SCO 2 defektusok Sco 2 a COX II

SCO 2 defektusok (Sco 2 - a COX II alegységéhez rezet szállító protein) Ø Kezdet: 3 hét - 8 hónap Ø Klinikai tünetek: izomhypotonia +++ respiratorikus insufficiencia seizure-like epízódok- neg. EEG peripheriás neuropathia (SMAlike) hypertrophiás cardiomyopathia

SCO 2 mutációk Diagnosztika acidózis (10 mmol/l-ig), liquor laktát Øizombiopszia: generalizált COX defektus, RRF nélkül, neurogen atrophia (SMA-like) ØBiokémiai teszt: súlyos COX defektus izomban és myoblastokban (10 -30% maradék aktivitás) enyhe COX defektus, vagy NORMÀL aktivitás fibroblastokban Ø laktát

Genotípus-fenotípus korrelációk E 140 K legalább 1 allélon mindig jelen van!!! enyhe közepes Súlyos homozygóta (E 140 K/E 140 K) Késôi kezdet, lassabb progresszió, késôbbi indulású HCM, SMA-like neurogen atrophia Leigh-like lesiók MRI-n compound het (E 140 K/missense) compound het (E 140 K/ Stop vagy frameshift)

MRI eltérések SCO 2 mutációk esetén Leigh-like pattern, kifejezett corticalis atrophia és fehérállományi lésiók 1. beteg 2. beteg

Fatalis HCM – réz adása terápiásan szóba jön Réz supplementáció visszahozza a COX aktivitást SCO 2 -deficiens izomsejtekben in vitro Ø Ùj therapiás célpont? Ø COXII kontrol 0 m. M 75 m. M 150 m. M 300 m. M Cu

COX 10 (hem-farnezil-transferáz) mutációk által okozott COX deficiencia Valnot et al. 2000 - egy családban Antonicka et al. 2003 - 2 eset Ø Sonja, 4 hónaposan meghalt Ø Negatív családi anamnesis Ø Klinikai tünetek: szülés után táplálási nehézségek, laktát acidózis, izomhypotonia +++ Ø Laborleletek: laktát acidózis, anaemia !!! Ø Izom hisztológia és biokémia: COX defektus Ø MRI: Leigh-like lesiok Ø Echocardiographia: enyhe septum hypertrophia

A szöveti specificitás rejtélye Számos család vizsgálata alapján: Ø SURF 1 Leigh syndrome Ø SCO 2 fatalis cardio-encephalomyopathy Egyes esetek alapján: Ø SCO 1 fatalis hepatopathia Ø COX 15 fatalis hypertrophiás cardiomyopathia 1 család Ø COX 10 leukodystrophia és tubulopathia + 2 új beteg Leigh-like syndroma, anaemia

Mutáció detekció aránya izolált COX defektusokban betegszám • Surf 1 n = 55 15 (assembly factor) • Sco 2 8 (Cu-transporter, assembly factor) • COX 10 2 (heme A farnesyltransferase) • COX III 1 (structural protein) 45% Nem ismert mutáció Nukleáris defektus: 43% SCO 1, COX 17 mt defektus: 2%

Hogy találjuk meg a primér okot izolált COX defektusok esetében? ? Családi anamnesis, klinikai tünetek Nukleáris defektus? Ø SURF 1 szekvenálás, western blot Ø SCO 2 common mutáció RFLP, szekvenálás Ø Kandidátus gének szekvenálása (yeast!) Ø Komplementációs kisérletek (COX assembly gének c. DNS-ével) Ø Monochromosoma transfer Mitochondriális defektus? Ø Mindhárom mt COX alegység szekvenálása Ø kivételes esetekben a teljes mt. DNS szekvenálása

Mitochondriális DNS Depléció • Újszülöttkori fulmináns májelégtelenség, encephalopathia DGUOK Gén; 2001 1 saját eset • Kisgyermekkori myopathia, magas CK TK 2 Gén; 2001 • ? ?

Familiáris PEO kevesebb RRF Multiplex mt. DNS deléciók Tünetek jelentkezése: 10 -60 éves kor között • ANT 1 (Adenin-Nukleotidtranslokáz) 5% • Twinkle 11% • POLG (Polymerase gamma) >30%

Familiáris PEO családfák POLG 1 Ismeretlen géndefektus Twinkle

Klinikai tünetek a POLG 1 mutáció esetében • Index beteg: Maria, 46 éves 18 éves kora óta CPEO, 30 éves kora óta sensoros ataxia, depresszió • Apa: 20 éves kora óta CPEO • Anya: enyhe ko. ptosis • Index beteg egyik bátyja: enyhe ko. ptosis • 3 gyermek: 20 éves fiú: ptosis+sensory ataxia 24 éves fiú: enyhe ptosis 26 éves lány: enyhe ptosis

Klinikai tünetek a Twinkle mutáció esetében • Index beteg – Irmegard, 68 éves: • 50 éves kora óta CPEO, 55 éves kora óta proximális myopathia, exercise intolerancia, polyneuropathia, depresszió, dysphagia, diabetes mellitus • Anya: enyhe ko. ptosis • Index beteg egyik bátyja: CPEO, myopathia, diabetes mellitus, cardiomyopathia Myogén respiratorikus insufficiencia miatt 60 évesen exitus