Sclerosi Laterale Amiotrofica Prof Gabriele Siciliano Dipartimento di

Sclerosi Laterale Amiotrofica Prof. Gabriele Siciliano Dipartimento di Neuroscienze, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Pisa

Sclerosi Laterale Amiotrofica

Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) La più grave fra le malattie che colpiscono il motoneurone: Sclerosi atrofia gliotica Laterale cordoni laterali del midollo spinale Amiotrofica riduzione della massa muscolare

Malattie del motoneurone: classificazione 1. Forme idiopatiche - sclerosi laterale amiotrofica; - paralisi bulbare progressiva; - atrofia muscolare progressiva; - sclerosi laterale primaria; - sclerosi laterale amiotrofica familiare; - sclerosi laterale amiotrofica giovanile; - malattia del motoneurone di Madras; - malattia del motoneurone monomielica. 2. Forme tossiche – latirismo; – Konzo; - SLA dell'isola di Guam.

SLA: corteccia cerebrale motoria SLA normale

SLA: definizione n La SLA è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla progressiva perdita dei motoneuroni: • • corticali (1°motoneurone); spinali (2°motoneurone).

Caratteristiche cliniche della SLA § Il primo motoneurone origina dal quinto strato della corteccia motoria, discende attraverso la via corticospinale e corticobulbare e termina in sinapsi con il secondo motoneurone; § Il secondo motoneurone è rappresentato dalla cellula delle corna anteriori del midollo spinale e dal suo omologo nel tronco encefalico.

Selettività nella degenerazione n Risparmio dei: ü sistemi sensitivi; ü sistemi della coordinazione motoria. § La selettività interessa anche il sistema motorio, infatti non sono mai colpiti: üi üi motoneuroni che controllano la motilità oculare; neuroni motori degli sfinteri striati anale ed uretrale, localizzati nel midollo spinale sacrale, nucleo di Onuf, a livello S 2 -S 4.

Epidemiologia n n n La SLA colpisce circa 1 -3 persone per 100. 000 per anno. La prevalenza è di 5 -9 casi su 100. 000, valore dipendente dal tempo di sopravvivenza della malattia. Rapporto maschi/femmine= 2/1 È stimato che ad ogni momento siano presenti circa 20000 persone affette da SLA negli Stati Uniti, 28000 nell'Unione europea (3000 in Italia). Esordio primi sintomi in media tra 55 e 65 anni.

FORME EZIOPATOGENETICHE n SLA SPORADICA o MALATTIA DI CHARCOT; n SLA FAMILIARE.

SLA sporadica: ipotesi eziopatogenetiche n ECCITOTOSSICITÀ GLUTAMMATERGICA Il glutammato determina un aumento dell’afflusso di Ca++ intracellulare che si traduce in un’attivazione enzimatica (endonucleasi, fosfolipasi, ossido nitrico sintetasi) che culmina nella degenerazione e necrosi cellulare.

SLA sporadica: ipotesi eziopatogenetiche n STRESS OSSIDATIVO: ü ü ü aumentata attività della selenioproteina enzimatica glutatione perossidasi nel midollo spinale; aumentato m. RNA per la SOD 1 in motoneuroni residui; aumentato livello nel midollo spinale e nella corteccia frontale di carbonili proteici derivati dall’ossidazione di alcune proteine.

SLA familiare n n n Rappresenta circa il 10% dei casi SLA; Trasmissione autosomico dominante; In 1/5 dei casi è stata individuata una mutazione nel gene che codifica per l’enzima Cu++/Zn++ superossidodismutasi (SOD 1) localizzato nel cromosoma 21.

SLA: classificazione clinica E’ possibile classificare la SLA in relazione: § al coinvolgimento del 1° e/o del 2° motoneurone; oppure § sulla base del distretto corporeo maggiormente colpito all’esordio della malattia.

SLA: caratteristiche cliniche 1) Motoneurone corticale (1°MN): ü ü ü deficit di forza; spasticità; labilità emotiva; ROT vivaci; Babinski positivo.

SLA: caratteristiche cliniche n Motoneurone spinale (2°MN) ü ü ü ü atrofia; fascicolazioni; ROT ridotti/assenti; crampi; disfagia; disartria; insufficienza respiratoria.

SLA: forme cliniche Forma Comune (45%-50%) Esordio insidioso con una progressiva riduzione di forza alle mani, dove sono in un primo momento interessati gli estensori piuttosto che i flessori. ATROFIA Mano di scimmia Mano di Aran-Duchenne L’atrofia si diffonde anche agli avambracci e talora ai muscoli della spalla e poi agli arti inferiori.

SLA: forme cliniche Forma Bulbare (25%) I primi sintomi sono usualmente: ü difficoltà a pronunciare fonemi: • consonantici; • labiali; • linguali. ü ipotrofia e fascicolazioni alla lingua.

