Seguridad CV de los antidiabticos orales Fecha de

Seguridad CV de los antidiabéticos orales Fecha de preparación: Enero 2018

Metformina Interpretación del ESCV SU Seguridad CV Exigencias de la FDA ESCV: estudios de seguridad CV. SU: sulfonilureas. TZD: tiazolidinedionas. TZD 2

Metformina Interpretación del ESCV SU Seguridad CV Exigencias de la FDA ESCV: estudios de seguridad CV. SU: sulfonilureas. TZD: tiazolidinedionas. TZD 3

Metformina: mecanismo de acción Metformina 1 Intestino Hígado Músculo esquelético ↑ Utilización de glucosa ↓ Gluconeogénesis ↓ Glucogenólisis ↓ Oxidación de los ácidos grasos ↑ Absorción de glucosa mediada por la insulina ↑ Glucogénesis ↓ Oxidación de los ácidos grasos Hiperglucemia Además de sus efectos para disminuir la glucosa, es posible que la metformina tenga efectos en el sistema CV, p. ej. , mejora el perfil lipídico 2 Adaptación de 1. Bailey & Feher. Therapies for Diabetes 2004. 2. Batchuluun et ál. J Endocrinol Diabetes Obes 2014; 2: 1035. 4

El estudio UKPDS 34 proporciona cierta evidencia de los efectos CV positivos de la metformina en pacientes con sobrepeso Reducción significativa de IM sostenida durante 10 años de seguimiento 3 Valores generales al final del estudio en 1997 Infarto del miocardio Valores anuales durante el período de monitoreo posterior al estudio de 10 años Convencional (n = 411; eventos = 73) Intensivo (n = 951; eventos = 139) Metformina (n = 342; eventos = 39) 30 20 1, 4 HR (IC del 95%) Proporción de pacientes con eventos (%) El riesgo de IM es 39% menor con metformina vs. la terapia convencional de pacientes con obesidad 1, 2 Metformina vs. convencional p = 0, 01 10 1, 2 RR 0, 611 p = 0, 01 RR 0, 67 p = 0, 005 1, 0 0, 8 0, 6 0, 4 0, 0 0 3 6 9 12 Tiempo desde la aleatorización (años) 15 1997 1999 2001 2003 2005 2007 Terapia convencional 73 83 92 106 118 126 Metformina 39 45 55 64 68 81 N° de eventos: 1. UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854– 65. 2. http: //www. medicines. org. uk/emc/medicine/23244/SPC. 3. Holman et ál. N Engl J Med 2008; 359: 1577– 89. 5

UKPDS 34: Efectos CV de la metformina en adición a una SU La metformina en adición a una SU en comparación con la SU sola estuvo relacionada con un aumento del riesgo de muerte asociada con la diabetes y de la mortalidad por todas las causas Riesgo relativo (95% de IC) Mediana de seguimiento 6, 6 años RR Valor de p Cualquier desenlace relacionado con la diabetes 1, 04 0, 78 Muerte relacionada con la diabetes* 1, 96 0, 039 Mortalidad por todas las causas* 1, 60 0, 041 Infarto de miocardio* 1, 09 0, 73 Accidente cerebrovascular* 1, 21 0, 61 Microvascular* 0, 84 0, 62 0. 5 1, 0 Favorece la adición de metformina *Interpretar con precaución debido a la pequeña cantidad de eventos. UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854– 65. SU: sulfonilurea 5 Favorece la SU sola 6

Numerosos estudios observacionales sugieren una reducción del riesgo cardiovascular con el uso de metformina El registro REACH 1 observó una reducción de mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes e infarto previo tratados con metformina Sin embargo evidencias basadas en ensayos clínicos randomizados son escasas 1. Roussel et al. Arch Intern Med. 2010; 170(21): 1892 -1899. 7

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Sulfonilurea: mecanismo de acción Reproducción de 1. Gore and Mc. Guire. Eur Heart J 2011; 32: 1832– 4. 9

