Seminario de actualizacin Sd Antifosfolpido Criterios y actitud

Seminario de actualización Sd. Antifosfolípido Criterios y actitud terapéutica Raquel Marín Baselga R 2 Medicina Interna HULP Tutor: Dr. Robles Marhuenda 5 Diciembre 2014

ASPECTOS A TRATAR Breve repaso: • • Definición y epidemiología Tipos de anticuerpos Patogenia Manifestaciones clínicas Criterios diagnósticos • • Sospecha Criterios de Sapporo 1999 y Sydney 2006 SAF catastrófico Diagnóstico diferencial Actitud terapéutica • • Tratamiento anticoagulante Terapia inmunomoduladora Otros SAF Catastrófico

ASPECTOS A TRATAR Breve repaso: • • Definición y epidemiología Tipos de anticuerpos Patogenia Manifestaciones clínicas Criterios diagnósticos • • Sospecha Criterios de Sapporo 1999 y Sydney 2006 SAF catastrófico Diagnóstico diferencial Actitud terapéutica • • Tratamiento anticoagulante Terapia inmunomoduladora Otros SAF Catastrófico

DEFINICIÓN Mediada por, al menos, uno de los a. PL Ø Trombosis arterial o venosa Trombofilia adquirida Una de las siguientes manif. clínicas Ø Complicaciones del embarazo (abortos, preeclampsia, eclampsia. . . ) EPIDEMIOLOGÍA • Prevalencia: 1 -5% población. Aumenta con la edad. • LES: 33% poseen Ac (31% AL / 23 -47% ac a. CL / 20% ac anti β 2 GP 1) • En otras conectivopatías (ES, Sd. Sjögren, dermatomiositis, A. R. ): 6 -15%. • El 33% de los pacientes con Ac. Antifosfolípidos +: • • Fenómenos trombóticos • En las mujeres: complicaciones del embarazo El 50% de los pacientes con AL tienen LES www. uptodate. com

TIPOS DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS Tipo de anticuerpo Técnica de detección Ac. Anticardiolipina (a. CL) ELISA Ac. Anti β 2 GP 1 ELISA Anticoagulante lúpico (AL) Técnicas de coagulación Ac. Contra complejos de PL-CL Pruebas serológicas + falsas de sífilis y VDRL Otros anticuerpos: • • • Anti protrombina sangrados y trombosis anti anexina V Antifosfatidilserina Antifosfatidilinositol … www. uptodate. com

TIPOS DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS Tipo de anticuerpo Técnica de detección Ac. Anticardiolipina (a. CL) ELISA Ac. Anti β 2 GP 1 ELISA Anticoagulante lúpico (AL) Técnicas de coagulación Ac. Contra complejos de PL-CL Pruebas serológicas + falsas de sífilis y VDRL Ac. Anti β 2 GP 1 • Se correlacionan mejor con el desarrollo del SAF que lo puedan hacer el ac a. CL o el AL de forma aislada • Pacientes con ac. anti β 2 GP 1 pero sin a. CL o AL, pueden tener características clínicas de SAF, incluyendo trombosis arterial o venosa • Experimentos con animales sugieren que los ac anti β 2 GP 1 juegan un papel importante en la patogénesis del SAF y es el ppal objetivo antigénico de los ac a. PL. www. uptodate. com

PATOGENIA • El efecto de los ac. a. PL sobre las vías de la coagulación • Los efectos procoagulantes de estos acs. al actuar El Sd. Antifosfolípido aparece por: sobre: proteína C, plaquetas, factores tisulares, fibrinólisis … • Activación del complemento TROMBOSIS VASCULAR • Ateroesclerosis • Abortos Los acs a. PL incrementan el tono vascular > susceptibilidad • Daño neurológico • … www. uptodate. com

PATOGENIA Susceptibilidad individual 2º estímulo • • • Tabaquismo Inmovilización prolongada Embarazo y postparto Anticonceptivos orales THS Neoplasias malignas Sd. Nefrótico HTA, DL … Exposición a agentes infecciosos (ac a. CL Ig. M) o enf. Reumatológicas (LES) Desarrollo de anticuerpos antifosfolípido (a. PL) Desarrollo del síndrome antifosfolípido (SAF) Enf. primaria En el contexto de otras enfermedades, st. Reumatológicas (LES) www. uptodate. com

