Screening op pancreascarcinoom bij FAMMM syndroom Een CAT

Screening op pancreascarcinoom bij FAMMM syndroom Een CAT – Louise Gerbens

Casus Patiënt met bewezen FAMMM syndroom (CDKN 2 A en CDK 4 mutatie) Voorgeschiedenis: Melanoma in situ Familie-anamnese: eerstegraads familielid met multipele melanomen, overleden aan pancreascarcinoom Vraag tijdens spreekuur: Moet er bij een patiënt met FAMMM syndroom regelmatig screening plaatsvinden om een pancreascarcinoom (PC) uit te sluiten? CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

FAMMM syndroom • Autosomaal dominant, mutatie CDKN 2 A (± 25 -40%), CDK 4 (<1%) • Lifetime risk melanoom: 70% (1 melanoom), 30 -40% (multipele melanomen) • Lifetime risk PC (melanoma pancreatic cancer syndrome): ± 17 -20%, RR 13 tot 36 bij CDKN 2 A CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Pancreascarcinoom • PC tweede oorzaak cancer-related deaths in 2030 in VS • 5 -jaar survival: <5% • Resectie stadium 1 goed gedifferentieerd: 75% • Vroegtijdige opsporing bij high-risk patiënten zou survival kunnen bevorderen • Geen consensus (type, leeftijd, frequentie) CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Huidige aanbevelingen (NL) • Huidziekten. nl: “jaarlijks MRI abdomen vanaf 45 jaar”, “vanaf 45 jaar kan periodiek onderzoek overwogen worden bij aangetoonde CDKN 2 A mutatie” • NVDV richtlijn melanoom: “. . wenselijk is om CDKN 2 A mutatiedragers vanaf de leeftijd van 45 jaar te verwijzen naar een maag-darm-leverspecialist in één van de centra waar pancreasonderzoek plaatsvindt in studieverband, in verband met het verhoogde risico op pancreascarcinoom. ” CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Huidige aanbevelingen (NL) • Oncoline: “. . vanaf 45 -jarige leeftijd periodiek onderzoek van de pancreas d. m. v. jaarlijks MRI(CP) en/of echo-endoscopie worden overwogen. Omdat de waarde van surveillance niet vaststaat, dient dit onderzoek plaats te vinden in studieverband in een gespecialiseerd centrum. ” CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