El metanálisis de los estudios de seguridad CV con SU (≥ 6 meses) no encontró ninguna relación consistente con el riesgo de MACE 1 MH-OR (IC del 95 %) Primer autor (año) Cant. total de pacientes* Birkeland 1996 Chou 2008 Perriello 2006 Gerstein 2010 UKPDS 33 1998 Hanefeld 2007 Seino 2010 Charbonnel 2005 Matthews 2005 Rubin 2008 Home 2009 Arechavaleta 2011 va der Laar 2004 Mazzone 2006 Riddle 1998 Giles 2010 Tolman 2009 Kahn 2006 Goke 2010 Garber 2009 Nissen 2008 Ristic 2007 Ferrannini 2009 Bakris 2006 Gallwitz 2012 Jain 2006 Johnston 1998 Nauck 2011 Seck 2010 Total 36 452 283 672 3041 587 400 630 1250 1805 2222 1035 96 458 145 300 2097 4351 858 495 543 262 2789 374 1551 502 272 801 1172 29. 783 0, 01 0, 1 Favorece las SU • • 1 10 Cant. total de eventos* 1 3 9 55 610 4 4 14 15 46 312 4 2 26 61 72 13 13 24 5 34 11 38 11 4 3 4 1495 100 Favorece los comparadores Estimación total de riesgo de MACE: RR 1, 08 (IC del 95%: 0, 86 -1, 36); p = 0, 521 Sin embargo, la mortalidad aumentó significativamente con las sulfonilureas (RR: 1, 22 [1, 01 -1, 49], p = 0, 047) *Combinación de los grupos SU + comparado r. MACE: eventos CV mayores: muerte CV, IAM no fatal, ACV no fatal. 1. Monami et al. Diabetes Obes Metab 2013; 15: 938– 53. 10

Seguridad CV de las SU • El estudio UGDP planteó inquietudes de seguridad con respecto a la tolbutamida (exceso de muertes cardíacas vs. placebo)1 • En un metanálisis de 115 estudios controlados y aleatorizados, la estimación general del riesgo de MACE de las SU vs. los comparadores no aumentó estadísticamente (RR de 1, 08, p = 0, 52)4 No se puede establecer la seguridad CV de las SU hasta que no se evalúe en un estudio de desenlace CV a largo plazo 4 1. Meinert et ál. Diabetes 1970; 19(suppl): 789– 830. 2. UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 837– 53. 3. Patel et ál. N Engl J Med 2008; 358: 2560– 72. 4. 5. Monami et ál. Diabetes Obes Metab 2013; 15: 938– 53. 11

Numerosos estudios observacionales sugieren un incremento de riesgo cardiovascular con las sulfonilureas Comparado con metformina diferentes sulfonilureas se asociaron a mayor mortalidad en pacientes con o sin infarto previo en un registro danés. 1 Sin infarto previo (98. 199 pc) Con infarto previo (9607) La gliclazida podría tener menor impacto cardiovascular por su mayor selectividad sobre los canales de K ATP sensibles pancreáticos 1. Schramm et al. Eur Heart J. 2011 Aug; 32(15): 1900 -8. 12

Sulfonilurea y seguridad CV • El incremento del riesgo cardiovascular con el uso de SU podría deberse a un mayor riesgo de hipoglucemia o a la alteración de los mecanismos de precondicionamiento isquémico por bloqueo de canales de K+ ATP sensibles del miocardiocito con estos fármacos. • La Gliclazida por su mayor afinidad a los canales de K+ ATP sensibles pancreáticos y por su menor riesgo de hipoglucemia podrían ser más seguras desde el punto de vista cardiovascular. 1 • El incremento del riesgo CV con SU se evidenció en estudios observacionales y en el estudio UGDP 2. Esta observación no es consistente en otros ensayos clínicos randomizados. 1. Schramm et al. Eur Heart J. 2011 Aug; 32(15): 1900 -8. 2. UGDP. Diabetes 1976 Dec; 25(12): 1129 -53. 13