Mecanismo fisiopatológico de la trombogénesis y posibles dianas terapéuticas N Engl J Med 2013; 368: 1033 -44. DOI: 10. 1056/NEJMra 1112830 Blood 2014 124: 475 -476. Pag 611 -612. doi: 10. 1182/blood-2014 -06 -576983

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Trombosis arterial o venosa Morbilidad del embarazo Clínica relacionada con los ac a. PL OTRAS www. uptodate. com

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Trombosis arterial o venosa Morbilidad del embarazo Clínica relacionada con los ac a. PL OTRAS www. uptodate. com

TROMBOSIS • El riesgo aumenta cuantos más anticuerpos positivos se detecten, sobre todo con el AL. • TROMBOSIS VENOSAS > trombosis arteriales • LOCALIZACIÓN: • Trombosis venosas (AL): TVP en venas de pantorrilla. También pero menos frecuentemente: venas renales, las venas hepáticas, axilar, subclavia, retiniana, senos cerebrales y vena cava. • Trombosis arterial (a. CL Ig. G o Ig. M): vasos cerebrales. También pero menos frecuentemente: arterias coronarias, renales y mesentéricas y oclusiones de bypass. www. uptodate. com

TROMBOSIS • ACV isquémico: • Sospecha de SAF: pac. jóvenes sin F. R. para ECV. • Sd. Sneddon: ACV + livedo reticularis (ac a. PL) • Por: trombosis in situ o embolismos de origen cardíaco (ETT o ETE) • EVENTOS TROMBÓTICOS RECURRENTES: • Se relacionan sobre todo con los ac. anticardiolipina (a. CL) > mortalidad www. uptodate. com

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Trombosis arterial o venosa Morbilidad del embarazo Clínica relacionada con los ac a. PL OTRAS www. uptodate. com

MORBILIDAD DEL EMBARAZO • Muerte fetal después de las 10 semanas de gestación • Prematuridad debida a: • Preeclampsia severa • Insuficiencia placentaria • Múltiples pérdidas embrionarias (<10 semanas de gestación) Ac. a. PL + Preeclampsia Ac. a. PL + Sd. HELLP (Hemólisis, elevación de enz. hepáticas y trombopenia relacionados con el embarazo) SAF CATASTRÓFICO (Trombosis o aborto espontáneo) www. uptodate. com

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Trombosis arterial o venosa Morbilidad del embarazo Clínica relacionada con los ac a. PL OTRAS www. uptodate. com

CLÍNICA RELACIONADA CON EL LOS AC APL LIVEDO RETICULARIS VALVULOPATÍAS NEFROPATÍA DE LOS AC APL TROMBOCITOPENIA www. uptodate. com

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Trombosis arterial o venosa Morbilidad del embarazo Clínica relacionada con los ac a. PL OTRAS www. uptodate. com

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS NO ACV Déficits neurológicos Lesiones en sustancia blanca • Desde hallazgos sutiles hasta la AGT • Lesiones hiperintensas en la RMN • Se asocia con lesiones de la sustancia blanca • Sugestivas de vasculopatía • No relación con enfermedad previa del SNC • Difíciles de distinguir de las lesiones de la Esclerosis Múltiple Otras • • Epilepsia Psicosis Corea o hemibalismo Mielopatía transversa Sodera neurosensorial Hipotensión ortostática Migraña • Esclerosis lúpica: LSB + LES o SAF www. uptodate. com

MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS Trombocitopenia • De las + frecs. • 50, 000 -140, 000 • No impide las complicaciones trombóticas • AL y ac a. CL Microangiopatía trombótica + ac a. PL se observan en: • PTT/SHU: 33% • SAF catastrófico: 23% • Fracaso renal agudo: 15% • Hipertensión maligna: 13% • Sd. HELLP: 4% Hemorragias • Debe sospecharse la presencia de ac antiprotrombina en pacientes con LA conocido que tienen además niveles bajos de protrombina y presenta complicaciones hemorrágicas en vez de trombosis www. uptodate. com

