SECRETARIA DE ESTADO DE SAUDE DO DISTRITO FEDERAL
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SECRETARIA DE ESTADO DE SAUDE DO DISTRITO FEDERAL HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL UNIDADE DE PEDIATRIA DOENÇA FALCIFORME Melina Swain Brawerman www. paulomargotto. com. br 4/9/2009 Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF
INTRODUÇÃO • Hemoglobinopatia caracterizada pela substituição do aminoácido glutâmico pela valina na sexta posição da cadeia β do DNA do gene da hemoglobina [GTG GAG] – Doença hereditária mais prevalente no Brasil • Autossômica recessivo ( Hb. SS) – Estado heterozigoto → traço falciforme (Hb. AS) • Outras anormalidades da hemoglobina podem se associar com o gene S – Hb. Sβ – talassemia – Hb. SC – Hb. SD – Hb. SE Ao conjunto dessas alterações, homozigose ou associações denomina-se doença falciforme
FISIOPATOGENIA • A substituição do ácido glutâmico pela valina – modifica a solubilidade da molécula de hemoglobina, quando esta se encontra na forma reduzida • polimerização da molécula na carência de oxigênio→conferindo forma de foice ao glóbulo vermelho – Aumento da adesividade ao endotélio. • Eritrócitos deformados evoluem mal na circulação capilar – Obstruindo fluxo sanguíneo ( vasoclusão) – Destruídos prematuramente ( hemólise)
• Quadro clínico variável – Homozigose ( Hb. SS) – Associações com outras hemoglobinopatias – Concentração da Hb Fetal • Nível de Hb. F inversamente associado com a gravidade da doença
– Haplótipo – 5 diferentes haplótipos associados ao gene Hb. S Recebem o nome da região onde foram descritos pela 1º vez Benin Senegal Bantu (ou república centro africana)→ parece ter pior evolução clínica • Camarões • Árabe-indiano • • – No Brasil » Maior prevalência do haplótipo Bantu, seguido pelos haplótipos Benin e Senegal
• Manifestações clinicas devem-se a dois fenômenos principais – Oclusão vascular pelos glóbulos vermelhos seguida de infarto nos diversos tecidos e órgãos – Hemólise crônica e seus mecanismos compensadores • Esses eventos associados tendem a progressivamente os diversos tecidos e órgãos • • • lesar Pulmões Coração Ossos Rins Fígado Retina Pele SNC Alterações no crescimento e atraso puberal Destruição progressiva do baço→ auto- esplenectomia e suscetibilidade aumentada para infecções graves
• Manifestações – Desenvolve paralelamente ao declínio pós-natal da Hb. F – Evidente em torno do 6º mês de vida, juntamente com as primeiras manifestações clínicas • Frequentemente com edema e dor no dorso das mãos e pés (Vasooclusão) • Ocasionado por infarto e necrose dos ossos metacarpianos e metatarsianos → síndrome mão-pé • Evolução da doença caracterizada por crises precipitadas por inúmeros fatores – – – Febre Infecção Exercícios físicos Desidratação Exposição ao frio Tensão emocional • Crises podem ser – Vasoclusiva – Anêmicas (aplásticas, sequestro, hiper-hemolítica)
• Vasoclusiva – Mais frequente – Pode atingir qualquer órgão e tecido – Episódios dolorosos de intensidade variável • Dependem do grau de lesão isquêmica e do órgão ou tecido afetado – Lesão tissular isquêmica secundária à obstrução dos vasos sanguíneos pela células falcizadas – Dor persiste mesmo após o processo de falcização ter cessado • Em média 3 a 6 dias • Dores podem ocorrer – – Extremidades Abdome Tórax Manifestações musculoesqueléticas
• Sistema nervoso central 17% dos portadores de doença falciforme 5% dos portadores de Hb. SC Idade média < 7 anos de idade Mortalidade: 15% Manifestações neurológicas Geralmente focal • Hemiparesia • Hemianestesia • Deficiência no campo visual • Afasia • Paralisia de nervo craniano – Sinais generalizados podem ocorrer • Convulsão • Coma – Recorrência de novos infartos • 70% em até 5 anos do primeiro evento – – –
• Síndrome torácica aguda • Isoladamente, principal causa de mortalidade após 2 anos de idade • Principal causa de morbidade e mortalidade na doença falciforme em qualquer idade – Clinicamente • • • Febre Tosse Dispnéia Dor pleural Infiltrados pulmonares Declínio do nível basal da hemoglobina – Embolia gordurosa secundária ao infarto da MO, tem evolução progressiva e grave