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Tiazolidinedionas (TZD; agonistas PPAR-γ): mecanismo de acción TZD Músculo esquelético Adiposo Hígado ↑ Absorción de glucosa Activación de PPARγ ↓ Gluconeogénesis Adipogénesis ↑ Absorción de ácidos grasos ↑ Lipogénesis ↑ Absorción de glucosa ↓ Ácidos grasos libres (AGL) en plasma Hiperglucemia Adaptación de Bailey & Feher. Therapies for Diabetes 2004. 15

En 2007, distintos metanálisis sugerían efectos CV diferentes de los medicamentos dentro de la clase de TZD Metanálisis de la rosiglitazona 1 Metanálisis de la pioglitazona 2 IM HR 0, 81 (IC del 95%: 0, 64 -1, 02) p = 0, 08 IM OR 1, 43 (IC del 95%: 1, 03 -1, 98) p = 0, 03 Muerte HR 0, 92 (IC del 95%: 0, 76 -1, 11) p = 0, 38 Muerte CV OR 1, 64 (IC del 95%: 0, 98 -2, 74) p = 0, 06 0. 5 1, 0 Favorece la rosiglitazona 2, 0 Favorece el control 0. 5 1, 0 Favorece la pioglitazona 2, 0 Favorece el control Ningún estudio clínico compara directamente los efectos CV de la pioglitazona y la rosiglitazona 1. Nissen & Wolski. N Engl J Med 2007; 356: 2457– 71. 2. Lincoff et ál. JAMA 2007; 298: 1180– 8. 16

Pioglitazona: diseño del estudio PROactive Objetivo Estudio específico del medicamento para determinar el efecto de la pioglitazona en la morbilidad macrovascular y la mortalidad en pacientes con alto riesgo con DM 2 Principales criterios de inclusión 1. Pacientes con DM 2 y evidencia de enfermedad macrovascular 2. Edad 35 a 75 años 3. Hb. A 1 c >6, 5% Con o sin terapia de base versus Pioglitazona Placebo N = 5238; 34, 5 meses de seguimiento en promedio Desenlace primario: tiempo hasta el primer evento de mortalidad por todas las causas, IM no fatal, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, intervención endovascular/quirúrgica en arteria coronaria/ miembros inferiores, amputacion por encima de tobillo Desenlace secundario: momento hasta el primer caso de mortalidad por todas las causas, IM no fatal, accidente cerebrovascular Análisis estadístico • ≥ 760 pacientes con ≥ 1 desenlace Dormandy et ál. Lancet 2005; 366: 1279– 89. • Se realizó el seguimiento del último paciente reclutado durante hasta 30 meses

PROactive: la pioglitazona fue superior al placebo para el desenlace secundario principal, pero no para el desenlace primario Tiempo hasta el desenlace primario* Pioglitazona (514 eventos) Placebo (572 eventos) 20 15 10 5 0 Tiempo hasta la mortalidad por todas las causas, IM no mortal, accidente cerebrovascular 25 Proporción de eventos (%) 25 0 6 12 18 24 30 Tiempo desde la aleatorización (meses) HR 0, 90 (IC del 95%: 0, 80 -1, 02) p = 0, 095 36 Pioglitazona (301 eventos) Placebo (358 eventos) 20 15 10 5 0 0 6 12 18 24 30 Tiempo desde la aleatorización (meses) HR 0, 84 (IC del 95%: 0, 72 -0, 98) p = 0, 027 Hospitalización por insuficiencia cardíaca: 6% (149 de 2605) con pioglitazona en comparación con el 4% (108 de 2633) con placebo; p = 0, 007 *Muerte por todas las causas, IM no fatal (incluso el IM asintomático), accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, amputación de miembros inferiores, revascularización coronaria o miembros inferiores. Dormandy et ál. Lancet 2005; 366: 1279– 89. 36