MANIFESTACIONES CARDIOVASCULARES ENFERMEDAD VALVULAR: • St válvula mitral • Engrosamientos valvulares • Nódulos y vegetaciones no bacterianas • Insuficiencia o estenosis • Títulos altos de ac a. PL tipo Ig. G CARDIOPATÍA ISQUÉMICA: • Relación entre SAF y CI controvertida • Ac a. CL Ig. G presentes en el 20% de CI • Ac anti β 2 GP 1: 30% angina inestable • Relación entre el Sd. cardíaco X y el SAF • Ac. a. PL no Ig. G no aumentan OTRAS: • Trombos intracardíacos • Derrame pericárdico • Miocardiopatía • Embolias en pacientes con o sin endocarditis infecciosa • Reestenosis prematura de los bypass coronarios • Enf. vascular periférica • Ecocontraste espontáneo el riesgo de IAM. www. uptodate. com

MANIFESTACIONES CUTÁNEAS Livedo reticularis • • Livedo racemosa • • Círculos completos Más frecuente: 26% Se asocia con: • Lesiones arteriales • Trombosis múltiple • Eventos isquémicos cerebrales u oculares Estados fisiológicos Red violácea con círculos irregulares o rotos Menos frecuente En estados de enfermedad Más propensos a vasculitis cutánea demostrada por biopsia Más jóvenes y en ♂ Más frecuentes las artralgias Mayores niveles de PCR Anticuerpos contra los complejos protrombinafosfatidilserina. www. uptodate. com

MANIFESTACIONES CUTÁNEAS Púrpura trombocitopénica: 4% Necrosis digital: 8% Anetodermia (pérdida de tejido elástico): 2% Úlceras postflebíticas: 5% Hemorragias en astilla: 5% www. uptodate. com

SAF CATASTRÓFICO Enfermedad trombótica generalizada Prevalencia: hasta un 8% + FMO / Tasa de mortalidad: 50% (a pesar de tto ACO e IS) www. uptodate. com

OTRAS Ø TEP (1/3 con TVP previa) HTPulmonar Ø Hemorragia alveolar Ø Alveolitis fibrosante Ø SDRA Ø HTP no tromboembólica Ø Amaurosis fugax Ø Oclusión A y V retiniana Ø NOIA (neuropatía óptica isquémica anterior) Ø Ac a. PL Fd. R para alt. Vaso-oclusivas Ø 24% ac a. CL o LA. Ø Poco frecuente Ø Pueden afectarse: capilares glomerulares, arterias y venas de cualquier tamaño Ø Silente o Ø FRA o FRC con proteinuria Ø Infartos Ø Hígado: trombosis venosa portal Sd. Budd Chiari. Enf. hepática veno-oclusiva HTPortal, cirrosis, infarto hepático Ø Trombosis de vena adrenal Ø Infarto hemorrágico bilateral Ø Insuficiencia adrenal Ø Osteonecrosis Ø Cambios asintomáticos en cabeza femoral www. uptodate. com

Playa de las Teresitas, Tenerife

ASPECTOS A TRATAR Breve repaso: • • Definición y epidemiología Tipos de anticuerpos Patogenia Manifestaciones clínicas Criterios diagnósticos • • Sospecha Criterios de Sapporo 1999 y Sydney 2006 SAF catastrófico Diagnóstico diferencial Actitud terapéutica • • Tratamiento anticoagulante Terapia inmunomoduladora Otros SAF Catastrófico

SOSPECHA • Aparición de uno o más eventos trombóticos o tromboembólicos, que no se explican de ninguna otra manera. • Una o varias morbilidades del embarazo • Trombocitopenia o prolongación de alguna de las pruebas de coagulación que no se explica de otra manera (como por ejemplo: el TTPa). Hª CLÍNICA E. FÍSICA P. COMPLEMENTARIAS • Naturaleza y frecuencia de ETE • No patognomónicos de SAF • Iniciales • Resultados de embarazos • Manifestaciones cutáneas • Adicionales • F. R. trombosis (livedo reticularis, isquemia • De confirmación • Anamnesis por aparatos digital…) • Otras • TVP, lesiones neurológicas…

P. COMPLEMENTARIAS INICIALES: ¿Y en el paciente anticoagulado? • Ac. a. CL tipo Ig. G e Ig. M mediante ELISA • Ac. B 2 GP 1 tipo Ig. G e Ig. M ELISA • Ac. Anti B 2 GP 1 tipo Ig. G e Ig. M mediante ELISA. mediante ¿Sólo SI ac. a. CL y el LA negativos? • Prueba del anticoagulante lúpico (LA) mediante la prueba de Russell y el TTPa • NO anticoagulante lúpico CONFIRMACIÓN: • Si test previos + repetir a las 12 semanas • ¿Por qué? La elevación transitoria de los ac a. CL tipo Ig. G e Ig. M, así como la postividad del LA puede ocurrir entre el 6 -10% de individuos sanos e infecciones. www. uptodate. com

