Secretaria de Estado de Sade do Distrito Federal

Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal Hospital Regional da Asa Sul Residência Médica em Infectologia Pediátrica II Curso de Antimicrobianos do Hospital Regional da Asa Sul JEFFERSON A. P. PINHEIRO Supervisor da Residência Médica em Infectologia Pediátrica Médico Assistente da Enfermaria de DIP do HRAS/SES/DF www. paulomargotto. com. br 8/5/2009

Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal Hospital Regional da Asa Sul Residência Médica em Infectologia Pediátrica Penicilinas JEFFERSON A. P. PINHEIRO Supervisor da Residência Médica em Infectologia Pediátrica Médico Assistente da Enfermaria de DIP do HRAS

Considerações Gerais Fatores de influência sobre a prescrição de antimicrobianos § § O conhecimento e as percepções do prescritor Interação do prescritor com o paciente Expectativas do paciente Características sócio-econômicas e do sistema de saúde Programa de uso racional dos antimicrobianos em instituições de saúde § Otimização das prescrições § Minimização dos efeitos colaterais Organização Pan-Americana da Saúde. Curso Uso racional de antimicrobianos para prescritores. 2008.

Caso Clínico Criança com 5 anos de idade, iniciou quadro de febre (39 ºC) persistente, vômitos (02 episódios/dia), cefaléia frontal e mialgia. Procurou após 3 dias de evolução dos sintomas atendimento em PSI, sendo observado placas esbranquiçadas em amígdalas e hiperemia de orofaringe, sem outros achados. Foi então instituído tratamento com Penicilina Benzatina 600. 000 UI + Despacilina 400. 000 UI intramuscular e orientado sintomáticos. Após 40 minutos de sua liberação, retorna ao PSI com placas eritemato-pruriginosas e desconforto respiratório; sendo internado, administrado adrenalina intramuscular e mantido sob monitorização. Após melhora do quadro foi liberado em uso de Hixizine (4, 5 ml VO 12/12 h) por 5 dias. Evoluiu com persistência da febre e piora do estado geral, retornando para reavaliação. Após ser examinado foi instituído tratamento com amoxicilina/clavulanato por 7 dias, apresentando melhora após 72 h de tratamento.

Discussão Clínica Diagnóstico § Febre persistente (39 ºC) / vômitos / cefaléia / mialgia § Placas esbranquiçadas / hiperemia orofaringe Tratamento inicial § Penicilina Benzatina 600. 000 UI + Despacilina 400. 000 UI Efeitos adversos § Anafilaxia Tratamento final § Amoxicilina / clavulanato por 7 dias

Discussão Clínica Diagnóstico § Febre persistente (39 ºC) / vômitos/ cefaléia / mialgia § Placas esbranquiçadas / hiperemia orofaringe Amigdalite § Período incubação: 2 a 4 dias § Febre alta / vômitos / odinofagia / cefaléia / calafrios § Orofaringe § Enantema § Hipertrofia amígdalas, hiperemia e exsudato § Pequenas lesões puntiformes eritematosas em palato MARCONDES, E. ; et al. Pediatria Básica: pediatria clínica geral. 9ª ed. ; 2003.

Discussão Clínica Tratamento inicial § Penicilina Benzatina 600. 000 UI + Despacilina 400. 000 UI Considerações § Indicação da associação § Diminuição da dor § Ação mais rápida § Menos efeitos adversos § Resposta clínica

CONCENTRAÇÃO SÉRICA U/ml SENSIBILIDADE – U/ml 8 Gonococo – 0, 5 Penicilina G cristalina Pneumococo – 0, 1 Meningococo – 0, 1 Estreptococo – 0, 01 Treponema – 0, 005 1 0, 3 Penicilina G procaína Penicilina G benzatina 0, 1 0, 02 4 h 8 h 24 h 7 dias Níveis séricos de penicilina circulante após administração IM de mesma dose das diferentes apresentações da penicilina G Adaptado de: TAVARES, W. Antibióticos e quimioterápicos para o clínico. 2007.

Discussão Clínica Efeitos adversos § Anafilaxia Mecanismos de reação à droga § Reativas com proteínas autólogas § Variações individuais nas vias de metabolização § Componente familiar padrão individual não é herdado § Hipersensibilidade imediata por Ig. E (tipo I) Tratamento final § Amoxicilina / clavulanato por 7 dias

Penicilinas Alexander Fleming (1928): Penicillium notatum inibia o crescimento bacteriano Chain, Florey et al. (1940): identificação da penicilina Antibiótico Penicilinas sintéticas ◦ Naturais B-lactâmico naturais e semi- Penicilinas (F, G, K, O, X, V)

Penicilinas Mecanismo de ação: inibição da síntese da parede celular § Inibição de enzimas transpeptidase, carboxipeptidase e endopeptidase § Ativação do sistema autolítico endógeno da bactéria.