Rosiglitazona: diseño del estudio RECORD Objetivo Estudio específico del medicamento para comparar la morbilidad macrovascular y la mortalidad de los pacientes con DM 2 tratados con rosiglitazona + metformina/SU Principales criterios de inclusión 1. Pacientes con DM 2 con la dosis máxima tolerada de metformina o con monoterapia de SU 2. Edad 40 a 75 años 3. IMC ≥ 25, 0 kg/m 2 ABIERTO Rosiglitazona + metformina o Rosiglitazona + SU versus ABIERTO Metformina + SU N = 5238; 34, 5 meses de seguimiento en promedio Desenlace primario: Tiempo hasta el primer evento de hospitalización o muerte cardiovascular Análisis estadístico • Margen de no inferioridad de 1, 20 para el HR Home et ál. Lancet 2009; 373: 2125– 35. • Se realizó un seguimiento de 4000 participantes durante una mediana de 6 años para una potencia del 99%

Rosiglitazona: los resultados del estudio RECORD no muestran un incremento de muerte CV Rosiglitazona N = 2220 Control activo N = 2227 HR IC del 95% 321 323 0, 99 0, 85 -1, 16 Muerte por todas las causas 136 157 0, 86 0, 68 -1, 08 Muerte CV 60 71 0, 84 0, 59 -1, 18 IM 64 56 1, 14 0, 80 -1, 63 Accidente cerebrovascular 46 63 0, 72 0, 49 -1, 06 Muerte CV, IM o accidente cerebrovascular Insuficiencia cardíaca 154 165 0, 93 0, 74 -1, 15 61 29 2, 10 1, 35 -3, 27 Desenlace primario Muerte u hospitalización CV Desenlace secundario • • En 2013, el comité de la FDA votó a favor de reducir las restricciones de seguridad de la rosiglitazona 3 Sin embargo, no existen datos prospectivos a largo plazo sobre la seguridad CV, por lo que la polémica sigue abierta 4 1. Información de prescripción de AVANDIA US. 2. Home et ál. Lancet 2009; 373: 2125– 35. 3. Información de seguridad de la FDA. 4. Rosenson et ál. Am Heart J 2012; 164: 672– 80.

Seguridad CV de las TZD • Las TZD causan o empeoran la insuficiencia cardíaca en algunos pacientes 1 • Los metanálisis CV de 2007 sugirieron efectos diferentes en los desenlaces CV • Los datos del estudio abierto RECORD sobre la rosiglitazona no mostraron incremento en la muerte CV 1 • La FDA disminuyó las restricciones de seguridad para la rosiglitazona después del metanálisis de 20072, pero la polémica sobre la seguridad CV sigue abierta “Dentro de la familia de PPAR, no existe un 'efecto de claase' y cada agente debe considerarse único. La FDA ha ordenado que se evalúe cada agente dentro de esta clase por separado de distintas formas, incluso con estudios clínicos” 3 1. Información de prescripción de AVANDIA US. 2. Información de seguridad de la FDA. 3. Rosenson et ál. Am Heart J. 2012; 164: 672– 80.

Evolución de los agentes para el tratamiento de la DM 2 Inhibidores de de DPP-4 SGLT-2 ← Agentes hipoglucemiantes previos 1950 1960 Producción de insulinas de acción lenta Primer uso de SU Introducción de la metformina 1970 1980 1990 Se produce la insulina humana recombinante Segunda generación de SU disponible 1. Información de prescripción de AVANDIA US. 2. Información de seguridad de la FDA. 3. Rosenson et ál. Am Heart J. 2012; 164: 672– 80. →Nuevos agentes para el tratamiento de la DM 2 2000 2012 2013 Agonistas del receptor de GLP-1 Glimepirida: tercera generación de SU Insulina glargina disponible 2 Introducción de tres nuevas clases: inhibidores de la α-glucosidasa, meglitinidas y TZD Insulina degludec

