SENADO FEDERAL Comisso de Educao Cultura e Esporte

SENADO FEDERAL Comissão de Educação, Cultura e Esporte Audiência Pública: Instrução do PLC 37, de 2013, que “Dispõe sobre o Sistema Nacional de Políticas Públicas sobre Drogas e as condições de atenção aos usuários ou dependentes de drogas e para tratar do financiamento das políticas sobre drogas. ” Jaime Oliveira Diretor-Presidente Substituto Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa gabinete. presidencia@anvisa. gov. br 10. 12. 2014

RECLASSIFICAÇÃO DO CANABIDIOL Portaria SVS/MS nº 344/1998

SUMÁRIO I. III. IV. V. VIII. IX. X. CANABIDIOL: ASPECTOS GERAIS CANABIDIOL: POTENCIAL TERAPÊUTICO RISCOS RELATIVOS AO USO DE CANABIDIOL: ESTUDOS CLÍNICOS PRODUTOS COMERCIAIS CONTENDO CANABIDIOL PAÍSES COM USO LÍCITO DE CANABIDIOL: TRATADOS INTERNACIONAIS SITUAÇÃO REGULATÓRIA DO CANABIDIOL NO BRASIL LIBERAÇÃO DE IMPORTAÇÃO EXCEPCIONAL PELA ANVISA MONITORAMENTO DE PRODUTOS E PACIENTES EM USO DE MEDICINAL DE CANABIDIOL XI. DISCUSSÃO DO CANABIDIOL EM CONSELHOS MÉDICOS XII. PONTOS EM DEBATE NA ANVISA

Canabidiol: Aspectos Gerais • É um dos principais fitocanabinóides encontrado em plantas de Cannabis sativa, C. indica e C. ruderalis 1. • As espécies do gênero Cannabis são nativas do Centro Sul da Ásia, mas se adaptam a diversas condições climáticas. • Os fitocanabinóides mais conhecidos produzidos por estas espécies são o Δ 9 – Tetrahidrocanabinol – THC, o Canabidiol – CBD, o Canabinol – CBN 2. 1 Atakan Z. Cannabis, a complex plant: different compounds and different effects on individuals. Ther. Adv. Psychopharmacol. 2(6): 241 -54, 2012. 2. Elsohly, A. M. Marijuana and the Cannabinoids. [S. l. ]: Humana Press, 322 pp. p. 8. 2007.

Canabidiol • Canabinóides ‐ são uma família de compostos que possuem inúmeros efeitos biológicos. Eles podem ter origem natural ou artificial e ativam os receptores canabinóides nos organismos vivos 3. § Fitocanabinóides – substâncias que só podem ser encontradas em espécies da planta Cannabis. Há cerca de 80 diferentes tipos de fitocanabinóides, os mais conhecidos são o THC, CBD e CBN. § Endocanabinóides – Substâncias produzidas e encontradas no sistema nervoso e imunológico de animais e humanos. § Canabinóides sintéticos – obtidos por síntese industrial, são similares aos naturais. Ex. os JWH‐ 018 e HU‐ 210 são similares ao THC 4. 3. Junior, L. C. P. Avaliação da Administração oral de Canabidiol em voluntários sadios. Dissertação de Mestrado, USP, Ribeirão Preto, SP. 86 p. 2013. 4. Alves AO, et al. 2012. Canabinoides sintéticos: drogas de abuso emergentes. Rev Psiq Clín. 2012; 39(4): 142 -8.

Canabidiol • Canabidiol ‐ CDB ‐ é um fitocanabinóide abundante em espécies de Cannabis, pode constituir entre 40% e 50% do seu extrato. • Considerado isômero do THC, possui fórmula química equivalente ‐ C₂₁H₃₀O₂, e com massa molar de 314, 46 g/mol 5. 5. Grlie L. A comparative study on some chemical and biological characteristics of various samples of cannabis resin. Bull Narcot. 14: 37– 46, 1976.