Penicilinas Mecanismos de resistência: § Produção de B-lactamases: Penicilinases § Modificação sítio de ligação da PBP § Alteração da permeabilidade

Penicilinas De acordo com espectro de atividade antimicrobiana: § Penicilinas naturais § Penicilinas penicilinase-resistentes § Aminopenicilinas § Penicilinas de espectro ampliado § Penicilinas associadas aos inibidores de B-lactamase

Penicilinas Naturais

Penicilinas Naturais § Espectro de ação: § § § Streptococcus do grupo A, B, C, D, G, viridans Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus * Neisseria meningitidis e N. gonorhoeae Treponema pallidum Leptospira spp Bacillus anthracis Corynebacterium diphteriae Streptobacillus moniliformis Actinomyces israelii Clostridium spp, peptostreptococos

Penicilinas Naturais § Indicações clínicas: Infecções por treponemas, clostridios e neisserias Faringoamigdalite estreptocócica Infecção de pele e partes moles (fasciite necrozante) Pneumonias por gram-positivos Sífilis Febre reumática Profilaxia de infecção pneumocócica em asplenia anatômica ou funcional § Difteria § § § §

Penicilinas Naturais § Formulações § Penicilina G Cristalina § Penicilina G Benzatina § Penicilina G Procaína § Penicilina V

Penicilinas Naturais § Penicilina G Cristalina (Pencil P®) § Administração EV ou IM* e alta concentração sérica da droga § Concentração plasmática máxima : 30 a 60 minutos § Excreção renal rápida, indetectável num período de 3 a 6 h. § Pouco metabolizada no fígado; inativada em exsudatos purulentos (amidase) § A droga deve ser dada em intervalos de quatro a seis horas. Dose: 100 000 a 400 000 UI/kg/dia.

Penicilinas Naturais § Penicilina G Benzatina (Benzetacil®) § Administração IM com liberação lenta e baixa concentração sérica da droga § Concentração plasmática máxima : 8 horas § Nível sérico prolongado até 30 dias § No RN devido imaturidade renal: tempo de circulação da droga mais prolongado § Dose: 50. 000 UI/kg até 25 kg - 1. 200. 000 UI acima de 25 Kg

Penicilinas Naturais § Penicilina G Procaína (Despacilina®) § Administração IM com liberação lenta e baixa concentração sérica da droga § Concentração plasmática máxima de duas a quatro horas e níveis séricos da droga são detectados por até 24 horas. § Formulação mais alergênica das penicilinas naturais § Dose: 600. 000 UI/dia em intervalos de 12 a 24 horas

Penicilinas Naturais § Penicilina V (Pen-Ve-Oral®) § Administração VO, maior resistência à inativação ácida § Absorção diminuída pelos alimentos e de forma irregular § Intolerância gástrica em adultos. Bem tolerada pelas crianças § Dose: 40. 000 a 50. 000 UI/Kg/dia (20 a 40 mg/kg/dia) em intervalos de 6 horas

Penicilinas Naturais § Efeitos adversos § Efeitos irritativos locais: dor, induração, abscessos estéreis e flebites § Manifestações de hipersensbilidade: 0, 7 a 10% dos pacientes § Urticária, febre, eosinofilia, eritema nodoso, asma, rinite § Choque anafilático (0, 004 a 0, 04% dos casos com 1 óbito / 100. 000 pacientes) § Vasculite generalizada, edema de glote, Steven-Johnson § Mecanismos de reação à droga § Reativas com proteínas autólogas § Componente familiar padrão individual não é herdado § Hipersensibilidade imediata por Ig. E (tipo I)

Penicilinas Resistentes à Penicilinases

Penicilinas Resistentes à Penicilinases § Oxacilina (Staficilin N®) § Isoxazolpenicilinas cloxacilina, dicloxacilina e flucloxacilina § Administração endovenosa, com ação contra gram-positivos especialmente contra estafilococos aureus § Eliminação renal e bile. Não sofrendo acúmulo em renais crônicos. Poucos efeitos adversos. § Indicação: infecções estafilocócicas § Dose: 100 a 200 mg/Kg/dia em intervalos de 4 a 6 horas

Aminopenicilinas

Aminopenicilinas (Penicilinas de 2ª geração) § Ampicilina (Binotal®): 1960 § Uso oral (absorção irregular – 20 a 30%) e endovenoso. Com ação contra gram-positivos e negativos. § Inativada pela ação de B-lactamase estafilocócica e de bacilos gram-negativos. § Eliminação renal e bile. Pequena metabolização hepática. § Indicação: infecções por enterococo, meningoencefalite por listeria e estreptococos do grupo B § Dose: 100 a 400 mg/Kg/dia em intervalos de 6 horas