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Los eventos CV adversos llevaron a que la FDA exija una demostración de la seguridad CV para los nuevos medicamentos para disminuir la glucosa 1961 Estudio UGDP: se discontinuó la tolbutamida debido al incremento de la mortalidad CV vs. otros grupos de tratamiento 1 2005 Durante la evaluación de la FDA, se descubrió que ← Agentes hipoglucemiantes previos el muraglitazar puede incrementar el riesgo CV 2 2007 Se asoció la rosiglitazona a un incremento del riesgo de IM y a la muerte CV 3 2008 Estudio ACCORD: la disminución de la glucosa intensiva estuvo asociada a un incremento de la mortalidad por todas las causas 4 HR 1, 22 (IC del 95% 1, 01 -1, 46); p = 0, 04 2008 2012 • El patrocinador retiró la solicitud 1 • Se retiró de la UE 1 • Se restringió el uso en EE. UU. 1* *En 2013, el panel de la FDA votó a favor de reducir las restricciones de seguridad de la rosiglitazona 7 Nuevas exigencias de la FDA 5 Nuevas exigencias de la EMA 6 Los nuevos medicamentos contra la diabetes deben demostrar la seguridad CV con metanálisis y con un estudio de desenlace CV (CVOT) 1. Nissen. Ann Intern Med 2012; 157: 671– 2. 2. Nissen et ál. JAMA 2005; 294: 2581– 6. 3. Nissen et ál. N Engl J Med 2007; 356: 2457– 71. 4. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008; 358: 2545– 59. 5. http: //www. fda. gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/%20 guidances/ucm 071627. pdf 6. http: //www. ema. europa. eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC 500129256. pdf 7. http: //www. fda. gov/Safety/Med. Watch/Safety. Information/Safety. Alertsfor. Human. Medical. Products/ucm 376683. htm? source=govdelivery&utm_medium=email&u tm_source=govdelivery

Requisitos regulatorios para los estudios de desenlace CV medicamento-específicos en la DM 2 Pauta para la industria de la FDA de 20081 “Para establecer la seguridad de un nuevo medicamento contra la diabetes para tratar la DM 2, los patrocinadores deben demostrar que la terapia no dará como resultado un aumento inaceptable del riesgo CV”. • Deben analizarse los eventos CV importantes • Debe incluirse a la población de alto riesgo • Se requieren datos de largo plazo (≥ 2 años) • Un comité independiente debe realizar la adjudicación prospectiva de eventos CV • Los estudios fase II y III deben diseñarse y realizarse de modo que permitan llevar a cabo un metanálisis Guía de la EMA de 20122 “Debe someterse una evaluación de seguridad CV con el poder suficiente, por ejemplo, un estudio de desenlace CV específico, antes de la autorización de comercialización, cada vez que exista o surja una inquietud inherente a la molécula/mecanismos de acción a partir de los estudios de registro preclínicos/clínicos”. Se recomiendan dos estrategias: • Metanálisis de los eventos de seguridad • Estudios de desenlace específicos controlados a largo plazo con un seguimiento de entre 18 y 24 meses como mínimo 1. http: //www. fda. gov/downloads/Drugs/Guidance. Compliance. Regulatory. Information/Guidances/ucm 071627. pdf 2. http: //www. ema. europa. eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC 500129256. pdf 25

Pautas de la FDA para los datos de desenlaces CV: límites del metanálisis y requisitos para los estudios de desenlace Límite superior de IC del 95% bilateral Los estudios CV posteriores a la comercialización pueden no ser necesarios si RR de metanálisis es <1, 3 0, 5 Si el RR en el metanálisis es >1, 3 y <1, 8, se exige la realización de un ESCV que muestre un RR <1, 3 1, 0 1, 3 RR de incidencia de eventos CV con agentes de investigación vs. el control en metanálisis http: //www. fda. gov/downloads//Guidance. Compliance. Regulatory. Information/Guidances/ucm 071627. pdf ESCV: estudio de seguridad cardiovascular. Si el RR en el metanálisis es >1, 8, no se respalda la aprobación 1, 8 2, 0 26