P. COMPLEMENTARIAS OTROS: • Si test previos – y persiste alta sospecha de SAF • Ac. a. CL y anti Β 2 GP 1 tipo Ig. A • Ac. Anti-protrombina, anti-fosfatidilserina, anti-fosfatidilinositol no rutinarios por: • No están estandarizados • Se conoce poco sobre su S y E, su significado clínico y pronóstico • Si trombosis y test iniciales -: • Falso negativo • Diagnóstico alternativo • Pruebas para la detección de trombofilias adquiridas y hereditarias • Si trombosis venosa y ac a. PL – • Factor V de Leiden o deficiencia de proteína C. www. uptodate. com

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS • Criterios de Sapporo (1999) www. uptodate. com

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS • Criterios de Sapporo (1999) www. uptodate. com

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS • Criterios de SYDNEY, revisados (2006) www. uptodate. com

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS • Criterios de SYDNEY, revisados (2006) No más de 5 años antes del debut de las manifestaciones clínicas www. uptodate. com

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Algunas consideraciones: • El riesgo de fenómenos tromboembólicos, así como la confianza en el diagnóstico puede aumentar con los niveles de ac a. PL y con el Nº de test diferentes positivo para detectar ac a. PL. Por cada 10 unidades que aumentaban la Ig. M o Ig. G del ac a. CL se aumentaba entre un 5 -7% el riesgo de tromboembolismo. • Sólo el 59% de los pacientes que cumplían los criterios de Sapporo cumplían también los de Sydney. www. uptodate. com

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ¿Y con los que NO cumplen criterios? • Reevaluación clínica y de laboratorio • Valorar gravedad clínica • Valorar potencial riesgo de eventos recurrentes Hallazgos de laboratorio: Hallazgos clínicos: • • • Enfermedad valvular cardíaca Livedo reticularis Trombocitopenia Nefropatía Manifestaciones neurológicas • • Ac a. CL tipo Ig. G o Ig. M o ac anti B 2 GP 1 en niveles en el rango entre 20 y 39 GPL o MPL unidades (más bajos). Ac a. CL tipo Ig. A y ac anti B 2 GP 1 tipo Ig. A Ac antifosfatidilserina y antifosfatidiletanolamina Ac antiprotrombina y ac anti complejo fosfatidilserinaprotrombina. www. uptodate. com

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS SAF CATASTRÓFICO Enfermedad trombótica generalizada S: 90, 3% E: 99, 4% VPP: 99, 4% + VPN: 91, 1% FMO www. uptodate. com R. Cervera et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 699– 707

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS SAF CATASTRÓFICO Algoritmo diagnóstico del SAF catastrófico (SAFC) en pacientes con SAF o ac a. PL persistentemente positivos www. uptodate. com

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS SAF CATASTRÓFICO Algoritmo diagnóstico del SAF catastrófico (SAFC) en pacientes sin Hª de SAF o ac a. PL persistentemente positivos www. uptodate. com

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Estas condiciones pueden distinguirse del SAF por la falta de Trombosis venosa test positivos para los ac a. PL o que no se confirme la positividad a las 12 semanas. El estudio de trombofilias no está justificado en pacientes que sólo presentan trombosis arteriales, ya que las Trombosis arterial trombofilias normalmente cursan con trombosis venosas en vez de arteriales. www. uptodate. com

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Trombosis arterial y venosa (simultánea o secuencial): www. uptodate. com

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Microangiopatías trombóticas: Los ac a. PL pueden coexistir con otras enfermedades y tener un efecto sinérgico Otros F. R. para trombosis: en el desarrollo de eventos clínicos www. uptodate. com

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL SAF Catastrófico: R. Cervera et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014)

Valle de Tena, Pirineo Aragonés

ASPECTOS A TRATAR Breve repaso: • • Definición y epidemiología Tipos de anticuerpos Patogenia Manifestaciones clínicas Criterios diagnósticos • • Sospecha Criterios de Sapporo 1999 y Sydney 2006 SAF catastrófico Diagnóstico diferencial Actitud terapéutica • • Tratamiento anticoagulante Terapia inmunomoduladora Otros SAF Catastrófico

