 mm. Hg ● PO 2/Fi. O 2 <300 en ausencia de neumonía ● PO 2/Fi. O 2 <200 si existe neumonía

Disfunción renal • OLIGURIA: - diuresis < 0, 5 ml/Kg/h durante más de dos horas - elevación de la Cr sérica > 2 mg/dl • FRACASO RENAL AGUDO: RIFLE, AKI

Disfunción sanguínea • Plaquetas < 100. 000 • Coagulopatía: INR > 1, 5 o TTO > 60 segundos Disfunción digestiva • Intolerancia a la alimentación • Ileo

Disfunción hepática Colestatis intrahepática: Bilirrubina > 2 mg/d. L Hepatitis: Hipertransaminasemia moderada Fracaso hepático: En casos graves, CID Disfunción neurológica • Alteraciones de conciencia • Alteraciones del sensorio • Polineuropatía periférica

Alteraciones metabólicas HEPÁTICAS: . Albúmina. Proteinas de fase aguda NEUROENDOCRINAS: . Insuficiencia suprarrenal relativa METABÓLICAS: . Alt Metabolismo Intermediario: Neoglucogénesis. Hipercatabolismo protéico: Autocanibalismo. Hiperlipólisis: Ac Grasos, Triglicéridos

Diagnóstico

El diagnóstico del síndrome séptico es el de un proceso infeccioso y su repercusión en la función de los distintos órganos • Demostración de la Infección • Presencia de signos de Inflamación • Valoración de la disfunción orgánica

Diagnóstico microbiológico

Toma de muestras para Gram y cultivo ANTES de iniciar el tratamiento antibiótico: Hemocultivo, orina, esputo, heces, líquidos biológicos: pleural, ascítico, LCR, heridas, drenados quirúrgicos, etc. Repetir la toma de muestras si los cultivos iniciales han sido negativos, aunque se haya iniciado tratamiento antimicrobiano.

Diagnóstico del proceso inflamatorio

• Clínico: fiebre, taquipnea, taquicardia. . . • Analítico: leucocitosis, leucopenia, • Hipotensión secundaria a sepsis • Presencia de hipoperfusión tisular: alteración de conciencia, oliguria, lactacidemia, Sv. O 2. . .

Marcadores de Inflamación / Infección PCR (proteina C reactiva): • Marcador inespecífico de inflamación. • Producida en el hígado por la acción de la IL-6. • Su elevación no discrimina entre sepsis, sepsis grave o shock séptico. • Algunos autores encuentran que valores > 50 -60 mg/dl indican presencia de infección, con una buena sensibilidad pero pésima especificidad. PCT (procalcitonina): • Producida en el tiroides. Sus niveles normales son< 0, 1 ηg/ml. • En la sepsis parece producirse en el hígado, y en los leucocitos mononucleares. • Las bacterias son el mayor estímulo para su producción. Los hongos los virus lo hacen en menor medida. • En adultos presenta una sensibilidad del 90 -100 y una especificidad 70 -80% • Más elevada cuanto más grave es la sepsis, pero es la rapidez en su descenso lo que se relaciona con la mortalidad. • Buenos resultados para control del tratamiento antimicrobiano • Presenta variaciones interpersonales Karlsson et al. Critical Care 2010, 14: R 205 Hohn et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13: 158

Diagnóstico de las disfunciones orgánicas

SOFA: Sepsis Organ Failure Assesment Disfunción Fallo 1 2 3 4 Pa. O 2/Fi. O 2 < 400 < 300 < 200 VM < 100 VM Plaquetas < 150. 000 < 100. 000 < 50. 000 < 20. 000 Bilirrubina 1, 2 -1, 9 2 -5, 9 6 -11, 9 > 12 TA media < 70 Dopa-Dobuta* Dopa > 5* 5 NA 0, 1 NA > 0, 1 GCS 13 -14 10 -12 6 -9 <6 Creatinina 1, 2 -1, 9 2 -3, 4 3, 5 -4, 9 < 500 ml/d >5 < 200 ml/d * g/kg. min Dopa > 15*

Mortalidad según el nº de fallos orgánicos Nº de órganos en fallo Mortalidad 1 21, 8% 2 36% 3 52, 5% 4 75, 1% 5 86, 1%