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Diseño de los ESCV contemporáneos para la DM 2 Objetivo Determinar el efecto de un medicamento X en comparación con placebo/comparador sobre los desenlaces CV, en pacientes con dosis efectiva de su terapia antidiabética oral y CV de acuerdo con los lineamientos locales para los pacientes con DM 2 Cuidado regular: disminución de la glucosa, la PA los lípidos, etc. Pacientes con alto riesgo CV Preinclusión Placebo R Medicamento X Criterio de valoración primario compuesto Estadísticas Eventos Pruebas estadísticas de secuencia (superioridad evaluada solo si se establece una no inferioridad) La FDA recomienda los 3 P-MACE como criterios de valoración CV primario o los 4 P-MACE expandidos (p. ej. , que incluyan la hospitalización si se presenta angina de pecho inestable)1 Los estudios se determinan según el número de eventos, no tienen una duración preestablecida Adaptación de Geiger et ál. Ther Innovation Reg Science 2014; 1– 15. 1. http: //www. fda. gov/downloads/Drugs/Guidance. Compliance. Regulatory. Information/Guidances/ucm 071627. pdf.

Descripción general de los ESCV de los medicamentos antidiabéticos SAVOR-TIMI 531 (n = 16. 492) 1, 222 3 P-MACE TECOS 4 (n = 14. 724) ≥ 1300 4 P-MACE EXAMINE 2 (n = 5380) 621 3 P-MACE 2013 ESCV de inhibidores de DPP-4 ESCV de inhibidores de SGLT-2 ESCV de GLP-1 OMNEON 13 CAROLINA® 11 (n = 4000) (n = 6000) 4 P-MACE ≥ 631 4 P-MACE CARMELINA 12 (n = 8300) 4 P-MACE + renal 2014 2015 2016 ELIXA 3 (n = 6068) ≥ 844 4 P-MACE SUSTAIN-67 (n = 3297) 3 P-MACE LEADER 6 (n = 9340) ≥ 611 3 P-MACE EMPA-REG OUTCOME® 5 (n = 7034) ≥ 691 3 P-MACE 2017 2018 EXSCEL 14 (n = 14. 000) ≥ 1591 3 P-MACE REWIND 16 (n = 9622) ≥ 1067 3 P-MACE ITCA ESCV 9 (n = 4000) 4 P-MACE CANVAS 10 (n = 4365) ≥ 420 3 P-MACE CANVAS-R 8 (n = 5700) Albuminuria El rango temporal representa las fechas de conclusión estimadas según Clinical. Trials. gov Adaptado de Johansen. World J Diabetes 2015; 6: 1092– 96. ESCV: estudios de seguridad cardiovascular. Si el RR en el metanálisis es 2021 2019>1, 8, no se respalda la aprobación DECLARE-TIMI 5815 (n = 17. 150) ≥ 1390 3 P-MACE CREDENCE 17 (n = 3700) Renal + 5 P-MACE Resultados de HARMONY 19 (n = 9400) 3 P-MACE ESCV de ertugliflozina 18 (n = 3900) 3 P-MACE 29

Resumen • La metformina ejerce varios efectos CV 1 • Existe poca evidencia que evalúe el perfil de seguridad CV de las SU 2, 3 • El perfil de seguridad CV a largo plazo de los medicamentos dentro de la clase de TZD sigue siendo polémico • Los lineamientos de 2008 de la FDA exigen que los nuevos medicamentos antidiabéticos demuestren la seguridad CV a través de un metanálisis y/o de CVOT 4, 5 1. Boussageaon et ál. PLo. S Med. 2012; 9: e 1001204. 2. UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 837– 53. 3. ADVANCE. New Engl J Med 2008; 358: 2560– 72. 4. FDA Guidance for Industry. 5. http: //www. fda. gov/downloads/Drugs/Guidance. Compliance. Regulatory. Information/Guidances/ucm 071627. pdf. Si el RR en el metanálisis es >1, 8, no se respalda la aprobación 30