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO Pilar del tratamiento: • HEPARINA AVK (warfarina) largo tiempo Problemas: • Mecanismo de acción poco selectivo (inhibición de los fact. II, VII, IX y X) • Interacciones con fármacos y alimentos (Cit. P 450) • Estrecho margen terapéutico • Necesidad de monitorización • Alteración de algunas pruebas de coagulación (TP o INR) por la presencia de ac a. PL (AL). Necesidad de nuevos fármacos Inhibidores de la Trombina Inhibidores del factor Xa NACOs D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696

TRATAMIENTO VENTAJAS: • Dosis fijas • Efecto anticoagulante predecible • No requiere monitorización • No interacciona con alimentos o alcohol • Escasas interacciones medicamentosas No hay estudios finalizados Med Clin (Barc). 2013; 141(11): 487 -493 D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696

TRATAMIENTO RAPS trial Seminars in Hematology, Vol 51, No 2, April 2014, pp 152– 156 D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696

TRATAMIENTO RAPS trial (The Rivaroxaban in Anti. Phospholipid Syndrome trial 10. 1186/ISRCTN 68222801) DOI Tipo de estudio No inferioridad, prospectivo, aleatorizado, abierto, controlado. Objetivo principal Demostrar la no inferioridad del Rivaroxabán con respecto a la Warfarina Objetivos secundarios Tasas de sangrado Recurrencia de trombosis Efectos adversos graves Calidad de vida Población Pacientes con SAF +/- LES, con TVP/TEP previo, en tto con Warfarina (INR: 2 -3) 6 m. previos Randomización Seguir con Warfarina (INR: 2 -3) / Rivaroxabán 20 mg/d (15 mg/d si IR) Seguimiento 6 meses Inicio Final Noviembre 2012 Enero 2015 Seminars in Hematology, Vol 51, No 2, April 2014, pp 152– 156 D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696

TRATAMIENTO Recomendaciones Task Force 2014 de los NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES (NAOs): La warfarina u otros AVK siguen siendo el pilar del tratamiento anticoagulante Los NAOs pueden utilizarse: con el primer ETEV o ETEV recurrentes en pacientes sin anticoagulación o anticoagulados pero a dosis infraterapéuticas y sólo si existe alergia/intolerancia conocida a los AVK o no se consigue un control adecuado No existen datos para recomendarlos en ETEV en pac. en tto anticoagulante a dosis terapéuticas o en trombosis arteriales

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO Recomendaciones Task Force 2014 de otros ANTICOAGULANTES MAYORES DISTINTOS A LA HEPARINA O A LA WARFRINA: • Inhibidores indirectos del Factor Xa: Fondaparinux, Idrabiotaparinux y Danaparoide • Inhibidores directos de la trombina no orales: Argatroban, Lepirudina y Bivalidurina Podrán utilizarse Fondaparinux, Danaparoide y Argatroban en pacientes con SAF que desarrollen TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696

TRATAMIENTO ANTICOAGULACIÓN Pero… ¿Cuánto tiempo? • En el SAF definido Indefinido • Si ha habido un factor precipitante hasta que desaparezca dicho factor ¿Y Antiagregación? • Con aspirina No hay consenso. Sólo si está indicado por F. R. C. V. • Clopidogrel NO. No hay estudios ¿Mismo tto para trombosis arterial y venosa? • Trombosis VENOSA Heparina y después AVK (INR: 2 -3) • Trombosis ARTERIAL AVK (INR: 2 -3) + Aspirina (81 mg/día) o sólo AVK (INR >3) D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696 www. uptodate. com

TRATAMIENTO HIDROXICLOROQUINA ¿Qué es? : antimalárico que también se utiliza en A. R. o L. E. S. por su acción antiinflamatoria Efectos: • Acciones: • Antiinflamatorio • Inmunomodulador • Efectos metabólicos Reduce el grado de extensión y el tiempo de los trombos persistentes • Revierte las propiedades trombogénicas de los ac a. PL • Revierte la activación plaquetaria mediada por ac a. PL • Disminuye la unión de los complejos ac-B 2 GP 1 a la bicapa de fosfolípidos y a los sincitiotrofoblastos • Restaura la expresión de la Anexina A 5 • Inhibe receptores Toll-like D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696

