Sekundarni hiperparatiroidizam od nastanka do komplikacija znaaj dijagnostike

Sekundarni hiperparatiroidizam od nastanka do komplikacija značaj dijagnostike, lečenja i praćenja Dr sci med S. Pejanovic Klinika za nefrologiju, KCS 15. 3. 2015.

Renalna osteodistrofija (ROD) • Promene koštanog sistema u bubrežnim bolestima (Lukas 1883. ) • Hiperplazija paratiroidnih žlezda se može razviti kao sekundarni poremećaj u hroničnoj bubrežnoj slabosti (Langhmed i Orr 1933. g) • Termin ROD 1943. g (Lin i Chu) bolest kostiju kod bolesnika sa renalnom insuficijencijom

Mineralno-koštani poremećaji u hroničnoj bubrežnoj insuficijenciji Hronična bubrežna insuficijencija (HBI) je skup poremećaja strukture i funkcije bubrega koji traju više od 3 meseca i ispoljavaju se promenama jačine glomerulske filtracije (JGF). Jedan od poremećaja u HBI su i mineralno-koštani poremećaji (MKP), koji se manifestuju sledećim nepravilnostima ili njihovom kombinacijom: • biohemijski poremećaji kalcijuma (Ca), fosfora (P), alkalne fosfataze (AF), paratiroidnog hormona (PTH), bikarbonata i metabolizma vitamina D • nepravilnosti koštanog prometa, mineralizacije, volumena, linearnog rasta ili snage kosti • vaskularne ili druge mekotkivne kalcifikacije 25/10/2014 3

Renalna osteodistrofija (ROD) se sada definiše kao narušena morfologija kosti u HBI koja se kvantifikuje biopsijom kosti nakon dvojnog obeležavanja tetraciklinom i histomorfometrijskih merenja Turnover Mineralisation Volumen klasifikacija • sekundarni hiperparatiroidzam • adinamična bolest kostiju • osteomalacija • mešovite forme ROD 25/10/2014 4

Kalcijum , Fosfor i Vitamin D • Kalcijum i fosfor su važni minerali koji moraju biti izbalansirani u organizmu • Kada su bubrezi insuficijentni, organizam ne uzima kalcijum dovoljno niti eliminiše fosfor potpuno • Nedostatak kalcijuma i visak fosfora u serumu mogu uzrokovati probleme • Organizam pokusava da koriguje ovu situaciju uzimajući kalcijum iz kosti

Patogeneza poremecaja metabolizma minerala u ranim stadijumima HBI (isprekidane linije oznacavaju negativnu povratnu spregu) Martin K J , and González E A CJASN 2011; 6: 440 -446 © 2011 by American Society of Nephrology

Komplikacije HBI Stanje Uremija Opis/ efekti – Stanje intoksikacije uzrokovano retencijom metabolickih toksina u krvi: urea, kreatinin, mokracna kiselina, kalijum Disbalans tecnosti/ elektrolita – Edemi, hipertenzija, kratak dah, kongestivna srcana slabost, kardiomegalija, perikarditis – Hiperkalemija uticaj na kontraktilnost misica, moze dovesti do fatalnih srcanih aritmija i srcanog zastoja • Niska koncentracija hemoglobina i hematokrita Anemija • Slabost, iscrpljenost, hipertrofija LK Metabolicka acidoza Malnutricija • Niska koncentracija bikarbonata • Respiratorni distres, ubrzan katabolizam – Niska koncentracija proteina i albumina – Gubitak misicne mase, integriteta koze, sporo zarastanje rana SHPT – Nezavisni faktor rizika za morbiditet i mortalitet – Porast PTH zbog aktivacije VDR puta (nizak kalcitriol) i hiperfosfatemija – Nastanak i razvoj renalne osteodistrofije zbog disfunkcije metablizma minerala Friedman TC, Norris KC. Trends Endocrinol Metab. 2002; 13: 189 -194.