Marcadores de sepsis

Niveles de citoquinas en plasma Citoquinas: • Vida media muy corta • No se liberan al mismo tiempo horas IL-6 IL-10 TNFα IL-1

Valores de Procalcitonina Niveles Procesos < 0, 5 ηg/ml Infecciones víricas Procesos inflamatorios no infecciosos 0, 5 -2 ηg/ml Politraumatizados, quemados, postquirúrgicos Sepsis grave, Shock séptico >2 ηg/ml > 10 ηg/ml

Supuestos marcadores de Sepsis Aumenta Disminuye Productos bacterianos Endotoxina Reactantes de fase aguda Proteina C reactiva LBP, Fibrinógeno Albúmina, Prealbúmina Lípidos Triglicéridos HDL, APO A 1 Citoquinas TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, 10, IL-18 IL- Moléculas de adhesión s. E. selectina, s. P-selectina, s. ICAM, s. VCAM Mediadores de la coagulación Dímeros D, Fibrinopéptido A, PAI-1, PDF Productos de los neutrófilos Lactoferrina, elastasa, mieloperoxidasa, Miscelánea Procalcitonina(PCT), lactato, troponina, óxido nítrico , proadrenomedulina, HLA-DR Antitrombina III, Proteina C activada

Tratamiento

¿Quién? ¿Cuándo? El tratamiento debe iniciarse en el momento y en el lugar en el que se detecta o se sospecha la presencia de una sepsis ¿Dónde?

TRATAMIENTO Pilares básicos del tratamiento Fallo de órganos Hipoperfusión Infección DE LA SEPSIS

TRATAMIENTO Pilares básicos del tratamiento Fallo de órganos Infección Hipoperfusión Infección DE LA SEPSIS

Tratamiento del proceso infeccioso * Antimicrobianos * Drenaje Quirúrgico * Recambio de dispositivos: catéteres, sondas, etc

Preco z En la 1ª hora de diagnóstico Empíri co Correct o Desconocemos patógeno De acertar depende la supervivencia Cobertura amplia dependiendo de: • Origen, foco, factores de riesgo del paciente etc. • Grampositivos y Gramnegativos, incluso anaerobios, hongos y virus

Preco z Shock séptico: cada hora de retraso en la administración de antibióticos eficaces condiciona un aumento progresivo de la mortalidad.

Urgencias infectológicas §Fiebre en inmunodeprimidos: • Neutropenia febril • Esplenectomizados §Meningitis §Endocarditis §Celulitis aguda necrotizante §Sepsis

Preco z Administración de antimicrobianos eficaces IV en la PRIMERA HORA del reconocimiento: • del shock séptico (grado 1 b) y • de la sepsis grave sin shock séptico (grado 1 c)

Empíri co Uno o más antimicrobianos que tengan actividad contra todos los patógenos probables (bacterias y/o hongos o virus) Penetración a concentraciones adecuadas en los tejidos sospechosos de ser la fuente de sepsis (grado 1 b) Combinación de antimicrobianos en pacientes : * Neutropénicos (grado 2 B) * Patógenos multirresistentes (acinetobacter y pseudomonas)(grado 2 B ) Desescalar al antimicrobiano más apropiado tan pronto como se conozca susceptibilidad

Correct o El tratamiento empírico inicial inapropiado se asocia a: *mayor mortalidad a los 28 y 60 días *progresión de la respuesta inflamatoria Garnacho Montero y col. Crit Care Med 2003; 3(12): 2742 -2751 En pacientes con shock séptico el tratamiento inicial inapropiado se asoció a un riesgo de muerte claramente superior (OR, 8, 99; 95% IC. 6, 6012, 23) Kumar A et al. Chest 2009; 136: 1237 -1248

Control del foco En las primeras 12 horas. (grado 1 C) * Drenaje Quirúrgico * Recambio de dispositivos: catéteres, sondas, etc

TRATAMIENTO HIPOPERFUSIÓN TISULAR Pilares básicos del tratamiento Fallo de órganos Hipoperfusión Infección DE LA SEPSIS

Abordaje del paciente con sospecha de Sepsis Grave § Catéter venoso (central) § Sondaje vesical § Monitorización: • Frecuencia respiratoria • Frecuencia cardíaca • Tensión arterial • Pulsioximetría • PVC • Diuresis § Catéter arterial