Extração Industrial do Canabidiol • Seleção • Prensage m • Refino • Análise da qualidade • Seleção das partes da planta com maior concentração de óleos • Prensagem da planta para obtenção do óleo cru • Refino do óleo cru • Análise do grau de pureza e qualidade de cada lote do óleo de Canabidiol, por técnicas de cromatografia líquida (HPLC) • Análises • Análise de contaminantes biológicos, metais pesados, outros canabinóides como THC, CBN, etc. • Formulação • O óleo extraído e purificado é usado para o preparo das formulações • Comercialização dos extratos Kheir, YM. Et al. Stability of Cannabis preparations on Storage. Fitoterapia LVII(4), 1986. Alves, AJ, Alencar, JRB. Delta-9 -tetrahidrocanabinol: terapêutica, produção e controle – Uma revisão Bibliográfica. Pharmaceutical Technology, Fev. 1999.

Canabidiol: Potencial terapêutico • Em consulta a base de dados da PUBMED identificou ‐se em torno de 500 artigos científicos que fazem referência a efeitos terapêuticos como: • • Anticonvulsivante Alzheimer Esquizofrenia Doença de Parkinson Esclerose múltipla Transtorno do pânico Neuroprotetor PUBMED - http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/? term=Cannabidiol+for+therapeutic+use. Acessado em 23. out. 2014.

Canabidiol: Potencial terapêutico

Canabidiol: Potencial terapêutico Figure 1. Pharmacological actions of non-psychotropic cannabinoids (with the indication of the proposed mechanisms of action). Abbreviations: CBD, cannabidiol; D 9 -THCV, D 9 -tetrahydrocannabivarin; CBG, cannabigerol; CBC, cannabichromene; CBDA, cannabidiolic acid; D 9 -THCA, D 9 -tetrahydrocannabinolic acid; CBDV, cannabidivarin; TRPV 1, transient receptor potential vanilloid type 1; PPARg, peroxisome proliferator-activated receptor g; ROS, reactive oxygen species; 5 -HT 1 A, 5 -hydroxytryptamine receptor subtype 1 A; FAAH, fatty acid amide hydrolase. (+), direct or indirect activation; (), antagonism; ", increase; #, decrease. Fonte: Izzo AA, Borrelli F, Capasso F, Di Marzo V, Mechoulam R. Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb: Trends Pharmacol. Sci. 30: 515– 527, 2009.

Riscos relativos ao uso do Canabidiol • Não há evidências na literatura que esta substância causa dependência. • Referências científicas indicam que o CBD não possui efeito psicoativo semelhante aos efeitos do THC/Cannabis. • Carência de informações sobre o mecanismo de ação, à dose, à indicações terapêuticas, segurança e eficácia. • Falta de orientações técnicas para prescrição. • Uso por período curto não induz a riscos significativos e em relação ao uso prolongado não há conclusões. Há poucos dados para fazer inferências seguras e requer mais estudos científicos e clínicos (Wang et al. 2008). Wang T, Collet JP, Shapiro S, Ware MA. Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review. CMAJ: Canadian Medical Association Journal. 178(13): 1669 -1678, 2008.

Canabidiol: Estudos clínicos • Consultando o Instituto Nacional de Saúde – NIH, dos EUA, pelo sitio eletrônico Clinical Trials, utilizando o termo Canabidiol, obteve-se 51 estudos clínicos, em curso ou já concluídos no mundo. • Do total destes estudos, 20 (39%) foram realizados com o produto Sativex. TM, que já recebeu o registro na Agência Europeia de Medicamentos – EMA. O Sativex possui 50% CBD e 50% THC. • Distribuição dos estudos clínicos: - Europa (31), EUA (8); Canadá (5); Israel (4), África do Sul; Índia, México, e Chile com um (1) estudo clínico em andamento. - No Brasil, há um estudo clínico para avaliar efeitos do Canabidiol em doença de Parkinson – USP/RP. Fonte: Clinical Studies and Case Reports. http: //www. cannabis-med. org/studies/study. php. Acessado em out. 2014. Clinical Trials – NIH - https: //clinicaltrials. gov/ct 2/results? term=cannabidiol. Clinical Trials – NIH - https: //clinicaltrials. gov/ct 2/show/NCT 02006628? term=Epidiolex&rank=1.