Uremijski toksični poremećaji uzrokovani visokom koncentracijom PTH a) mišićno-skeletni: bol u kostima, prelomi, zaostajanje u rastu, skeletni deformiteti, rupture tetiva, artritis i periartritis, miopatija b) kožni: svrab, kalcifilaksa c) kardiovaskularni: srčani blok, srčana insuficijencija, smanjen odgovor na noradrenalin d) plućni: vaskularne kalcifikacije, smanjena plućna funkcija e) hematološki: anemija, pancitopenija f) neurološki: oštećene kognitivne funkcije, nepravilan EEG g) metabolički i endokrini: insulinska rezistencija, hiperglukagonemija, a najverovatnije i impotencija i hipertrigliceridemija.

Ekstraskeletne kalcifikacije SHP je često praćen pojavom ekstraskeletnih kalcifikacija koje značajno utiču na porast morbiditeta i mortaliteta bolesnika lečenih dijalizom. Zahvataju k. sudove i meka tkiva i ispoljavaju se ranije od ortopedskih i skeletnih problema. Godine zivota i trajanje dijalize su vezani sa povećanim rizikom za nastanak vaskularnih kalcifikacija. Predisponirajući faktori su: visoka konc Ca i P u plazmi, izražen SHP, izrazita acidoza i postojanje lokalnog oštećenja tkiva. Medjutim ne javljaju se vaskularne kalcifikacije kod svih bolesnika na dijalizi iako su izloženi istim faktorima rizika.

Ekstraskeletne kalcifikacije • Kalcifikacije arterija srednjeg promera • Periartikularne kalcifikacije • Visceralne kalcifikacije

Kalcifikacije arterija srednjeg promera • arterije stopala, arterije skočnog zgloba, abdominalna aorta, arterije karlice, šaka i ručja • često su sasvim asimptomatske, vaskularni pristup je otežan • najčešće javljaju od 40. do 50. godine, nisu neophodno udružene sa visokim proizvodom Ca i P u plazmi • češće su kod bolesnika sa dijabetes melitusom i terminalnom bubrežnom slabošću • ne iščezavaju nakon lečenja SHP • ekstenzivne vaskularne kalcifikacije su ponekad udružene sa ishemijskom nekrozom kože i sindromom kalcifilaksije

Periartikularne kalcifikacije • nastaju zbog visoke koncentracije Ca i P u serumu • mogu nastati kod primene visokih doza vitamina D, preparata Ca, dijalizata sa visokom koncentracijom Ca uz istovremeno prisustvo hiperfosfatemije i mogu se izgubiti restrikcijom fosfata • PTH može povećati nagomilavanje Ca u mekim tkivima • periartikularne kalcifikacije imaju za posledicu akutni artritis i periartritis, a periartikularne mase mogu ograničiti kretanje; inflamacija nije česta

Visceralne kalcifikacije • nejasne su patogeneze • doprinose ozbiljnim simptomima u zavisnosti od toga koji je organ zahvaćen • u srcu izazivaju srčani blok, srčanu slabost, ishemijska bolest srca, aritmija, hipertrofija LK i DK, disfunkciju LK plucnu hipertenziju • u plućima izazivaju kasalj, gusenje, restriktivne defekte, smanjenu difuzija, hipoksiju, fibrozu • mogu zahvatiti oči i ošteti sklere ili konjuktive

Evaluacija MKP u HBI, stadijumi 3 -5 (5 D i T) Sprovodi se određivanjem: • biohemijskih parametara MKP • biopsijom kosti • detektovanjem vaskularnih kalcifikacija 25/10/2014 19

Biohemijski parametri • Kontrole koncentracije Ca, P, AF, i. PTH i 25(OH)D u serumu vrše se prema dinamici navedenoj u tabeli 1, počevši od stadijuma 3, a koncentracije bikarbonata od stadijuma 4 HBI, na 3 meseca • Učestalost kontrola zavisi od: Østepena odstupanja od ref. vrednosti Øprogresije HBI Øprimene terapije za MKP 25/10/2014 20

