Sepsa a SIRS diferencilna diagnostika MUDr Peter Sklienka

Sepsa a SIRS- diferenciálna diagnostika MUDr Peter Sklienka ARK FNs. P Ostrava

Závažnosť problematiky Sepsa- stúpajúca incidencia- 1, 5 -8% za rok USA 1979: 82, 7 sepsí / 100 000 obyvateľov 2000: 240, 4 v USA cca 751 000 pacientov s ťažkou sepsou / rok - stúpa počet úmrtí na ťažkú sepsu- za posledných 20 rokov o 100% v USA 215 000 úmrtí / rok !!! - stúpajú náklady na liečbu ťažkej sepsy priemerne 22 100 USD / pacient spolu v rozvinutých krajinách 25 mld Euro / rok - naďalej vysoká mortalita- akt cca 30% Angus D, Crit Care Med 2001 Martin GS, NEJM 2003

Závažnosť problematiky 2006 SOAP study Prospektívna observačná štúdia, 198 ICU v 24 krajinách, 3147 pacientov: 37, 4% pacientov hospitalizovaných na ICU malo sepsu (n=1177) -Pacienti so sepsou v porovnaní s nonseptickými: -Dlhšia doba hospitalizácie na ICU (6, 9 vs 2, 1) -Dlhšia doba celkovej hospitalizácie (17, 8 vs 9, 4) -Závažnejšie orgánové dysfunkcie (SOFA sc. 5, 6 vs 3, 9) -Vyššia ICU mortalita (27 vs 14%) -Vyššia celková mortalita (36 vs 17%) Vincent JL et al. , Crit Care Med 2006

Závažnosť problematiky SOAP Study: 37, 4% pacientov malo sepsu resp. infekciu (n=1177) ALE: Z pacientov ktorí mali sepsu/infekciu: 38, 6 % klinické známky infekcie s dokazom patogenu 39, 8 % klinické príznaky infekcie bez dokazu patogenu 21, 7% dokázaný 1 alebo viac patogenov bez klin. známok infekcie Dokázanie patogenu len u 60, 3 % pacientov so sepsou!!!

Závažnosť problematiky SOAP Study: 37, 4% pacientov malo sepsu resp. infekciu (n=1177) ALE: Z pacientov ktorí mali sepsu/infekciu: ICU mortalita 38, 6 % klinické známky infekcie s dokazom patogenu 29% 39, 8 % klinické príznaky infekcie bez dokazu patogenu 26% 21, 7% dokázaný 1 alebo viac patogenov bez klin. známok infekcie 25%

Závažnosť problematiky SOAP Study: 37, 4% pacientov malo sepsu resp. infekciu (n=1177) ALE: 64% pacientov dostávalo antibiotiká

Závažnosť problematiky SOAP Study: 37, 4% pacientov malo sepsu resp. infekciu (n=1177) ALE: 64% pacientov dostávalo antibiotiká 93% pacientov malo prítomné 2 a viac kritériá SIRS počas hospitalizácie Pri príjme: SIRS 87% pacientov sepsa 24, 7%

Závažnosť problematiky SOAP Study: 37, 4% pacientov malo sepsu resp. infekciu (n=1177) ALE: 64% pacientov dostávalo antibiotiká 93% pacientov malo prítomné 2 a viac kritériá SIRS počas hospitalizácie Pri príjme: SIRS 87% pacientov sepsa 24, 7%

Sepsa a SIRS 1992 ACCP/SCCM konsenzus SIRS: prítomnosť 2 a viac nasledujúcich príznakov: Systemic inflammatory response syndrome TT > 38 st. C alebo < 36 st. C Pulzová frekvencia > 90 / min Dychová frekvencia > 20 / min (pa. CO 2 < 32 torr) Leukocyty > 12000 alebo < 4000 alebo > 10% nezrelých foriem SEPSA SIRS + klinicky predpokladaná a/alebo mikrobiologicky dokázaná infekcia !!! Zanedbanie alebo prehliadnutie infekcie má fatálne následky!!!