Aminopenicilinas (Penicilinas de 2ª geração) § Amoxicilina (Amoxil®): 1970 § Uso oral e endovenoso. Com ação contra gram-positivos e negativos. § Inativada pela ação de B-lactamase estafilocócica e de bacilos gram-negativos. § Produz níveis séricos elevados por 8 h podendo chegar a 12 h. Eliminação renal e bile. Não sofre interferência dos alimentos § Dose: 50 a 100 mg/Kg/dia em intervalos de 8 a 12 horas

Penicilinas de amplo espectro

Penicilinas de amplo espectro (Penicilinas de 4ª geração: Ureidopenicilinas) § Piperacilina: 1976 § Uso endovenoso. Com ação contra gram-negativos (Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Klebsiella, Enterobacter, Proteus e anaeróbios. § Inativada pela ação de B-lactamase de origem plasmidial de bacilos gram-negativos. § Produz níveis séricos elevados por 8 h a 12 h. Eliminação principalmente biliar. Não sofre interferência dos alimentos § Utilizada em associação com tazobactam (Tazocin®) § Dose: 200 a 300 mg/Kg/dia em intervalos de 4 a 6 horas

Caso Clínico Criança com 7 anos de idade, iniciou quadro de tosse produtiva, febre (38 ºC) persistente, coriza mucopurulenta e mialgia. Após 48 h do início dos sintomas procurou atendimento em um pronto-socorro infantil (PSI), sendo diagnosticado através do exame físico Pneumonia e prescrito Penicilina Benzatina 1. 200. 000 UI intramuscular e orientado sintomáticos para casa. Evoluiu com persistência do quadro febril, piora do estado geral e dispnéia. Procurou novamente atendimento no PSI no 5º dia do início do quadro, com piora clínica, sendo realizado Rx de tórax que evidenciou condensação em lobo inferior direito; hemograma (Hem: 4, 5 / Hb: 10, 2 / Ht: 29, 5 / leucócitos: 20. 000 / seg: 79% / bast: 7% / linf: 12% / mon: 2% ) e VHS: 40 mm/h. Diante dos resultados exames, foi internado e iniciado Penicilina Cristalina 200. 000 UI /Kg/dia de 4/4 h. Fez uso deste antibiótico por 2 dias, evoluindo com piora do desconforto respiratório, persistência da febre e toxemia.

Caso Clínico Foi então colhido hemocultura, repetido os exames iniciais e trocado o esquema para oxacilina associado à gentamicina. O Rx de tórax evidenciou pequeno derrame pleural e presença de pneumatoceles em hemitórax direito. No hemograma: Hem: 4 / Hb: 8, 6 / Ht: 25 / leucócitos: 32. 000 / seg: 74% / bast: 9% / Linf: 10 / mon: 2% / metamielócitos: 3% / mielócitos: 2%) e VHS: 52 mm/h. Evoluiu após 48 h da troca do esquema antimicrobiano com piora clínica apresentando hipotensão, insuficiência respiratória, perfusão lenta, oligúria; sendo então transferido à UTI pediátrica onde foi intubado e colocado sob ventilação mecânica com altos parâmetros. Após melhora parcial dos parâmetros hemodinâmicos foi optado por trocar novamente o esquema para Meropenem e Vancomicina. Sendo que no mesmo dia a criança foi a óbito. Após revisão dos exames foi observado hemocultura positiva para S. aureus sensível à oxacilina e vancomicina.

Discussão Clínica Tratamentos § Penicilina benzatina 1. 200. 000 UI IM dose única § Penicilina cristalina 200. 000 UI /Kg/dia de 4/4 h § Oxacilina + gentamicina § Meropenem + vancomicina Diagnósticos Resposta terapêutica

Penicilina G Aminopenicilinas Carboxipenicilinas Ureidopenicilinas Gram –negativos: Proteus, Enterobacter Morganella Pseudomonas B. fragilis Gram –negativos: Klebsiella Serratia Pseudomonas Gram -positivos enterococo listeria Gram-positivos Anaeróbios Poucos gram negativos Gram –positivos e negativos: H. influenzae M. catarrhalis N. gonorrhoeae e menigitidis, Escherichia coli Proteus mirabilis

“É possível que nos próximos anos uma combinação de antibióticos com diferentes espectros proverão um crivo terapêutico, do qual cada vez menos bactérias escaparão”. Alexander Fleming (1946)