SCA SIN ELEVACIN ST SCASEST TERAPIA ANTITROMBTICA PTIMA
SCA SIN ELEVACIÓN ST (SCASEST) TERAPIA ANTITROMBÓTICA ÓPTIMA 2006 J. Ortigosa Servicio de Cardiología Clínica Puerta de Hierro Madrid
SINDROMES CORONARIOS AGUDOS Con elevación ST “Abrir la arteria” Sin elevación ST “Mantener arteria abier 1. Reperfusión farmacológica 1. Tratamiento farmacológico 2. Reperfusión mecánica 2. Intervencionismo precoz 3. R. farmacológica + mecánica ?
Sospecha clínica de SCA Expl. física, ECG, Troponinas Elevación ST persistente Sin elevación ST Trombolisis ICP primaria Heparina NF/BPM, ASA Clopidogrel, BB, Nitratos Alto riesgo GP IIb/IIIa Coronariografía Bajo riesgo Prueba estrés
PCI-CURE G Pretratamiento con clopidogrel (antes ICP) • N B
CREDO Beneficio del pretratamiento con clopidogrel antes ICP G • N B Steinhubl SR et al. JAMA 2002.
ARMYDA 2 SCA/Angina estable, programados para ICP (255 pts) Mortalidad Clopidogrel 600 mg Clopidogrel 300 mg (4 -8 h pre-ICP) Muerte/IM/RVD 30 d CPK-MB, Troponina I Patti et al. Circulation 2005
ISAR-CHOICE 60 pts CI ingresados para coronariografía Mortalidad Clopidogrel 300 mg 600 mg 900 mg Agregación inducida ADP (%) (a las 4 h) Metabolito activo (ng/m. L) von Beckerath. Circulation 2005; 112: 2946 -50
ALBION Inhibición agregación (%) 103 pts con SCA Mortalidad Clopidogrel 300 mg 600 mg 900 mg Inhibición agregación (AUC) Montalescot. JACC 2006; 48: 931 -8
OASIS-7 Pts con SCASEST sometidos a estrategia invasiva precoz Coronariografía e ICP <24 horas Uso no restrictivo de GP IIb/IIIa Aleatorizados Clopidogrel dosis alta (600 mg 150 mg/d, 7 d 75 mg/d) Clopidogrel dosis estándar (300 m 75 mg/d) ASA ASA ≤ 100 mg ≥ 300 mg End point primario: Muerte/IM/Ictus
ICP Guidelines ACC/AHA Clase I Dosis carga 300 mg al menos 6 horas antes de ICP Clopidogrel (75 mg/día) -stent no recubierto: al menos 1 mes (mínimo 15 días) -stent Cypher: al menos 3 meses -stent Taxus: al menos 6 meses -idealmente hasta 12 meses en pacientes sin alto riesgo de sangrado Clase IIa Si clopidogrel en el momento de ICP, puede ser beneficiosa la administración de un inhibidor IIb/IIIa Dosis carga >300 mg razonable para conseguir niveles mayores de antiagregación mas rápidamente, pero eficacia y seguridad menos establecidos que las de la dosis de carga de 300 mg * Aspirina: inicialmente 325 mg/día; luego 100 mg/día Smith et al. JACC 2006; 47: 1 -121
Variabilidad respuesta a ASA/Clopidogrel Real y clínicamente importante ASPIRINA CLOPIDOGREL
Variabilidad respuesta a ASA/Clopidogrel Real y clínicamente importante Matetzky S et al. Circulation 2004; 109: 3171 -75
Resistencia a Aspirina Algo mas que una curiosidad de laboratorio POLIMORFISMOS GENÉTICOS COX-1 Receptor GP IIIa Receptor Colágeno Receptor v. WF FACTORES CELULARES FACTORES CLINICOS Supresión insuficiente COX-1 Sobreexpresión COX-2 m. RNA Fallo prescipción Activación plaquetaria inducida No adherencia al tto por eritrocitos No absorción Aumento Noradrenalina Interacción ibuprofeno Generación 8 -iso PGF 2α RESISTENCIA A ASPIRINA Bhatt et al. JACC 2004; 43: 1127 -29
Resistencia a Clopidogrel Mecanismos Modificada de Antman E.