UČESTALOST PRAĆENJA BIOHEMIJSKIH PARAMETARA MKP PREMA STEPENU HBI I PREPORUČENE VREDNOSTI Stadijumi HBI Ca P AF i. PTH 25 (OH)D GFR preporuč. vred. 3 i 3 T* 6 -12 mes 6 -12 mes 30– 59 ml/min ref. vrednosti** norm. vrednosti 4 i 4 T 3 -6 mes 12 mes, pp↑ 6 -12 mes 6 -12 mes 15– 29 ml/min norm. vrednosti 5 D HD ili PD 3 -6 mes 1 -3 mes 12 mes, pp↑ 6 -12 mes 2 -9 x↑ od gor. norm. vrednosti gr. St 3 -5 T za bolesnike sa transplantiranim bubregom ** ref. vrednosti = referentne vrednosti lokalne laboratorije (Ca, P, AF i i. PTH se mogu određivati i češće u fazi korekcije terapije ) 25/10/2014 21

Vaskularne kalcifikacije Preporučuje se dijagnostika vaskularnih kalcifikacija od stadijuma 4 HBI i praćenje od stadijuma 5 D (početak aktivnog lečenja PD i HD, i dalje 1 x godišnje) dostupnim metodama • leteralni RTG abdomena - vaskularne kalcifikacije (VC) • RTG šaka i karlice PA, određivanje Adragao skora - za praćenje progresije • eho srca - valvularne kalcifikacije • bolesnici sa vaskularnim/valvularnim kalcifikacijama su visoko rizična grupa 25/10/2014 22

Vaskularne kalcifikacije – dopunska dijagnostika • Dopler: karotidne, ilijačne, femoralne arteriije • koronarografija • MSCT koronarografija (CAC skor indeks prema Agastonu) 25/10/2014 23

Biopsija kosti i dopunska dijagnostika Biopsija kosti je indikovana u slučaju: • neobjašnjivih fraktura • stalnih koštanih bolova • neobjašnjive hiperkalcemije i hipofosfatemije • moguće aluminijumske intoksikacije • pre primene bisfosfonata Kao alternativa se savetuje simultano određivanje PTH i koštane AP jer se u slučajevima sa izrazito visokim ili niskim vrednostima može predvideti tip koštanog prometa. 25/10/2014 24

Određivanje gustine kosti (Bone Mineral Densitometry - BMD) Ne savetuje se rutinski • ne može predvideti rizik od frakture kao u opštoj populaciji • ne može predvideti tip ROD 25/10/2014 25

Dijagnostika paratireoidnih žlezda EHO paratiroidnih žlezda se preporučuje u dijagnostici sekundarnog i tercijernog hiperparatireoidizma dopunska dijagnostika paratiroidnih žlezda • MIBI scintigrafija • CT • MR rade se pri reoperaciji, na procenu i zahtev endokrinog hirurga PTžl imaju najmanje predvidivu anatomiju u ljudskom telu 25/10/2014 Scintigrafija PT zlezda Technetium (99 m. Tc) sestamibi 26

Mere za prevenciju i lečenje SHP Sad Nekad Kontrola hiperfosfatemije smanjen unos fosfata Al-hidroksid Ca. CO 3 Korekcija hipokalcemije korekcija hiperfosfatemije redovna kontrola Ca i P u serumu primena preparata kalcijuma p. o. Kontrola hiperfosfatemije + novi Ca-vezaci fosfata Ca. Ac, Ca. Ac+Mg. CO 3, Ca citrat ne Ca-vezaci fosfata Sevelamer hidrohlorid, Lantanum karbonat Korekcija hipokalcemije + podešavanje Ca u dijalizatu Neselektivni VDRA Primena metabolita vit D 3 Selektivni VDRA Kalcimimetici PTx

SLOŽEN MEDJUODNOS kalcijum, fosfor, vitamin D i paratiroidni hormon

Terapija hiperfosfatemije • Smanjen dijetetski unos fosfata • Dijaliza • Vezači fosfata View Notes

Smanjen dijetetski unos fosfata • Retencija fosfora igra kljucnu ulogu u nastanku mineralo-kostanih poremecaja u HBI. • Retencija fosfata nastaje kada apsorpcija fosfora iz creva nadmasi izlucivanje fosfora bubrezima ili uklanjanje diljalizom. • Kada koncentracija fosfora u krvi postane visoka mora se ograničiti unos hrane bogate fosforom.