El metanálisis demostró un incremento del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva con pioglitazona y rosiglitazona Comparación del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva Peso Tasa de riesgo (IC del 95%) Estudios con rosiglitazona 46, 2% 2, 41 (1, 61 -3, 61) Estudios con pioglitazona 53, 8% 1, 32 (1, 04 -1, 68) Total 100, 0% 1, 74 (0, 97 -3, 14) Evaluación del efecto general: Z = 1, 85 (p = 0, 07) • Tasa de riesgo (IC del 95%) Si el RR en el metanálisis es >1, 8, no se respalda la aprobación 0, 1 0, 2 0, 5 Disminución del riesgo 1 2 5 Aumento del riesgo 10 En un metanálisis de 20. 191 pacientes con prediabetes o DM 2, el aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva con TZD no varió entre la rosiglitazona y la pioglitazona (p = 0, 07) Lago et al. Lancet 2007; 370: 1129– 36. 31

El metanálisis de la red sugiere una posible variación entre las SU en cuanto a los efectos de mortalidad Riesgo relativo (intervalo creíble del 95%) Mortalidad por todas las causas Clorpropamida 1, 34 (0, 98 -1, 86) Tolbutamida 1, 13 (0, 90 -1, 42) 0, 98 (0, 80 -1, 19) Si el RR en el Glipizida Glimepirida 0, 83 (0, 68 -1, 00)metanálisis es Gliclazida 0, 65 (0, 53 -0, 79) 0, 5 Mortalidad cardiovascular Referencia Glibenclamida (grupo de referencia) 1, 0 2, 0 Clorpropamida 1, 45 (0, 88 -2, 44) Tolbutamida 1, 11 (0, 79 -1, 55) Referencia Glibenclamida (grupo de referencia) Glipizida 1, 01 (0, 72 -1, 43) Glimepirida 0, 79 (0, 57 -1, 11) Gliclazida 0, 60 (0, 45 -0, 84) 0, 1 Menor riesgo que para el grupo de referencia Simpson et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 43– 51. >1, 8, no se respalda la aprobación 1, 0 10, 0 Mayor riesgo que para el grupo de referencia 32

Los ESCV están diseñados para evaluar los efectos de un medicamento específico o de una estrategia de tratamiento (ej: disminución de la glucosa) Estudios de estrategias de tratamiento (reducción intensiva vs. reducción regular de la glucosa) Estudios compuesto-específicos UKPDS 1, 2 FPG <6 vs. <15 mmol/L También se evaluó metformina vs. SU + insulina 2 VADT 3 Hb. A 1 c ≤ 6 % vs. 8 -9% ACCORD 4 Hb. A 1 c <6 % vs. 7 -7, 9% ADVANCE 5 Hb. A 1 c <6, 5 % vs. SOC Si el RR en el metanálisis es >1, 8, no se También se evaluó la gliclazida + otros medicamentos del respalda la brazo intensivo vs. el brazo de cuidado regular aprobación PROactive 6 Pioglitazona vs. placebo RECORD 7 Rosiglitazona + metformina o SU vs. metformina + SU SAVOR-TIMI 538 Saxagliptina vs. placebo EXAMINE 9 Alogliptina vs. placebo ELIXA 10 Lixisenatida vs. placebo TECOS 11 Sitagliptina vs. placebo EMPA-REG OUTCOME® 12 Empagliflozina vs. placebo 1. UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837– 53. 2. UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854– 65. 3. Duckworth et ál. N Engl J Med 2009; 360: 129– 39. 4. ACCORD. N Engl J Med 2008; 358: 2545– 59. 5. ADVANCE. N Engl J Med 2008; 358: 2560– 72. 6. Dormandy et ál. Lancet 2005; 366: 1279– 89. 7. Mahaffey et ál. Am Heart J 2013; 166: 240– 9. e 1. 8. Scirica et ál. N Engl J Med 2013; 369: 1317– 26. 9. White et ál. N Engl J Med 2013; 369: 1327– 35. 10. Bentley-Lewis et ál. Am Heart J 2015; 0: 1– 8. e 7. 11. Bethel et ál. Diabetes Obes Metab 2015; 17: 1395– 402. 12. Zinman et ál. Cardiovasc Diabetol 2014; 13: 102. 33