¿Como identificar al paciente con respuesta inadecuada –resistencia- a ASA/Clopidogrel? Grandes limitaciones Definir parámetro a medir y cómo lo medimos ASPIRINA: AGREGOMETRÍA/PFA-100 CAMBIO AGREGACIÓN MÁXIMA/TARDÍA
RESISTOR ICP riesgo bajo/medio ASA (≥ 81 mg) 4 h antes 1º análisis Verify. Now para ASA No respondedor a ASA Respondedor a ASA Clopidogrel 300 mg ≥ 2 h antes ICP Tto habitual ICP 2º análisis Verify. Now para clopidogrel Aleatorización según respuesta a Clopidogrel Eptifibatide + HNF Simon D, Wang J
Prasugrel en pts con resistencia a Clopidogrel Brandt J. ACC-2005.
Clopidogrel vs Prasugrel Inhibición agregación plaquetaria Payne. TCT-2006.
TRITON TIMI 38 SCA (STEMI o NSTEMI) & ICP programada Tratados con ASA Aleatorizados Prasugrel Clopidogrel Duración media terapia: 12 meses End point primario: Muerte CV/IM/Ictus
PRINCIPLE TIMI 44 (FASE I) ICP electiva programada Agregometría y biomarcadores Clopidogrel (600 mg) ASA Prasugrel (60 mg) Agregometría y biomarcadores 0. 5 h tras dosis carga Anatomía adecuada para ICP Agregometría pre-ICP Agregometría y biomarcadores pos-ICP End point primario: IPA media (6 h) en pts tratados
PRINCIPLE TIMI 44 (FASE II) ICP Clopidogrel (150 mg x 14 d) Prasugrel (10 mg x 14 d) Eventos clínicos, Biomarcadores, Agregometría 14 días Prasugrel (10 mg x 14 d) Clopidogrel (150 mg x 14 d) Eventos clínicos, Biomarcadores, Agregometría 30 días End point primario: IPA media (2 y 4 sem) en pts tratados
Paciente fumador con molestia Inhibición GP IIb-IIIa centrotorácica Muerte/Infarto 30 días Infarto agudo inferoposterolateral
G Inhibición GP IIb/IIIa Muerte/Infarto 30 días • N B
Inhibición GP con IIb-IIIa Paciente fumador molestia centrotorácica Infarto agudo inferoposterolateral Antes ICP Después ICP
Antiagregantes % inhibición plaquetaria Inhibidores GP IIb/IIIa (i. v. ) Clopidogrel (oral) Aspirina (oral) 0 6 12 18 24 horas
ELISA II Pts con SCASEST (330 pts) Heparina BPM, Estatina ASA Clopidogrel Tirofiban ASA Clopidogrel CPK pico Flujo TIMI<3 Sin muerte/IM Rasoul S. ESC 2005.
EVEREST SCASEST alto riesgo (93 pts) ASA, Clopidogrel, Heparina Tirofiban ingreso Flujo TMPG 0/1 Tirofiban hemodinámica Flujo TMPG 0/1 Abciximab hemodinámica Troponinas Bolognese et al. ESC 2005
ACUITY TIMING HNF o Enoxaparina ACS riesgo moderado alto Aspirina Clopidogrel Dosis, tiempo práctica local R Bivalirudina GPI Ingreso (todos los pts) GPI Hemodin. (solo si ICP) GPI Ingreso* (todos los pts) vs GPI Hemodin. (solo si ICP) Análisis Primario Bivalirudina solo * solo durante una media de 4 horas ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004; 148: 764– 75 Análisis Secundario HNF, Enoxaparina, o Bivalirudina R GPI Ingreso (todos los pts) GPI Hemodin. (solo si ICP)
GP IIB/IIIA Ingreso vs Hemodinámica End point isquémico compuesto: Muerte/Infarto/Revascularización por isquemia 30 días Beneficio clínico neto: End point isquémico o hemorragia mayor 30 días
GP IIB/IIIA Ingreso vs Hemodinámica Tiempo hasta coronariografía/ICP