Dijetetski unos fosfata ograničenja • Nepridržavanje preporuka za dijetetski unos fosfata • Teškoće dugotrajnog sprovodjenja dijete • Ograničenje unosa proteina (1. 2 gr/kg tt/dan odrasli 1) • Restrikcija unosa fosfata moze da kompromituje unos proteina i nutricioni status 2 View Notes 1. National Kidney Foundation, Nutrition Guideline 1999. 2. Mehrotra R, et al. Mineral and Electrolyte Metabolism. 1999; 25: 311 -316.

Strategije za kontrolu unosa fosfata 800 – 1000 mg/dan • smanjenje unosa hrane bogate fosforom (meso, mleko, mlečni proizvodi) • insistiranje na hrani biljnog porekla • kuvana hrana • izbegavanje namirnica koje sadrže aditive na bazi fosfora

The “phosphorus pyramid”: a visual tool for dietary phosphate management in dialysis and CKD patients Claudia D’Alessandro, Giorgina B Piccoli and Adamasco Cupisti, BMC Nephrology 2015, 16: 9 • novo, vizuleno, razumljivo sredstvo za edukaciju pacijenta i zdravstvenih radnika • piramida se sastoji od 6 nivoa u kojima su namirnice razvrstane na bazi: Ø sadrzaja fosfora Ø odnosa fosfor/protein Ø bioraspolozivosti fosfora • svaki nivo ima svoju boju od zelene do crvene koja je u saglasnosti sa preporucenom frekvencom unosa (od bez restrikcija do izbegvati koliko god je moguce) • cilj piramide fosfora je da podrzi dijetetsko savetovanje u smislu smanjenja opterecenja fosfatima sto je kljuc u lecenju MKP u HBI

Napici i hrana sa fosfatnim aditivima (E 338 -343 E 450 -458 E 540 -545) Soft drinks(posebno kola), Dehidrirano mleko, obradjen sir, obradjeno meso, npr. pileci nugat, , Instant kapucino Tvrdi sirevi: parmezan, cedar, ementaler, pekorino Orah, lesnik, bademi Zumance Kuvanje Prospite vodu nakon kuvanja. Kuvana hrana se moze naknadno prziti ili ispeci u rerni sa maslinovim uljem i zacinima ili skuvati sa svezim paradajzom Meso: kobasice, iznutruice (jetra, mozak) Zivina: curetina Riba: racici, losos, lignja Meki sirevi: svapski sir, krem sir, mocarela Meso: zec, jagnjetina, sunka bez aditiva, svinjsko, teletina Zivina: piletina Riba: pastrmka, tuna, bakalar, oslic, Mleko, jogurt Zitarice: hleb, testenina, kukuruzno brasno, kornfleks Mahunarke: grasak, bob, pasulj, , leblebije, socivo, soja Belance Voce i povrce Maslinovo ulje i biljne masnocemargarin Buter Secer Proizvodi bez belancevina

Uklanjanje fosfata dijalizom se može poboljšati • • • povećanjem površine dijalizatora povecanjem krvne pumpe cešćim dijalizma produženjem vremena dijalize nocnim dijalizama hemodijafiltracijom

Hemodijaliza - ograničenja Dialysis View Notes Mucsi I, et al. Kidney Int. 1998; 53: 1399 -1404.

Često je neophodno uzimati vezače fosfata da bi se održala koncentracija fosfora u serumu pod kontrolom. Ovi vezači se moraju uzeti sa jelom da bi vezali fosfor u crevima pre nego sto se resorbuje.

Idealan vezač fosfata • • • veže veliku količinu fosfata u crevima malu crevnu absorbciju ima dobru dugotrajnu podnošljivost i bezbednost, ne pravi opstipaciju metabolički je inertan (ne remeti absorpciju drugih jedinjenja) • dobro je prihvaćen od strane bolesnika • jeftin

"Različite procene komplijanse bolesnika ukazuju da zbog opstipacije i mučnine čak 50% bolesnika ne koristi redovno vezače fosfata. " Friedman AE. Consequences and management of hyperphosphatemia in patients with renal insufficiensy. Kidney Int 2005; 67 (suppl 95): S 1 -7.