Sepsa a SIRS je vo vzťahu k sepsi Vysoko senzitívny- 100% pacientov so sepsou má známky SIRS Nízko špecifický- SIRS má i iné etiologie než infekčné Sepsa= podskupina SIRS kde vyvolávajúcim inzultom je infekčné agens Ďalšie príčiny SIRS: Trauma Popáleniny Pooperačné stavy Akutna pakreatitida iné

Sepsa a SIRS Má sa pojem SIRS používať? Áno! -Popisuje uniformný sled dejov imunitnej odpovede organizmu bez ohľadu na etiológiu inzultu - známky SIRS majú prediktívnu hodnotu nepriaznivého vývoja u roznych skupín pacientov (trauma, SAK…) Nie! -Názov je zavádzajúci- systémová odpoveď organizmu je antiinflamatorna -Nie je jasné či je odpoveď na infekčný a neinfečný inzult uniformná -Kritériá SIRS sú nešpecifické a vágne, popisujú skor klinické symptomy než patofyziologické procesy -„konštatovanie diagnozy SIRS“ može viesť k podceneniu príznakov infekcie

Sepsa a SIRS !!! Eradikácia zdroja infekcie je naďalej základným kameňom úspešnej terapie -opozdená resp. neadekvátna ATB terapia= zhoršenie prognozy pacienta Sepsa vo svojom priebehu nie je homogenne onemocnenie !!! Význam včasnosti správnej eradikácie zdroja infekcie: Cieľom je odstrániť zdroj infekcie skor než dojde k manifestácii prejavov mediátorového excesu na úrovni mikrocirkulačnej a celulárnej !!! CAVE- ak sú rozvinuté mikrocirkulačné poruchy, je zásadne znížená „biologická dostupnosť“ všetkých zložiek krve, tj. i ATB !!!

Sepsa a SIRS Buwalda M et al. , Int Care Med 2002 PS/RK/2002

Sepsa a SIRS SOAP study- vzťah SIRS / sepsa S O SIRS kritériá pri príjme: A - korelácia s dĺžkou hospitalizácie na ICU P - korelácia počtu kritérií s mortalitou! s t d 3 -4 SIRS kritériá vs 2 SIRS kritériá: y. Rozlíšenie pacientov s infekciou od pacientov bez infekcietj. čím viac kritérií SIRS tým vyššia pravdepodobnosť prítomnosti infekcie!!! …a čím viac SIRS kritérií tým vyššia pravdepodobnosť rozvoja ťažkej sepse, septického šoku a orgánových dysfunkcií

2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference o Rozšírené kritériá pre sepsu: o Dokázaná alebo predpokladaná infekcia ( = patologický proces indukovaný mikroorganizmami) a: o 1. Celkové príznaky: teplota (TT v jadre nad 38, 3 st. C) Hypotermia (TT v jadre pod 36 st. C) HR nad 90/min alebo viac než 2 -SD nad normu tachychypnoe Alterovaný mentálny stav Signifikantné edémy alebo pozitívna tekutinová bilancia viac než 20 ml/kg za 24 h Hyperglykemia nad 7, 7 mmol/l ( u nediabetika)

2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference o 2. Zápalové markery o o o leukocytóza nad 12000/ul leukopenia pod 4000/ul viac jako 10% nezrelých foriem pri normálnom počte leu CRP viac než 2 -násobne zvýšený oproti norme PCT viac než 2 -násobne zvýšený proti norme o 3. Hemodynamické markery o arteriálna hypotenzia (s. TK pod 90 torr, MAP pod 70, alebo pokles s. TK o viac než 40 torr u dospelých alebo pod - násobok normy pre daný vek) o Sv. O 2 nad 70% o CI nad 3, 5 l/min a m 2 2

2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference o 4. Známky orgánových dysfunkcií: o o o o arteriálna hypoxémia (Pa. O 2/fi. O 2 pod 300) akutne vzniklá oliguria (pod 0, 5 ml/kg) vzostup kreatininu o 0, 5 mg/dl koagulačné abnormality ( INR nad 1, 5 alebo a. PTT nad 60 s) ileus ( absencia peristaltických zvukov) trombocytopenia (pod 100 000) hyperbilirubinemia o 5. Známky tkanivovej hypoxie: hyperlaktatémia ( nad 1 mmol/l) o znížená rekapilarita o