• Priapismo – Manifestação vasoclusiva (congestão dos corpos cavernosos e/ou esponjosos do pênis por hemácias falciformes) – Ereção dolorosa e persistente do pênis, pode ser agudo ou crônico – Em qualquer idade – Grande maioria auto-limitada – Com resolução espontânea inferior a 24 horas – Casos persistentes podem resultar em impotência • Crise aplástica – Precedida em 1 a 3 semanas por infecção viral • Parvovírus B 19 – Aplasia transitória do setor eritrocitário – Apresenta sintomas de anemia aguda sem aumento esplênico – Reticulocitopenia e ausência de icterícia • Sequestro esplênico – Aumento abrupto do baço – Queda acentuada dos níveis de hemoglobina – Pode ocorrer choque hipovolêmico e óbito
• Quadro hiper-hemolítico – Pouco frequente – Hemólise intensa – Anemia acentuada – Icterícia • Alterações na imunidade – Mais suscetíveis às infecções por • • Streptococcus pneumoniae Haemophillus influenzae tipo b Neisseria meningitidis Salmonella sp
DIAGNÓSTICO • História clínica – Crises dolorosas de repetição – Infecções – Anemia – Icterícia • Esfregaço periférico – Células em forma de foice – Eritroblastos – Algumas vezes células em alvo – Teste de falcização é positivo
DIAGNÓSTICO • Diagnóstico laboratorial • Detecção da Hb. S e de suas associações com outras frações – Técnica da eletroforese de hemoglobina • Em acetado de celulose com p. H alcalino • Em ágar com p. H ácido Separação dos tipos de Hb de acordo com as diferentes taxas de migração das moléculas de hemoglobinas eletronicamente carregadas, quando submetidas a um campo elétrico.
DIAGNÓSTICO • Diagnóstico pré- natal – Intra-útero: através da análise do DNA de alguma célula nucleada disponível (células das vilosidades coriônicas) detectando genótipo da doença da célula falciforme na 12º a 14º semana de gestação • Screening neonatal – Eletroforese de hemoglobina em sangue de cordão
LABORATORIAL: • Hemograma • Anemia normocrômica e normocítica com reticulocitose ( 5 -20%) • Hb em pacientes estáveis varia entre 5 - 10 g/dl → conhecer o nível basal de cada paciente nos periodos intercrise • Valores reduzidos de volume corpuscular médio (VCM) → atenção para associação com alfa-talassemia ou S/β-talassemia ; descartando sempre a possibilidade de concomitância com anemia ferropriva • Concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM) é normal – Leucocitose • Achado frequente → podendo apresentar desvio para esquerda mesmo paciente fora de crise – Plaquetose • Contagem de plaquetas em geral elevada, pode atingir níveis de até 1. 000/mm³. • Plaquetose e leucocitose → decorrente da hiperplasia da medula óssea, hipofunção esplênica. Plaquetopenia presente nos quadros de sequestro esplênico ou hepático.
• Morfologia do sangue periférico – Presença de hemácias “em foice” → achado clássico na doença falciforme após 1º ano de vida, antes ausentes pelo elevado nível de hemoglobina fetal – Hemácias em alvo nas S/β-talassemia e hemoglobinopatias SC – Corpúsculos de Howell-Jolly refletem hipofunção esplênica – Eritroblastos circulantes ( 5 -10%) – Hemácias fragmentadas, policromasia e esferócitos
• Teste de solubilidade – Teste de fácil e rápida realização, indicado como teste de triagem ou confirmatório para a presença de Hb S. Deve ser realizado em situações em que a presença de Hb S é a única informação necessária, principalmente em caráter emergencial (“teste da mancha”) – Baseado na insolubilidade da Hb S em um tampão fosfato concentrado, devendo realizar controles positivos e negativos. As hemoglobinas S, C Harlem, C Ziguichor e S Travis apresentam resultados positivos. Hemoglobinas A, D, E, F, G Philadelphia, I, J e O Arab, negativos
Dosagem da hemoglobina A 2 – Principais métodos são eluição ou cromatografia em microcoluna; outros testes incluem estudo imunohistoquímico ou cromatografia liquída de alta pressão. – Menor componente da Hb adulta normal – Traços presentes ao nascer, alcançando níveis normais aos 6 meses – Valores até 3, 5% são considerados normais
Dosagem de hemoglobina Fetal – Presente ao nascimento em níveis de 65 a 90%, atingindo < 2% dos 6 aos 12 meses, em adultos menos de 2%. – Fatores genéticos ou estresse hematopoiético são responsáveis pela manutenção de níveis elevados desta hemoglobina. – Portadores de Hb S podem apresentar Hb. F de até 20% – Quantificação desta Hb é importante para diferenciar as hemoglobinopatias e avaliar as condições como medula óssea estressada e efeitos farmacológicos de drogas na produção da Hb F – Varios métodos para quantificar Hb Fetal, como desnaturação alcalina, eletroforese, focalização isoelétrica seguida por densitometria, e, HPLC.