Pregled osnovnih karakteristika vezača fosfata sa kalcijumom i bez kalcijuma Kalcijum Aluminijum Sevelamer Lantanum Efikasnost ++ ++ ++ do+++ Absorbcija Akumulacija Povecava proizvod Ca. XP da da da ne ne da da ne K/DOQI Restrikcija da da ne ? Uticaj na lipide ne ne da ne

Vezači fosfata cena Generičko ime Komercijalno ime oblik Doza Cena €/ tbl Calcium carbonat tbl 1000 mg 0. 05 € Calcium acetat Phoslo tbl 667 mg 0. 1 € Sevelamer hidrohlorid Renagel tbl 800 mg 1. 38 € Lantanum karbonat Fosrenol tbl 500 mg 1. 81 € Cinacalcet hlorid Sensipar, Mimpara tbl 30 mg 6. 36 €

Nema idealnog vezaca fosfata Aluminijum hidroksid • • • mikrocitna anemija Al encefalopatija osteomalacija Ca vezaci fosfata • • kalcifikacije ABK Sevelamer • • digestivna nepodnosljivost acidoza Lanthanum carbonat • akumulacija u kostima, jetri Colestilan ? Nicotinamid ?

Vezači fosfata _______________________________ kalcijumski Ca carbonat*, Ca –acetat, Ca-acetat+ Mg-carbonat, Ca-citrat ne-kalcijumski Aluminijum-hidroksid, Sevelamer hidrohlorid, Sevelamer-carbonat, Lantanum karbonat, Nicotinamid, Colestilan, Sucroferric oxyhydroxide, Ferro-citrat ___________________________________ bold - registrovani za primenu u Srbiji * - propisuju se na teret obaveznog zdravstvenog osiguranja

Preparati vitamina D • Nedostatak endogenog kalcitriola (vitamina D) kod bolesnika sa HBI leči se primenom sintetskog kalcitriola ili njegovih prolekova (alfacalcidol, paricalcitol ili doxercalciferol. • Aktivni vitamini D pospešuje apsorpciju kalcijuma i fosfora iz creva i smanjuje sintezu PTH. • Veće doze vitamina D često vode do hiperkalcemije i hiperfosfatemije i stvaranja ekstraskeletnih kalcifikacija, čime se tarapijski prozor za primenu aktivnih vitamina D kod mnogih pacijenata sužava.

Preparati vitamina D Nativni vit. D Vit D 2 i analozi ergocalciferol nons. VDRA paricalcitol* (1 – 2 mcg/d per os) (2 – 4 mcg/3 x. N per os) (5 – 8 mcg 3 x. N iv/HD) calcifediol alfacalcidiol* oxacalcitriol (0, 25 -1, 0 mcg/d) (0, 5 – 2 mcg/23 x. N) Vit D 3 i analozi cholecalciferol * calcitriol* doxercalciferol (800 -1000 IJ/d) (0, 25 -1, 0 mcg/d) -prev. (0, 5 – 2 mcg/21000 -2000 IJ/d)-th. 3 x. N) bold – registrovani za primenu u Srbiji propisuju se na teret obaveznog zdravstvenog osiguranja dozirati prema uputstvu proizvođača

Individualno određivanje Ca u dijaliznoj tečnosti Ca ++ 1. 25 ili 1. 50 ili 1. 75 mmol/L Kalcimimetici (sinakalcet) • menjaju trodimenzionalnu strukturu receptora osetljivih na kalcijum na celijama paraštitne žlezde, čime one postaju senzitivnije na ekstraćelijski kalcijum i dovode do pada koncentracije PTH u serumu • mogu zaustaviti napredovanje hiperplazije paraštitnih žlezda čak i u uslovima hiperfosfatemije • najčešći neželjeni efekat kalcimimetika je hipokalcemija koja se rešava smanjenjem doze ili uvođenjem malih doza vitamina D • sinakalcet se inicijalno dozira 30 mg per os dnevno, do max. 180 mg • hiperfosfatemija nije kontraindikacija za uvođenje sinakalceta