PIRO koncept P- predispozícia (genetická, anamnéza…) I- infekcia (typ patogenu, množstvo živých patogenov, miesto infekcie…) R- response- odpoveď organizmu O- orgánové dysfunkcie SOAP study- prediktory mortality: Patogen: Pseudomonas sp St. aureus (predovšetkým MRSA) C. Albicans Miesto infekcie: bakteriemia

PIRO koncept Carrigan SD, Clinical Chemistry, 2004

PIRO koncept o R- response o Ciel- určiť laboratórne a klinické parametre ktoré sú schopné identifikovať pacientov so zvýšeným rizikom rozvoja orgánových dysfunkcií o Klasické kritériá SIRS/sepse sú v tomto zmysle nedostatočné !!! o

Markery sepse

Markery sepse

Markery sepse Marshall JC et all, Crit Care Med 2003

Dokaz mikrobiálnej infekcie I. Bakteriálna DNA / r. DNA II. Produkty a komponenty bakteriálnej steny III. Markery vrodenej imunitnej odpovede IV. Priamy dokaz patogenu

Dokaz mikrobiálnej infekcie I. Bakteriálna DNA / r. DNA II. Produkty a komponenty bakteriálnej steny III. Markery vrodenej imunitnej odpovede IV. Priamy dokaz patogenu. . . u septických pacientov sa až v 30 -40% prípadov nepodarí jednoznačne dokázať vyvolávajúceho patogena!!!

Dokaz mikrobiálnej infekcie Ad I. Bakteriálna DNA / r. DNA 1. PCR- polymerase chain reaction - detekcia špecifickej bakteriálnej DNA alebo nešpecifickej bakteriálnej 16 S r. RNA z krve a telesných tekutín - diagnostika špecifických i nešpecifických infekcií - detekcia i lokálnej infekcie a usmrtených baktérií 2. „real time“ broad range PCR- kvantifikácia bakteriálnej nálože

Dokaz mikrobiálnej infekcie Ad I. Bakteriálna DNA / r. DNA 3. Fluorescent „in situ“ hybridization (FISH technique) - r. RNA-cielené oligopeptidové reťazce značené fluorescentným farbivom rýchla identifikácia (cca 2, 5 h) > 95% prítomných mikroorganizmov v hemokultúrach s takmer 100% senzitivitou a špecifitou

Dokaz mikrobiálnej infekcie Ad II. Produkty a komponenty bakteriálnej steny 1. Endotoxin a, LAL (limulus amoebocyte assay)- nešpecifická ( fungálne infekcie), vyšetrenie interferuje s niektorými plazmatickými proteinmi (cirkulujúc inhibitory limulovej reakcie) b, EAA (endotoxin activity assay)- založená na detekcii aktivity „respiračného výbuchu“ neutrofilov po ich „primingu“ komplexom endotoxinu a antiendotoxinového komplexu. CAVE!!! – u oboch metód sú popísané pozitívne výsledky i v prípade infekcie s preukázaným G+ alebo fungálnym povodom!

Dokaz mikrobiálnej infekcie III. Markery innátnej imunitnej odpovede 1. IL-1 a TNFalfa – „proximálne cytokíny“ - prakticky nepoužitelné pre extremne krátky polčas 2. IL-6 - „poplachový cytokín“, indikátor aktivácie innátnej imunitnej odpovede - produkovaný predovšetkým monocyto/makrofágovým systémom po stimulácii TNFalfa, IFNgama, LPS… v mnohých štúdiách prokázaný jako dobrý prediktor prítomnosti bakteriálnej infekcie, prediktor rozvoja bakteriálnej infekcie a/alebo sepse (60 -80%) - V kombinácii s vyšetrovaním ďalších parametrov výťažnost i nad 80%

Dokaz mikrobiálnej infekcie 3. CRP, s. PLA 2 –secretory phospholipase A 2 -3 Proteiny akutnej fáze produkované v játrech po stimulácii IL-6 - podieľajú sa na aktivácii komplementu na poškodených membránach - antiinflamatorny efekt ? ? ? Aktivácia komplementu ? ? ? - nevýhoda- pozvolný nástup 4. C 3 a, C 5 a - Zložky aktivovaného komplementu - pravdepodobne „druhá vlna“ aktivácie innátnej imunitnej odpovede= prehlbovanie tkanivového poškodenie= zhoršená prognóza - negatívne ovplyvnenie funkcie PMN (C 5 a)