Diagnóstico Molecular – Alteração molecular presente na doença falciforme pode ser identificada pela reação em cadeia da polimerase (PCR), e sequenciamento do DNA
Características clínicas e laboratoriais das principais síndromes Falciformes Hb (g/dl) variação Reticulócitos % Média (variação) Grau de hemólise/ Vasoclusão Eletroforese de hemoglobina Hb. AS 13, 0 (12, 0 - 16, 0) Normal 0/0 Hb. S 35 -40% Hb. F < 2% Hb. A 1 50 - 60% Hb. A 2 < 3, 5% Hb. SS 7, 5 (5, 5 -9, 5) 11, 0 (5 -30) ++++/++++ Hb. S 80 - 90% Hb. F 2 -20% Hb. A 1 ausente Hb. A 2 < 3, 5% Hb. Sβ+ tal 11, 0 (8, 0 -13, 0) 3, 0 (1 -6) + / + a ++ Hb. S 65 -90% Hb. A 1 5 -30% Hb. F 2 -10% Hb. A 2 3, 5 -6, 0% Hb. Sβ o tal 8, 0 (7, 0 -10, 0) 8, 0 (3 -18) +++ / +++ Hb. S 80 -92% Hb. A 1 ausente Hb. F 2 -15% Hb. A 2 3, 5 -7, 0% Hb. SC 11, 0 (9, 0 -14, 0) 3, 0 (1 -6) + / ++ Hb. S 45 -50% Hb. C 45 -50% Hb. F 1 -5%
TRATAMENTO • Tratamento das crises falcêmicas • Acompanhamento da doença crônica – Acompanhamento ambulatorial • Orientação do paciente e familiares sobre a doença • Penicilina profilática • Vacinas (esquema básico e especial pneumo 7 /peneumo 23 Act. HIB) • Ácido fólico, via oral, 1 – 5 mg/dia (não temos feito de rotina, nas fases de crescimento rápido como adolescência, pós episódios infecciosos, em desnutridos) • Avaliação periódica dos diversos órgãos e sistemas – Alterações cardíacas, renais, pulmonares, presença de cálculos biliares, lesões retinianas
• CRISE VASOCLUSIVA DOLOROSA – Complicação mais frequente – Tratamento consiste – Corrigir fatores desencadeantes • Desidratação • Infecção • Hipóxia – Repouso – Hidratação – Alívio da dor
• CRISE VASOCLUSIVA DOLOROSA • Hidratação – Dor leve • Terapia de reidratação oral quando há colaboração – Dor moderada à grave • Via endovenosa – Cuidado com sobrecarga de fluidos – Portador de doença falciforme tem água corporal aumentada e principalmente nos que possuem algum grau de cardiopatia, pois podem desencadear edema agudo de pulmão
ANALGESIA • Dor leve – Acetaminofeno (paracetamol) ou dipirona • Dor moderada – Codeína: 0, 5 - 0, 75 mg/kg/dose, 4/4 h – Tramadol: 1 - 1, 5 mg/Kg/dose, 8/8 h • Dor severa – Morfina ( até pode ser contínua) • 0, 1 mg/kg/dose, 4/4 h ou 3/3 h (dose máxima 10 mg/dia) • Quando houver melhora da dor, reduzir a dose e manter intervalo , (em geral espaçamos os intervalos max 4/4 hs)
• ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL (AVC) – Redução dos níveis de HB S – Ajuda a prevenir progressão do AVC • Nesta fase aguda níveis de Hb devem ser menores que 10 g/dl – Caso não seja possível a realização da transfusão simples de glóbulos vermelhos » Paciente já apresenta nível de Hb basal próximo a 10 g/dl – Recomenda –se exsanguinitransfusão parcial ou eritrocitoaferese para reduzir nível de Hb. S (< 30%) – Após regressão do episódio agudo • Terapia de transfusão regular crônica • Finalidade de manter nível de Hb. S < 30%
• PRIAPRISMO – Hidratação e analgesia – Transfusão • Indicada quando medidas de crise vasoclusiva não reverterem o processo • Não deixar Hb final > 10 g/dl – Resolução na maioria dos casos em 24 h • Se não apresentar melhora →punção aspiração do corpo cavernoso – Intervenção cirúrgica • Sem resposta as medicações e transfusão • Evitar impotência
• SÍNDROME TORÁCICA AGUDA (STA) – Exige hospitalização • Causa frequente de óbito no adulto Avaliação – Rx tórax – Hemograma / hemocultura – Gasometria (saturação O 2 < 96%, Pa. O 2< 75 mm. Hg ou decréscimo de 25% do valor basal) – Cintilografia pulmonar V/Q Diagnóstico é clinico.