PICO (diagnose) PICO Patiënt / Populatie Patiënten met FAMMM syndroom Interventie Beeldvorming Comparison / Control Geen test Outcome Overleving/survival CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Klinische vraag • Zorgt screening middels beeldvorming op pancreastumoren bij patiënten met FAMMM syndroom voor een betere overleving? CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Zoeken: Trip • Zoektermen: FAMMM syndrome, Screening, Ultrasonography, CT, MRI, Survival • Aantal: 8 • Aantal relevant: 2 (1 ongoing trial) CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Artikel gevonden in Trip • The yield of first-time endoscopic ultrasonography in screening individuals at a high risk of developing pancreatic cancer. Poley JW, Kluijt I, Gouma DJ, et al. AM J Gastroenterol. 2009. doi: 10. 1038/ajg. 2009. 276. • Screening for Early Pancreatic Neoplasia (Cancer of the Pancreas Screening or CAPS 4 Study) (CAPS 4), ongoing trial (https: //clinicaltrials. gov/ct 2/show/NCT 00714701) CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Zoeken: Cochrane Library • Zoektermen: FAMMM syndrome • Aantal: 1 • Aantal relevant: 1 • Value of EUS screening in patients with high risk factors for pancreatic cancer (focus on familial pancreatic cancer). Pancreatology. Conference: 20 th meeting of the international association of pancreatology, IAP 2016. Japan. CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Zoeken: Pub. Med • Zoektermen: FAMMM syndrome AND "Pancreatic Neoplasms"[Mesh] • Aantal: 24 • Aantal relevant: 3 CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Artikel gevonden in Pub. Med • The yield of first-time endoscopic ultrasonography in screening individuals at a high risk of developing pancreatic cancer. Poley JW, Kluijt I, Gouma DJ, et al. Am J Gastroenterol. 2009. • Atypical familial presentation of FAMMM syndrome with a high incidence of pancreatic cancer: case finding of asymptomatic individuals by EUS surveillance. Kluijt I, Cats A, Fockens P, Nio Y, et al. J Clin Gastroenterol. 2009. • Is endoscopic ultrasound "Sound" for pancreatic cancer screening? Bhutani MS, Verma D, Guha S, et al. J Clin Gastroenterol. 2009. (Editorial). CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Geselecteerde artikelen 1. The yield of first-time endoscopic ultrasonography in screening individuals at a high risk of developing pancreatic cancer. Poley JW, Kluijt I, Gouma DJ, et al. AM J Gastroenterol. 2009. doi: 10. 1038/ajg. 2009. 276. 2. Screening for Early Pancreatic Neoplasia (Cancer of the Pancreas Screening or CAPS 4 Study) (CAPS 4), ongoing trial (https: //clinicaltrials. gov/ct 2/show/NCT 00714701) 3. Value of EUS screening in patients with high risk factors for pancreatic cancer (focus on familial pancreatic cancer). Pancreatology. Conference: 20 th meeting of the international association of pancreatology, IAP 2016. Japan. 4. Atypical familial presentation of FAMMM syndrome with a high incidence of pancreatic cancer: case finding of asymptomatic individuals by EUS surveillance. Kluijt I, Cats A, Fockens P, Nio Y, et al. J Clin Gastroenterol. 2009. doi: 10. 1097/MCG. 0 b 013 e 3181981123. CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Kritische beoordeling 1 • The yield of first-time endoscopic ultrasonography in screening individuals at a high risk of developing pancreatic cancer. AM J Gastroenterol. 2009. • Studietype: prospectief cohort studie (niet-vergelijkend) • Eindoordeel: bruikbaar • Level of evidence: C CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Beoordeling cohort studie Clearly focused issue: Yes Follow up complete enough: ? ? Recruitment acceptable: Yes Follow up long enough: ? ? Worth continuing: Yes Results: Zie volgende slide Exposure accurately measured: Yes Precision of results: nvt Outcome accurately measured: Yes Believe the results: Yes All important confounding factors: No Results can be applied: ? ? Missed confounding factors: E. g. smoking (15% in this cohort) Results fit with other evidence: Yes Confounding factors in design: No Implications for practice: Zie volgende slide CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Resultaten cohort • Inclusie 2005 -2007 • 44 (M/F 18/26) ondergingen screening met endoscopische ultrasonografie (EUS), 13 met FAMMM • 3 (6. 8%) asymptomatisch carcinoom: matig gedifferentieerd adenocarcinoom met N 1 en N 0 resp (n=2, 1 bij BRCA 2 mutatie, 1 bij FAMMM), slecht gedifferentieerd ductaal adenocarcinoom met N 1 (n=1 bij FAMMM) • 7 (16%) premaligne intraductale papillaire mucineuze neoplasie (IPMN), waarvoor inclusie in prospectieve studie met intensieve follow up (n=3 met FAMMM) CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Implicaties voor praktijk • • • EUS vindt zowel maligne als premaligne afwijkingen bij FAMMM (23%) EUS is veilig en uitvoerbaar Te kleine studie met te korte follow up, outcome survival niet te beoordelen Geen vergelijking tussen wel/niet testen Meer onderzoek nodig CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Kritische beoordeling 2 • Screening for Early Pancreatic Neoplasia (Cancer of the Pancreas Screening or CAPS 4 Study) (CAPS 4), ongoing trial (https: //clinicaltrials. gov/ct 2/show/NCT 00714701) • Studietype: cohort studie • Eindoordeel: niet bruikbaar CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Kritische beoordeling 3 • Value of EUS screening in patients with high risk factors for pancreatic cancer (focus on familial pancreatic cancer). Pancreatology. Conference: 20 th meeting of the international association of pancreatology, IAP 2016. Japan. • Studietype: cohort studie • Eindoordeel: niet bruikbaar CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Kritische beoordeling 4 • Atypical familial presentation of FAMMM syndrome with a high incidence of pancreatic cancer: case finding of asymptomatic individuals by EUS surveillance. Kluijt I, Cats A, Fockens P, Nio Y, et al. J Clin Gastroenterol. 2009. • Studietype: case studie • Eindoordeel: niet bruikbaar CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Samenvatting • Enkel case reports, cohorts en expert opinions beschikbaar • Op dit moment is deze vraag daarom niet te beantwoorden • Meer onderzoek is nodig in de vorm van prospectieve vergelijkende registers • Er is een verhoogd risico op PC bij FAMMM • EUS lijkt veilig premaligne afwijkingen te kunnen opsporen • Tijdelijke aanbeveling doen? Verwijzing naar studie centra zoals richtlijn voorschrijft? CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Conclusie • Niveau van de conclusie: 3: Eén onderzoek van niveau B of C CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Aanvulling - Richtlijnen • 4 th International Symposium of Inherited Diseases of the Pancreas (2007): screening FAMMM met tenminste 1 eerstegraads of tweedegraads familieleden met PC • CAPS consortium (2013): screening FAMMM middels EUS of MRI, bij vinden cystes 6 -12 maanden follow up en bij onduidelijke solide laesies 3 maanden • American College of Gastroenterology (2015): screening FAMMM met PC in familie middels EUS of MRI vanaf 50 jaar of 10 jaar jonger dan leeftijd waarop het bij familie optrad CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Aanvulling – CAPS registry • CAncer of the Pancreas Surveillance (CAPS) consortium and registry • Doel: "Ultimately, the goal of surveillance is to reduce mortality in these high-risk individuals” • Centra in VS en Europa, 2017 -27 • Nederland: prospectieve studie bij mutatie dragers (oa FAMMM), vergelijking jaarlijks EUS vs MRI • VS: CAPS 4, screening en surveillance programma met tevens validatie panel van biomarkers CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Aanvulling – CAPS registry • Contact met promovendus (Kasper Overbeek) • Net nieuw verschenen artikel (Corral et al, 2018) CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

Artikel 5 – meta-analyse • 19 studies, 1660 asymptomatische volwassenen met verhoogd risico op PC die middels EUS of MRI werden gescreend • 59 high-risk laesies waarvan 43 adenocarcinomen • NNS 135 • NNS specifiek voor CDKN 2 A 51! Hoogste risico • Meer studies nodig om te kijken of het survival verbetert en hoe de kosteneffectiviteit is CAT FAMMM syndroom | augustus 2018

? CAT FAMMM syndroom | augustus 2018