Consideraciones para la interpretación de los CVOT contemporáneos compuesto-específicos Las autoridades regulatorias requieren que se demuestre la seguridad CV de los nuevos medicamentos antihiperglucémicos, ya que no pueden asumirse “efectos de clase” con base en los estudios específicos de un medicamento Características de diseño Poder y duración Si el RR en el metanálisis es • La mayoría de los CVOT utilizan pruebas jerárquicas para evaluar la superioridad después de establecer la no >1, 8, no se inferioridad respalda la • En general, los CVOT se determinan según los eventos; la duración del estudio solo puede ser estima da 1 aprobación Población • Los criterios de inclusión pueden variar entre los estudios (p. ej. , el nivel de riesgo CV preexistente o antecedentes de ECV, duración de la DM 2) • Se debe tener cuidado al comparar los resultados entre estudios 1 Terapia de base • Los estudios se realizan teniendo cuidado estándar usual (p. ej. , con el uso frecuente de antihipertensivos y estatinas); por lo tanto, los factores de riesgo CV (p. ej. , PA, C-LDL) generalmente están bien controlados • Los investigadores deben adaptar la terapia de base según los lineamientos locales 1 Resultados • Los desenlaces primarios y secundarios varían entre los estudios (3 P-MACE y 4 P-MACE son desenlaces • primarios frecuentes)2 1. Hirshberg & Katz. Diabetes Care 2013; 36(suppl 2): S 253– 8. 2. http: //www. fda. gov/downloads/Drugs/Guidance. Compliance. Regulatory. Information/Guidances/ucm 071627. pdf. 34

Consideraciones estadísticas en la interpretación de los CVOT El poder es la probabilidad de que se detecte el efecto, si es que existe • Generalmente, se establece el poder entre el 80% y el 90% (o sea, la probabilidad de demostrar la significancia estadística si el efecto real es, al menos, tan pronunciado como se especifica)1 Tasa de eventos • Los lineamientos de la FDA de 2008 hacen hincapié en la necesidad de llevar a cabo estudios de la DM 2 que obtengan suficientes desenlaces • La tasa de eventos varía según el riesgo CV basal de la población de estudio 3 Tasa de eventos (eventos/1000 paciente-año) Características basales Muerte CV ECV 16, 7 Sin ECV 3, 6 El tamaño de la muestra se debe planear con anticipación • Variables necesarias para el cálculo 1, 2: 1. Tamaño supuesto del efecto (y margen de no inferioridad aceptado) 2. Tasa de eventos prevista en el grupo control Si el RR en el 3. Poder deseado metanálisis es 4. Nivel de significación (incluido el análisis interino) >1, 8, no se respalda la La evaluación jerárquica de la no inferioridad y luego de aprobación superioridad es muy frecuente entre los CVOT, p. ej. , en un protocolo reciente: 4 1. Análisis primario de no inferioridad para 3 P-MACE 2. Si lo supera, se realiza un análisis de no inferioridad para 4 P-MACE (desenlace secundario clave) 3. Si lo supera, se realiza un análisis de superioridad, primero para 3 P-MACE y, de ser positivo, para 4 PMACE 1. Dell et ál. ILAR J. 2002; 43: 207– 213. 2. Eng. Radiology 2003; 227: 309– 13. 3. Preiss et ál. Am Heart J 2011; 161: 210 -219. e 1. 4. Zinman et ál. Cardiovasc Diabetol 2014; 13: 102. 35