TRATAMIENTO HIDROXICLOROQUINA Recomendaciones Task Force 2014: Recomienda el uso de la Hidroxicloroquina en todos los pacientes con L. E. S. y ac a. PL positivos En prevención primaria de trombosis en pacientes con ac a. PL pero asintomáticos y sin otra enf. autoinmunitaria: no hay consenso Deberá considerarse como tratamiento adyuvante en casos refractarios dado que puede reducir el riesgo de trombosis en modelos animales, dado sus múltiples acciones y su buen perfil de seguridad D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696

TRATAMIENTO HIDROXICLOROQUINA Resultados: • Recurrencia de trombosis venosa en 6 pac (30%) en grupo control frente a 0 en gupo ACO + HCQ Tipo de estudio Prospectivo, no aleatorizado • Complicaciones: 10% en cada grupo sangrados menores Conclusiones: Objetivo Evaluar su papel en la prevención secundaria de trombosis en con la la anticoagulación estándar • Aunque a prioricomparación parece que HCQ asociada a ACO estándar reducen la recurrencia de SAF ETEV, dadas Población 40 pacientes con 1º, con algún las ETEVlimitaciones previo, sin Hª de del estudio (pequeño tamaño muestral, no aleatorizado, en eventos obstétricos o arteriales, en tto previo con no ACOestudio (INR: 2 -3) pacientes con insuf. renal o hepática…) no se pueden sacar Grupos de tto 20 pac ACO + HCQ / 20 pac sólo ACO conclusiones, siendo necesarios nuevos ensayos controlados y aleatorizados 36 que confirmen estos resultados. Seguimiento meses

TRATAMIENTO ESTATINAS ¿Qué es? : potente inhibidor de la síntesis del colesterol a través de la vía del mevalonato Acciones: Efectos: • Antiinflamatorio • Correción de la dislipemia • Inmunomodulador • Reducción del factor tisular • Regulador de la ONSE • Reducción de la expresión de células de adhesión celular • Propiedades antitrombóticas • Menor muerte fetal • Reducción del tamaño del trombo Recomendaciones Task Force 2014: A pesar de su perfil antiinflamatorio y de regular a la baja el estado protrombótico de los pacientes con SAF, no recomiendan la administración de las Estatinas en ausencia de hiperlipidemia. D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696

TRATAMIENTO INHIBIDORES DE LAS CÉLULAS B Función de las células B: reconocimiento y presentación de antígenos, producción de anticuerpos desarrollo, reactivación y persistencia de enf. autoinmunitarias Fármacos principales • Rituximab Ac mc quimérico anti CD 20 utilizado en: • LNH de células B y LLC • Otras enfermedades reumatológicas como: A. R. , Granulomatosis con poliangeitis (Granulomatosis de Wegener) y PAM. • Belimumab (Belnysta ®) inmunoglobulina recombinante humana tipo Ig. G que actúa: • Bloqueando la señal principal para la supervivencia de las células B en las primeras etapas de su desarrollo • Disminuyendo la supervivencia de las células B autorreactivas D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696

TRATAMIENTO INHIBIDORES DE LAS CÉLULAS B RITUXIMAB: RITAPS trial Tipo de estudio Objetivo principal Conclusiones: Estudio piloto, fase II, no controlado, no aleatorizado Evaluar la seguridad de Rituximab en pacientes con ac a. PL + manif. clínicas que no son criterios clínicos de SAF • La seguridad de Rituximab en pacientes con ac a. PL positivos es Objetivos secundarios Evaluar el efecto de Rituximab en el perfil de ac a. PL consistente/similar allaperfil seguridad conocido de (respuesta Rituximab Evaluar eficacia de de Rituximab en las ya manifestaciones clínicas completa, parcial, no respuesta, recurrencia) • A pesar de que no produce cambios sustanciales en el perfil de los Población Pacientes con ac a. PL trombocitopenia, valvulopatías, aunque úlceras cutáneas, ac a. PL, puede ser efectivo en+controlar algunas, no todas, nefropatía de los ac a. PL o alteraciones cognitivas de las manifestaciones clínicas que no son criterios clasificatorios del Método 2 dosis de Rituximab, cada una de 1000 mg, una el día 1 y otra el día 15 SAF. Seguimiento 12 meses D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696 Arthritis Rheum. 2013 Feb; 65(2): 464 -71. doi: 10. 1002/art. 37759

