SEPSI l Nuova definizione di sepsi Sepsis3 danno

SEPSI l Nuova definizione di sepsi (Sepsis-3) : danno d’organo da alterata risposta alla infezione

Patogeni nella sepsi Gram negativi Gram positivi Funghi 20% 45% Infezioni miste 19% 3% 10% 3% Infezioni miste Non confermate l Solo il 60% dei casi di sepsi severa / shock settico sono associati ad infezioni documentate l La progressione della malattia è indipendente dal tipo di patogeno

Patogeni nella sepsi Gram Funghi e. g. Neisseria meningitidis Escherichia coli Candida alb. Gram + e. g. Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis Ergosteroli Componenti della parete cellulare (ac. Lipoteicoico) ed altri componenti Endotossine (LPS) ed altre tossine risposta immune INFIAMMAZIONE SEPSI

Sepsi da Gram-negativi: meccanismi patogenetici Una endotossina della parete cellulare lipopolisaccaride (LPS) – è il fattore chiave associato alla tossicità dei batteri Gram-negativi l LPS è formato da: – lipid A – core region – O-antigen polysaccharide

Sepsi da Gram-positivi: meccanismi patogenetici l Componenti della parete cellulare – Lipoteichoic acid – Peptidoglycan l Prodotti extracellulari – A–B toxins (diphtheria) – Pore-forming toxins ( -toxin of Staphylococcus aureus) – Hydrolysing enzymes (proteases, hyaluronidases etc) – Superantigens (TSST, SPEA etc) TSST: toxic shock syndrome toxin, SPEA: streptococcal pyrogenic extoxin A

altri patogeni l Candida spp. fungo patogeno maggiormente correlato alla sepsi (mortalità 50%) l Virus ( RSV, influenza virus) o parassiti (malaria) possono sostenere quadri di sepsi RSV: respiratory syncytial virus

Risposta all’infezione Progressione da sepsi severa e shock Patogeno Infezione Risposta dell’ospite Infiammaz. risposta sistemica Perdita della omeostasi Disfunzione d’organo morte altri fattori disfunzione endoteliale Coagulaz/ fibrinolisi

omeostasi Infiammazione Coagulazione Fibrinolisi omeostasi

Perdita dell’omeostasi in corso di sepsi i lis o in r b i F e n o zi e a m ion m a z i f In gula a Co Perdita dell’omeostasi Disfunzione endoteliale Danno multiorgano

Ruolo dell’infiammazione nella sepsi Patogeno Infezione Risposta dell’ospite Infiammazion Perdita omeostasi Disfunz d’organo Morte altri fattori disfunzione endoteliale Coagulazion/ fibrinolisi

Inflammatory response to microbial toxins Pathogen Infection Anti-inflammatory mediators IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, IL-1 r Monocyte/ macrophage Pro-inflammatory cytokines Tumour necrosis factor TNF, IL -1, IL-6, IL-8 Neutrophil activation, aggregation, degranulation; release of oxygen free radicals and proteases Platelet activation – aggregation Endothelial damage IL: interleukin, GM-CSF: granulocyte macrophage colony-stimulating factor T-cell IL-2, Interferon- , GM-CSF

Infiammazione: adesione dei leucociti all’endotelio Monocita TNF IL-1 Adesione IL-6, IL-8 Neutrofilo Tumour necrosis factor (TNF) Cytokines: IL-6, IL-8, IL-10 Oxygen free radicals Platelet activating factor Proteases Inflammation Coagulation Prostaglandins Suppressed Leukotrienes fibrinolysis Bradykinin trombosi microvascolare Tissue factor Danno endoteliale Endothelium Macrofagi IL: interleukin Site of inflammation Chemotactic mediators attract leucocytes to site of inflammation

Perdita del controllo dell’ifiammazione nella sepsi RISPOSTA INFIAMMATORIA mediatori e citochine anti-infiammatorie/pro-infiammatorie Hypo-responsive Balanced response Overwhelming sepsis l Excess compensation/CARS l Immunosuppression l Increased susceptibility to secondary infection l l morte Hyper-responsive risoluzione Sepsis, severe sepsis and MODS morte CARS: compensatory anti-inflammatory response syndrome, MODS: multi-organ dysfunction syndrome

The role of endothelial dysfunction in sepsis Patogeno Infezione perdita omeostasi disfunz. organo morte Risposta dell’ospite Inflammation Endothelial dysfunction Other factors Coagulation/ fibrinolysis

Il ruolo dell’endotelio l Interazione con leucociti l Rilascio di citochine e mediatori infiammatori l Rilascio di mediatori vasomotori(vasodilatazione e vasocostrizione) l Effetti sulla cascata coagulativa l Aumentata permeabilità edema interstiziale Tissue injury Formation of fibrin clot

Ruolo della coagulazione e della fibrinolisi nella sepsi Patogeno Infezione perdita omeostasi disfunz. d’organo morte Risposta dell’ospite Inflammation Endothelial dysfunction Other factors Coagulation/ fibrinolysis

ruolo centrale della trombina nella patogenesi della sepsi disfunzione endoteliale Tissue factor Coagulazione: via comune Trombina Infiammaz. Aggregaz / adesione leucociti Formazione clot fibrina attivazione piastrinica Ridotta fibrinolisi stato procoagulante trombosi microvascolare

Ridotta fibrinolisi nella sepsi TAFI e PAI-1 Trombina Pro-coagulant mechanism TAFI fibrinolisi ridotta PAI-1 Persistenza Microtrombi TNF- , IL-1 disfunzione endoteliale TAFI: tissue activatable fibrinolysis inhibitor, PAI-1: plasminogen activation inhibitor-1, TNF: tumour necrosis factor, IL: interleukin

Other factors involved in the host response Patogeno Infezione Risposta dell’ospite Inflammation perdita omeostasi disfunz. organo morte Other factors Endothelial dysfunction Coagulation/ fibrinolysis

Ossido nitrico e sepsi SEPSI Inibizione respirazione mitocondriale Cell signalling l Ridotta espressione di P-selectin Ossido nitrico Altri effetti fisiologici Effetti citotossici l l Ridotta adesione leucocitaria iporeattività vascolare e vasodilatazione Shock settico Inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce Stimola angiogenesi Inibizione di adesione/ aggregaz. piastrinica

Il ruolo dell’ossido nitrico (NO) effetti vasomotori Stimolo (e. g. acetylcholine/shear stress) cellula tessutale ec. NOS i. NOS Over-expression of i. NOS Ossido Nitrico Sepsi Vasodilatazione/ regolazione del flusso ematico Eccessiva vasodilatazione Ipotensione Refrattaria Stimolo (e. g. LPS, IL-1, TNF, PAF) SHOCK SETTICO ec. NOS: endothelial constitutive nitric oxide synthase, i. NOS: inducible nitric oxide synthase LPS: lipopolysaccharide, IL: interleukin, PAF: platelet activating factor, TNF: tumour necrosis factor

Lattati Sono un marker di ipossia tessutale precoce La loro comparsa precede il danno d’organo > 36 mg/dl

SOFA (SEQUENTIAL ORGAN FAILURE ASSESSMENT) l l l l 1 - Frequenza respiratoria > 22 /m’ 2 - Alterato stato mentale 3 - Pressione Arteriosa Sistolica < 100 mm. Hg 4 - Aumento della Bilirubina 5 - Lattato sierico > 2 mmo/l 6 - Uso di vasopressori per mantenere la Pressione Arteriosa Media > 65 mm. Hg 5+6 identificano lo SHOCK SETTICO