Canabidiol: Produtos comerciais contendo Canabinóides • SATIVEX™ - Com registro para uso medicinal no EMA • a base de canabinóides, THC (50%) e CBD (50%) na concentração de 10. 8 mg THC e 10 mg CBD. • EPIDIOLEX™ - Em fase de estudos clínicos • droga a base de CBD com propriedades anticonvulsivas, com 98% de Canabidiol, traços de outros canabinóides e ausência de THC (Dados da empresa) • REAL SCIENTIFIC HEMP OIL (RSHO™)- Sem registro para uso medicinal • Concentrado natural de Canabidiol (CBD) • PRODUTOS SINTÉTICOS – Com registro para uso medicinal EMA/FDA – Dronabinol (Marinol®) – Nabilone (Cesamet®)

Canabidiol: Concentrações de Canabidiol e THC em Produtos Vol CBD PREÇO (USD) USD/mg/CBD Cibdex (natural 2 oz) 58 500 160 0, 32 8333 0, 83 ? Dixie (1 oz) 29 100 40 0, 40 3571 0, 35 ? Endoca 10 300 90, 5 0, 30 30000 3, 00 ? Hempotation (1 oz) 29 250 100 0, 40 9473 0, 95 ? Mediwiet 10 260 38, 4 0, 15 26000 2, 60 ? Natural. Won. Oil 2 x (30 ml) 30 250 75 0, 30 7140 0, 71 0, 10 RSHO* (gold) 10 g 10 1800 545 0, 30 155000 18, 00 0, 90 RSHO* (blue) 10 g 10 1650 449 0, 27 ‐ 16, 50 0, 90 Zamnesia/RQS (10 ml) 10 400 49 0, 12 4, 00 0, 17 MARCA (ml) (mg) PREÇO CONCENTRAÇÃO CBD mg/kg %CBD %THC 26000 Fontes: 1) RSHO - Real Scientific Hemp Oil™ - http: //realscientifichempoil. com/about/, acessado em novembro de 2014. 2) Natural. Won. Oil - http: //www. naturalwonoil. blogspot. com. br/, acessado em novembro de 2014.

PAÍSES COM USO LÍCITO DE CANABIDIOL PARA FINS TERAPÊUTICOS § o uso médico ou terapêutico já é considerado lícito em diversos países, entre os quais: • • • Israel Itália, Holanda, Portugal, Noruega, Polônia, Suécia, Dinamarca, Suíça, • • • Austrália Áustria, Reino Unido, Canadá, República Checa, Finlândia, Alemanha, Nova Zelândia, Espanha ‐ OMS ‐ Cannabis and cannabis resin. Information Document. Expert Committee on Drug Dependence. Thirty‐sixth Meeting. Geneva, 16‐ 20 June 2014. ‐ Herbert D. Kleber, M. D. ; Robert L. Dupont, M. D. Physicians and Medical Marijuana. Am J Psychiatry. 169: 564‐ 568, 2012. ‐ Agência Europeia de Medicamentos – EMA http: //www. ema. europa. eu/ema/index. jsp? curl=pages/medicines/pips/EMEA‐ 000181‐PIP 01‐ 08‐ M 01/pip_000125. jsp&mid=WC 0 b 01 ac 058001 d 129.

Canabidiol: Tratados Internacionais 1961 - Convenção única sobre entorpecentes (Decreto nº 54. 216/1964) Menciona a planta Cannabis e extratos, mas não o Canabidiol 1971 – Convenção sobre substâncias psicotrópicas (Decreto nº 79. 388/1977) Faz referencia ao THC e todos os isômeros, não menciona o CBD 1988 – Convenção das nações Unidas contra o tráfico ilícito de entorpecentes e substâncias psicotrópicas (Decreto nº 162/1991) Refere-se ao tráfico ou uso ilícito da Cannabis, e não ao uso terapêutico e de pesquisa científica, não faz referência ao Canabidiol

Situação regulatória do Canabidiol no Brasil: Classificação atual • Na Portaria SVS/MS nº 344/1998 – a substância CANABIDIOL, não consta nominalmente, mas por ser derivado da Cannabis e por ser considerado isômero ao Tetraidrocanabinol ‐ THC, está incluso na lista de substâncias de uso proscrito (lista E e lista F 2). • Lista E - Plantas que podem originar substâncias entorpecentes ou psicotrópicas. • Lista F - Substâncias de uso proscrito no Brasil - entorpecentes e psicotrópicas.