SLA: forma bulbare In fase più avanzata: 1) protrusione della lingua impossibile; 2) voce nasale; 3) disartria e/o anartria; 4) ridotta motilità del velo palatino; 5) difficoltà della deglutizione inizialmente per i liquidi, fino alla totale incapacità a deglutire;

SLA: forma bulbare In fase più avanzata: 6) compromissione delle corde vocali con disfonia fino all’afonia; 7) compromissione della funzione respiratoria; 8) difficoltà nella tosse; 9) sonno disturbato; 10) ridotta capacità vitale prognosticamente negativo ridotta aspettativa di vita. forzata, predittivo dato di una

Danno muscolare nella SLA La perdita dei motoneuroni bulbari determina l’insorgenza di disfagia, disfonia, disartria e dispnea La perdita dei motoneuroni spinali determina deficit della muscolatura respiratoria INSUFFICIENZA RESPIRATORIA Lingua Mammellonata in paziente con SLA (interessamento del nervo ipoglosso, XII paio di nervi cranici)

SLA: forme cliniche Forma Pseudopolinevritica (25%-30%) E’ caratterizzata da un deficit motorio ai muscoli della loggia antero-esterna della gamba, talora unilaterale, ma in breve tempo bilaterale. Il soggetto inciampa per caduta del piede, oppure se il disturbo ha inizio prossimale, ha difficoltà a sollevarsi dalla posizione seduta. Il disturbo motorio appare in genere prima dell’atrofia. I riflessi profondi sono in un primo tempo ridotti o aboliti e i segni piramidali sono tardivi.

Progressione § Il riconoscimento della velocità di progressione nella storia naturale della malattia è un importante dato anche in senso diagnostico. § Un inizio agli arti è presente nel 65 -80% dei casi, inizio bulbare nel 20 -25%; § La malattia quindi interessa altre regioni, frequentemente verso segmenti muscolari contigui; più § La progressiva perdita delle cellule delle corna anteriori risulta in una progressiva disabilità, che in ultima analisi confina il paziente a letto; § Il decesso avviene entro 3 anni nel 50% dei casi.

SLA: gradi di certezza diagnostica n n DEFINITA ü disfunzione 1° e 2° MN in 3 distretti. PROBABILE ü disfunzione 1° e 2° MN in 2 distretti. POSSIBILE ü disdfunzione 1° MN + 2° MN in un distretto (arto superiore, arto inferiore, tronco o faccia-faringe); ü oppure disfunzione 1° MN in 2 o 3 distretti. PROBABILE SUPPORTATA DA ESAMI DI LABORATORIO ü basata su criteri clinici analoghi a quelli della SLA clinicamente possibile, ma con la presenza di segni elettromiografici di coinvolgimento del secondo motoneurone in almeno 2 estremità.

SLA: diagnosi differenziale n n n neuropatie periferiche; miopatie; malattie infettive del SNC; cerebropatie vascolari ischemiche; atrofia muscolare spinale; sclerosi multipla; n n n miastenia grave; deficit di esosaminidasi A; tireotossicosi; neoplasie; intossicazione da piombo; lesioni spinali.

Riduzione delle unità motorie: A-lieve, non specifica B-moderata riduzione C-severa riduzione Fascicolazioni

Indagini dopo la diagnosi INDAGINE SCOPO Seconda elettromiografia Confermare la diagnosi Spirometria Valutare l’efficienza della muscolatura respiratoria Emogasanalisi Valutare la funzione respiratoria Ossimetria Valutare la funzione respiratoria Polisonnografia Valutare la funzione respiratoria durante il sonno Esami del sangue Controllare l’andamento delle terapie Valutazione nutrizionistica Controllare il peso corporeo Visita otorinolaringoiatrica Valutazione foniatrica e della funzione deglutitoria

Trattamento specifico della malattia: riluzolo Solo il Riluzolo, un antagonista del glutammato, è in grado di prolungare di 3 -6 mesi la sopravvivenza. Il riluzolo inibisce il rilascio del Glutammato Riluzolo Canali del sodio Il riluzolo blocca i canali del sodio voltaggio dipendenti.

Riluzolo n n n E’ il solo farmaco approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento della SLA; i pazienti trattati con riluzolo rimangono negli stadi di malattia più lievi più a lungo rispetto ai controlli; efficacia del riluzolo nel: ® ® prolungare la sopravvivenza nella SLA; nel ritardare il ricorso ad interventi di sostegno alla sopravvivenza quali la tracheotomia e la ventilazione meccanica.

SLA: terapia sintomatica n n n n Antidepressivi triciclici, attivi contro la scialorrea; Carbamazepina, per le fascicolazioni e i crampi; Baclofen, contro la spasticità, Gabapentin, contro il dolore neuropatico; Gastrostomia percutanea endoscopica (PEG); Ventilazione non invasiva; Tracheotomia.

SLA: prospettive terapeutiche Farmaci neurotrofici e gliotrofici; n Farmaci inibitori dell’apoptosi; n Farmaci protettori nei confronti dello stress ossidativo; n Terapia con cellule staminali. n

SLA: link http: //www. aisla. it/ n http: //www. wfnals. org/ n http: //neuro. wustl. edu/neuromuscular/ n