• Tratamento – Monitorização – Hidratação (evitar hiperhidratação) – Analgesia – Manutenção apropriada da oxigenação ( manter O 2> 95% e/ou Pa. O 2≥ 75 mg) – Antibioticoterapia de amplo espectro para cobrir • Pneumococo • Haemophilus influenzae • Staphylococcus aureus • Mycoplasma pneumoniae (se clinica) – Transfusão sanguínea, se necessário
• CRISE APLÁSTICA – Mantido sob vigilância hematológica até retorno da reticulocitose – Em geral autolimitados – Transfusão→ se descompensação cardíaca ou queda 2 g do basal • Transfusão normal 10 ml/Kg
• SEQUESTRO ESPLÊNICO – Pronta intervensão → risco de choque hipovolêmico – Transfusão de hemácias pequenas aliquotas e monitorizar o baço – Avaliação das funções vitais e tamanho do baço • Suspeita de repetir o quadro→ possibilidade de esplenectomia nas crianças maiores de 2 anos, • < 2 anos: transfusão crônica para manter Hb. S < 30%
• FEBRE SEM FOCO – Maior suscetibilidade às infecções • Principalmente pelo streptococcus pneumoniae e haemophylus influenzae • Risco elevado de sepse – Exame físico cuidadoso • Sinais de sepse – Meningite, desconforto respiratório, dor óssea localizada, esplenomegalia
– Exames laboratoriais • Hemograma com reticulócitos / hemocultura • Rx torax • EAS e urocultura • Punção lombar→ se sinais de meningite – 72 hs afebril, culturas estéreis, sem sepse e nível seguro de Hb→alta com antibiótico oral
• TERAPIA TRANSFUSIONAL • Risco de infecções adquiridas • Sobrecarga de ferro • Aloimunização – Indicação como tratamento • Exacerbação da anemia – Anemia aplástica – Sequestro esplênico ou hepático • Crises vasoclusivas severas – Crises dolorosas refratárias – AVC – Síndrome torácica aguda progressiva – Insuficiência cardíaca congestiva – Priapismo não responsivo • Procedimentos de alto risco – Cirurgia com anestesia geral – Programa de transfusão crônica • AVC • Sequestro esplênico, antes dos 2 anos de idade
TRATAMENTO HEMOTERÁPICO • Transfusão simples – intervalos regulares de 2 a 4 semanas. • Eletroferese quantitativa periódica, objetivo de manter níveis de Hb. S < 30% por longo período. • Considerações gerais • Estudos “in vitro”: Hb. S > 30% - aumento abrupto resistência relativa ao • • • fluxo. Interação viscosidade x hematócrito x níveis Hb. S. Em condições crônicas o nível de Hb = 5 g/dl é bem tolerado. A maioria apresenta anemia crônica estável com: • Hb entre 6, 5 – 9 g/dl • Hto entre 20 -30% • Retic. 10 -25%
• TERAPIA COM AGENTES ANTIFALCIZANTES – Hidroxiuréia • Promove aumento da Hb. F ( 4 – 15%) • Indicação: • 3 ou mais admissões hospitalares por crises vaso oclusivas nos últimos 12 meses • 1 ou mais episódios de síndrome aguda nos últimos 24 meses • Pacientes com disfunções orgânicas graves • Dose inicial preconizada 20 mg/kg/dia, 1 x ao dia – Dose deve ser aumentada progressivamente a cada 3 a 4 meses, na ausência de sinais de supressão medular – Sinais de supressão medular » Contagem de neutrófilos < 2000 » Hemoglobina < 4, 5 g/dl » Plaquetas < 80000
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