Canabidiol: Em análise a reclassificação para a Lista C 1 • Revisão da Portaria SVS/MS nº 344/1998 ‐ Alteração da classificação da substância CANABIDIOL, atualmente de uso proscrito (lista E e lista F 2) para a Lista – C 1 • Lista C 1 ‐ substâncias sujeitas ao controle especial: • Autorização Especial para fins de Ensino e Pesquisa (AEP) • Dispensação: receita branca em duas vias (sem numeração)

Canabidiol: Liberações de importação excepcional pela ANVISA • A Anvisa recebeu 297 pedidos de importação do Canabidiol (CBD) para uso pessoal. Destes: • 238 foram autorizados, • 17 aguardam o cumprimento de exigência pelos interessados • 35 em análise pela área técnica. • 07 arquivados • O prazo médio das liberações é de 09 dias. Fonte: CPON/Anvisa, 04 de dezembro de 2014.

Liberações excepcionais pela ANVISA: Procedimento • CPCON/GADIP • CPCON • GGFIS • SUCOM • Recebimento das solicitações: email (gadip. assessoria@anvisa. gov. br, med. controlados@anvisa. gov. br e uniap@anvisa. gov. br) e cartas • Análise das petições e emissão de parecer • Assinatura do Gerente Geral • Assinatura do Superintendente • GADIP • Assinatura do Diretor-Presidente • Emissão da Autorização para CVPAF • Comunicação para as PAFs • Comunicação da quantidade efetivamente importada

Projeto de Monitoramento de Produto e Pacientes em uso Medicinal de Canabidiol em parceria com a USP/RP • Objetivo: avaliar o risco‐benefício do uso medicinal do Canabidiol em paciente que receberam a autorização de importação excepcional do produto. • Adesão voluntária dos pacientes. • Avaliar a eficácia e resultados do uso medicinal de Canabidiol • PROCESSO – ANVISA/HCRP‐FM‐USP – – Pacientes receberão informações sobre Canabidiol Notificação de eventos adversos Análise plasmáticos de outros anticonvulsivantes (amostra de sangue) Análise da composição do produto Fonte: Dimon/Anvisa, 2014.

Uso medicinal de Canabidiol: Discussão em Conselhos Médicos • Conselho Federal de Medicina • Em discussão a publicação de uma Resolução que trata da utilização para fins terapêuticos. • Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo - Cremesp • Publicou a Resolução CREMESP Nº 268, de 07 de outubro de 2014. Fonte: Dimon/Anvisa, 2014.

RESOLUÇÃO CREMESP Nº 268, 07 de outubro de 2014 RESOLVE: Regulamenta o uso do Canabidiol nas epilepsias mioclônicas graves do lactente e da infância, refratárias a tratamentos convencionais já registrados na ANVISA. Art. 1º. O canabidiol poderá ser prescrito pelo médico mediante assentimento do paciente e consentimento livre e esclarecido assinado pelo seu responsável legal, para o tratamento das epilepsias mioclônicas graves do lactente e da infância refratárias a tratamentos convencionais. Art. 2º. A presente Resolução entrará em vigência na data de sua publicação, revogando-se as disposições em contrário. São Paulo, 07 de outubro de 2014. João Ladislau Rosa Presidente do CREMESP

Pontos em debate na Agência • Evidências científicas quanto ao perfil farmacológico do Canabidiol. • Isomeria com o THC • Efeitos práticos da reclassificação do Canabidiol. • Adequação da Lista C 1 ao Canabidiol. • Aprimoramento do processo de importação excepcional. • Monitoramento de produtos e paciente em uso de Canabidiol.

PLC 37/2013 Parecer aprovado na CCJ Art. 6° A Lei n° 11. 343, de 23 de agosto de 2006, passa a vigorar com as seguintes alterações: "Art. 30 -A. É permitido a pacientes ou seus representantes legais importar derivados e produtos de Cannabis para uso medicinal, como parte do tratamento de doença grave, exigindo-se a apresentação de receita médica e autorização do órgão federal de saúde competente ou outro órgão ou entidade pública autorizado na forma do regulamento. "

Obrigado! Jaime Oliveira Diretor-Presidente substituto Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa gabinete. presidencia@anvisa. gov. br 10. 12. 2014