Sepsis = Aporte inadecuado de O 2 a los tejidos Tratamiento de la Hipoperfusión Aporte adecuado de O 2 a los tejidos ACCM / SCCM. Crit Care Med 1999

Para ello… § Contenido arterial de O 2 • Hgb > 7 g/dl • Sat O 2 > 90% • p. O 2 §PA: Gasto cardíaco: • Reposición del volumen circulatorio • Aporte de fármacos vasotensores y/o inotropos Rivers EP. Chest 2006; 129: 217 -218

Objetivos de la Resucitación inicial EN LAS PRIMERAS 6 H : TAM > 65 mm. Hg PVC ≥ 8 mm. Hg Gasto urinario > 0, 5 ml/Kg/h Svc. O 2 > 70%, Sv. O 2 mixta > 65% Normalización del lactato Rivers EP. Chest 2006; 129: 217 -218 Dellinger R P et al. CCM 2013; 41: 580 -637

Reposición de volumen Mínimo: 30 ml/Kg de cristaloides, asociados o no a perfusión de albúmina, hasta mejoría hemodinámica y/o del Lactato. (La utilización de albúmina en la resucitación de pacientes sépticos se asoció a disminución de la mortalidad). Delaney AP: CCM 2011 • Se administrará bicarbonato si p. H<7, 15

Aminas PRESORAS: NORADRENALINA: • Es fundamentalmente un alfa agonista • Se utiliza a dosis de 0, 2 -1, 3 μg/Kg/min EPINEFRINA: • Alternativa o asociada a NAD VASOPRESINA: • 0, 01 -0, 04 UI/min, asociado a NAD para conseguir el objetivo o disminuir las dosis de NAD INÓTROPAS: DOBUTAMINA: • Es fundamentalmente un beta agonista • Se utiliza cuando el GC es bajo

Corticoides Hidrocortisona: 50 mg IV / 6 h 200 mg IV / 24 h Si a pesar del adecuado aporte de volumen y la administración de fármacos vasoactivos NO conseguimos alcanzar una TA adecuada. Distintos estudios demuestran que los corticoides mejoran la TA aunque no disminuyen la mortalidad Annane D, et al. JAMA 2002; 288: 862 -871 Sprung CL, et al. N Engl J Med 2008; 358: 111 -124

TRATAMIENTO Fallo de órganos Hipoperfusión Infección DE LA SEPSIS FALLO DE ÓRGANOS Pilares básicos del tratamiento

Soporte de funciones orgánicas RESPIRATORIA: Oxigenoterapia Ventilación mecánica: RENAL: Diuréticos Técnicas de depuración extrarrenal COAGULACIÓN: Aporte de factores de coagulación Plasma fresco, plaquetas. NUTRICIÓN: Enteral, parenteral o mixta METABOLISMO: Control de la glucemia: ≤ 180 mg/dl

DISMINUIR UN 25% LA MORTALIDAD POR SEPSIS

Fase I. - Declaración de Barcelona Octubre 2002 Fase II. Crit (Care Med. 2004; 32: 858 – 873) Fase III. - (Crit Care Med 2010; 38: 367– 374)

Crit Care Med 2013; 41(2): 580 -637 DOI: 10. 1097/CCM. 0 b 013 e 31827 e 83 af

“Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock” Paquetes de medidas = “Bundles” Paquete de medidas terapéuticas que deben implantarse en las primeras horas del diagnóstico o sospecha de la sepsis

Podemos concluir que…. ¡Por fin, por fin…¡

La Sepsis es: Ø Un problema de incidencia elevada Ø Causa una alta mortalidad Ø Se va incrementado • Requiere un tratamiento enérgico y precoz en todas sus vertientes • Las primeras horas son cruciales para evitar la progresión del síndrome séptico y mejorar la supervivencia

Bibliografía recomendada Severe Sepsis and Septic Shock Derek C. Angus, M. D. , M. P. H. , and Tom van der Poll, M. D. , Ph. D. N Engl J Med 2013; 369: 840 -51. DOI: 10. 1056/NEJMra 1208623 Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 R. Phillip Dellinger, MD 1; Mitchell M. Levy, Crit Care Med 2013; 41 (2): 580 -637

Muchas Gracias