Bisfosfonati • • Ø Ø ne savetuje se primena bisfosfonata bez prethodne biopsije kosti, jer se sporo eliminišu iz kosti u HBI i mogu značajno da uspore promet u kosti i dovedu do adinamične bolesti kostiju po svom hemijskom sastavu dele se na ne-nitrogene (Etidronate, Clodronate, Tiludronate) nitrogene (Pamidronate, Neridronate, Olpadronate, Alendronate, Ibandronate, Risedronate, Zoledronate)

Indikacije za paratireoidektomiju a ) Postojanje izrazenog hiperparatiroidizma koncentracija i-PTH u plazmi veća od 800 pg/ml udruženog sa: 1. hiperkalcemijom i/ili hiperfosfatemijom koje su otporne na medikamentozno lečenje 2. ultrazvučnim nalazom značajno uvećanih paratiroidnih žlezda (>1 cm) 3. izraženim bolovima u kostima i/ili mišićima, frakturama kosti, avulzijom tetive kvadricepsa 4. ozbiljnim pruritusom

Indikacije za paratireoidektomiju b ) Postojanje izraženog hiperparatiroidizma koji je refrakteran na medikamentozno lečenje tj primenu pulsnih doza Rocaltrola tokom 8 do 12 nedelja c ) Kalcifilaksa praćena koncentracijom i-PTH u plazmi većom od 500 pg/ml (paratiroidektomija se ne preduzima u odsustvu dokumentovanog hiperparatiroidizma) d ) Postojanje izraženog hiperparatiroidizma bolesnika koji su obradjeni za transplantaciju bubrega

Postmenopauzalni Tip I Osteoporoze Metabolicka Acidoza Hipogonadizam Tip II Osteoporoze udruzen sa staranjem ROD sporog prometa Hiperparatiroidizam Lekovi Osteoporoza Tip. III Smanjena konc. ↓ 1, 25(OH)2 D 3 u HBI

Uzroci osteoporoze tip III LEKOVI • • • Steroidi Antikonvulzivi Tiroidni hormoni Anti-koagulanti Ciklosporin DRUGE BOLESTI • • Bolesti tiroidee Dijabetes Kušing Bolesti jetre

• Živimo duže i nase kosti su duže sa nama. • Stoga moramo maksimalno da usporimo gubitak koštane mase promenom svojih štetnih navika (neadekvatna ishrana, pušenje, nedovoljna fizička aktivnost) i / ili primenom adekvatnih lekova. • Ovo se odnosi na sveukupnu populaciju stanovništva kako onih sa normalnom bubrežnom funkcijom tako i svih koji imaju hroničnu ili terminalnu bubrežnu slabost.

Sledi uputstva lekara za unos kalcijuma i vit D Minimiziraj unos fosfata hranom Budi aktivan - kosti vole snažne misice Supstitucija hormona ukoliko je neophodno i bezbedno Razgovaraj sa svojim lekarem o riziku fraktura, DEXA? Izbegavaj hranu sa visokim sadržajem kiselina; crvena mesa i masna mesa

Zaključak • SHPT je progresivna bolest koja je česta kod bolesnika sa HBI i ima ozbiljne posledice na zdravlje bolesnika. • Ukoliko je slabo kontrolisan SHPT može da uzrokuje bolest kosti, mekotkivne i vaskularne kalcifikacije koje negativno uticu na morbiditet i mortalitet. • Tradicionalna terapija vitaminom D i korekcijom hiperfosfatemije vezacima fosfata nije bez mana. • Pojava kalcimimetika i bolje razumevanje prednosti i ograničenja nativnih i aktivnih vitamina D ce poboljšati lečenje bolesnika sa SHPT. • Edukacija bolesnika o znacaju i sprovodjenju dijete siromasne fosfatima je od velikog znacaja.