TRATAMIENTO INHIBIDORES DE LAS CÉLULAS B Recomendaciones Task Force 2014: Los inhibidores de las células B pueden tener un papel en los pacientes con SAF difíciles de tratar, posiblemente en aquéllos con manifestaciones hematológicas, microtrombóticas y microangiopáticas. D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696

TRATAMIENTO INHIBIDORES DEL COMPLEMENTO Papel del complemento (C 5 a) en el SAF: • Inflamación vascular • Reclutamiento y activación de neutrófilos expresión factor tisular. • Activación de monocitos y células endoteliales trombosis Dianas: C 5 a o C 5 a. R Fármacos: Heparina (anticoagulante y efectos inhibidores del complemento) ECULIZUMAB (ac mc humanizado recombinante) inhibe la activación de C 5 al unirse a él. Indicación HPN Recomendaciones Task Force 2014: La inhibición del complemento podría tener un papel como tratamiento adyuvante o como tratamiento principal en pacientes con SAF refractario al tratamiento anticoagulante, pero se necesitan más estudios antes de que se pueda recomendar de forma generalizada D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696

TRATAMIENTO TERAPIA PEPTÍDICA Dianas: Dominios I (el principal implicado en la patogenicidad) y V de la Β 2 GP 1 Estudios in vitro/animales: • Sobre el Dominio I delecciones o mutaciones del mismo impiden la unión de ac anti Β 2 GP 1. • Sobre el Dominio V octapéptido CKNKEKKC inhiben la unión de los ac a la cardiolipina. Similar al péptido TIFI del CMV: Recomendaciones Task Force 2014: • Inhibidor de la trombosis en ratones, reduciendo también el tamaño del trombo. En • la. Inhibe actualidad de estos la unión de ninguno la Β 2 GP 1 a la célula endotelial. péptidos está listo para su uso en humanos por la falta de estudios, pero es una de Estudios en humanos: no las potenciales terapias futuras. D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696

TRATAMIENTO VITAMINA D Importancia: • El déficit y la insuficiencia son relativamente frecuentes en las enf. autominues • En el SAF: 10 -50% deficiencia (<15 ng/m. L), 70% insuficiencia (15 -30 ng/m. L). • Niveles bajos de vitamina D se correlacionan con trombosis arterial y venosa y con SAF obstétrico. Funciones de la Vitamina D sobre las enf. autoinmunes: inhibir la expresión del Factor Tisular mediada por la Β 2 GP 1. Recomendaciones Task Force 2014: Todos los pacientes con ac a. PL positivos, con déficit o insuficiencia de Vitamina D deben ser tratados con suplementos D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696

TRATAMIENTO OTRAS DIANAS TERAPÉUTICAS D. Erkan et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014) 685– 696

TRATAMIENTO SAF CATASTRÓFICO

TRATAMIENTO SAF CATASTRÓFICO Va dirigido a: ACO + GC + Recambio plasmático y/o Ig. IV Tratamiento y prevención de trombosis Anticoagulación • Inicialmente HEPARINA (inhibe la trombina, favorece la fibrinólisis, inhibe la activación del complemento y la unión de ac a su diana en la superficie celular) En la UCI: vía I. V. • Cuando el paciente esté estable AVK (Warfarina) Supresión de la cascada de citoquinas Inmunosupresores GLUCOCORTICOIDES (inh factor nuclear NF-k. B, mediador del SIRS) y CICLOFOSFAMIDA (inh síntesis de DNA en las céls del SI) Inmunoglobulinas i. v. bloquea ac patológicos, aumenta su excreción, inh CD 8, inh Compl… Recambio plasmático Inhibidores de células B RITUXIMAB en casos refractarios o en recaídas R. Cervera et al. / Autoimmunity Reviews 13 (2014)

TAKE-HOME MESSAGES • El SAF se caracteriza por trombosis venosa o arterial y/o morbilidad en el embarazo en pacientes con ac a. PL persistentemente positivos. • EL SAF Catastrófico se caracteriza por la asociación de Enfermedad trombótica generalizada + FMO. • Para el diagnóstico: Criterios de Sydney 2006. • El eje del tratamiento del SAF es la anticoagulación. • El tratamiento del SAF Catastrófico deberá ser anticoagulación + glucocorticoides + recambio plasmático o inmunoglobulinas i. v. o ambos, planteándose el Rituximab en casos refractarios o en recaídas

Muchas gracias Cola de Caballo, Monasterio de Piedra Zaragoza