Dokaz mikrobiálnej infekcie 5. Prokalcitonin- PCT prekurzor kalcitoninu, hormonu ŠŽ v prítomnosti mikrobiálnej infekcie- upregulácia expresie CALC-I genu a konštitutívne uvoľňovanie PCT z roznych parenchymálnych buniek, ale nie napr. z leukocytov (význam u leukopenických pacientov) Indukcia: mikrobiálne toxíny mediátory imunitnej odpovede (IL-1, TNfa, IL-6) IFNy vírová a fungálna infekcia Vzostup hodnot cca 3 h po infekcii, pretrváva rádovo desiatky hodín CAVE- PCT nie je len markerom, ale má i četné imunologické efekty! (Imunoneutralizácie PCT- razantné zníženie mortality septických zvierat)

Prokalcitonin

Prokalcitonin je na základe metaanalýz dnes akceptovaný: -ako parameter schopný s relatívne vysokou presnosťou detekovať systémovú bakteriálnu infekciu nezávisle na zdroji - senzitivita 88% (CRP 75%) - špecifita 81% (CRP 67%) - ako parameter schopný rozlíšiť vírovú a bakteriálnu infekciu -Senzitivita 92% vs 86% CRP -Špecifita 73% vs 70% CRP Doležitá je ale i metodika vyšetrena!!! -bedside test ( colorimetric Q-test) nie je dostatočne senzitívny!!! Simon L et al. , Clin Infect Dis 2004

Prokalcitonin Christ-Crain M, Swiss Med Wkly 2005

Dokaz mikrobiálnej infekcie 6. TREM-1 (triggering receptor expressed on myeloid cells-1) -Povrchový receptor identifikovaný na PMN a subpopuláciách Mo - kooperuje s TLR a tak amplifikuje tvorbu prozápalových cytokínov - v prítomnosti mikrobiálnej infekcie- vzostup expresie TREM-1 s následným uvolnením solubilných foriem TREM-1 do cirkulácie alebo do iných telesných tekutín (BAL) 7. IL-8 -Produkovaný Mo/Mf, chemotaktický efekt na PMN - považovaný skor za marker intenzity inflamatorneho inzultu než infekcie

Dokaz mikrobiálnej infekcie 8. Neopterin -Produkovaný makrofágmi po stimulácii IFNalfa 9. Elastáza, laktoferin proteázy uvoľňované zo špecifických azurofilných granúl PMN počas aktivácie 10. G-CSF

Záver Napriek početným publikovaným prácam neexistuje univerzálny laboratorny marker schopný detekovať alebo naopak vylúčiť infekčnú etiologiu zápalovej odpovede s tak vysokou presnosťou, aby bol použtelný jako jediné kritérium Za najspoľahlivejší indikátor prítomnoti bakteriálnej infekcie je na základe dostupnej publikácie možno považovať prokalcitonin Výťažnosť ďalej stúpa při vyšetrení kombinácie 2 a viac uvedených markerov Laboratorne vyšetrenie v žiadnom prípade nenahradzuje klinické vyšetrenie a rozvahu !!! Laboratorne vyšetrenie je len doplnkovým vyšetrením !!!

Záver „Beyond any doubt, the diagnosis of infectious will continue to require critical clinical awareness, careful patient history, dedicated physical examination, and x appropriate cultures in al patients. PCT is less than a perfect marker for bacterial infection and we oppose the uncontrolled use of this as a substitute for a careful clinical assessment“ X - lze volne dosadiť ktorýkoľvek s uvedených parametrov Christ-Crain M, Swiss Med Wkly 2005

Záver- čo teda doporučiť? Predpoklad infekčnej etiologie lze verifikovať: - pečlivou klinickou anamnézou - dokladným fyzikálnym vyšetrením - správne indikované zobrazovacie vyšetrenia - správne indikované a provedené odbery biologických materiálov na kultivačné vyšetrenia - prítomnosťou viac než 2 známok SIRS (TT, WBC) + Vyšetrením PCT a fakultatívne CRP / IL-6

Ďakujem za pozornosť