ISAR-REACT 2 Angina <48 h y troponina / ST ≥ 0. 1 m. V/ o ST (<20 min) ≥ 0. 1 m. V o BRI Lesión significativa vaso nativo o injerto safena que precisa ICP 24% mujeres, edad media 66 años, seguimiento medio 30 días Clopidogrel 600 mg, ≥ 2 horas pre-ICP Abciximab n=1012 Placebo n=1010 Endpoint Primario: Muerte/IM/Revascul. urgente vaso diana 30 d Endpoint secundario: Hemorragia intrahospitalaria mayor y menor Kastrati A et al. JAMA 2006
ISAR REACT 2 Kastrati A et al. JAMA 2006
ISAR REACT 2 Kastrati A et al. JAMA 2006
ISAR REACT 2 Kastrati A et al. JAMA 2006
EARLY ACS Pts con SCASEST alto riesgo (2 de 3 criterios: Edad ≥ 60; CPK MB o Trop T; ST) Aspirina + Clopidogrel (300 mg) + Enoxaparina o HNF Eptifibatide Placebo Estrategia invasiva precoz (no antes día siguiente) End point primario: Muerte/infarto/revascularización 96 h End point secundario: Muerte infarto 30 días
Inhibidores IIb-IIIa Pts pretratados con clopidogrel • No evidencia concluyente que avale su uso desde el ingreso (antes de la ICP) • Beneficio claro abciximab en pts alto riesgo sometidos a ICP
Inhibidores directos de la trombina Bivalirudina No requieren antitrombina III Efectivos sobre trombina ligada al trombo Inhiben activación plaquetaria mediada por trombina No interacción con FP 4 Vida media plasmática 25 minutos No se precisa monitorizar anticoagulación ICP: BIVALIRUDINA vs HNF+GP IIb/IIIa Similar protección frente a eventos isquémicos Menor sangrado
ACUITY Trial HNF o Enoxaparina + GP IIb/IIIa SCA riesgo moder-alto Aspirina en todos Clopidogrel dosis y tiempo práctica local R* Bivalirudina + GP IIb/IIIa Bivalirudina solo Coronariografía en 72 h UA/NSTEMI riesgo moderado-alto sometidos a estrategia invasiva (N = 13, 800) *Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004; 148: 764– 75 Tratamiento médico ICP CABG
ACUITY Trial HNF/ENOXAP + GP IIb/IIIa vs BIVALIRUDINA End point isquémico compuesto: Muerte/Infarto/Revascularización por isquemia 30 días Beneficio clínico neto: End point isquémico o hemorragia mayor 30 días
ACUITY Trial HNF/Enoxaparina + IIb/IIIa vs. Bivalirudina Net Clinical Outcome Risk ratio Bival UFH/Enox ± 95% CI Alone + IIb/IIIa RR (95% CI) P Pint Biomarkers (CK/Trop) Elevated (n=5368) Normal (n=3841) 12. 2% 7. 1% 13. 3% 9. 4% 0. 92 (0. 80 -1. 06) 0. 75 (0. 61 -0. 93) 0. 23 0. 01 0. 35 13. 0% 8. 6% 13. 7% 10. 6% 0. 96 (0. 80 -1. 14) 0. 81 (0. 69 -0. 95) 0. 61 0. 01 0. 42 6. 4% 9. 4% 13. 9% 10. 2% 15. 2% 0. 63 (0. 43 -0. 91) 0. 92 (0. 77 -1. 10) 0. 92 (0. 76 -1. 11) 0. 01 0. 34 0. 36 0. 18 9. 2% 11. 3% 12. 2% 11. 1% 0. 76 (0. 65 -0. 89) <0. 001 0. 02 1. 02 (0. 86 -1. 21) 0. 83 ST Deviation Yes (n=3197) No (n=6008) TIMI Risk Score Low (0 -2) (n=1291) Intermed (3 -4) (n=4407) High (5 -7) (n=2449) Pre Thienopyridine Yes (n=5192) No (n=4023) Bivalirudina sola mejor HNF/Enox + IIb/IIIa mejor
ACUITY-PCI Trial End point isquémico combinado HNF + IIb/IIIa Bivalirudina P Todos los pts 8. 2% 8. 8% NS Troponina elevada 8. 1% 9. 1% NS No Clopidogrel 7. 5% 10. 3% P<0. 05 Stone G. TCT-06
ACUITY Trial: BIVALIRUDINA ACEPTABLE SUSTITUTO de HNF/ENOX + IIb/IIIa Similar protección frente a eventos isquémicos Menor sangrado Mejor supervivencia sin eventos * Excepto en pts con troponina elevada y no pretratados con clopidogrel ?
FONDAPARINUX INHIBIDOR SINTÉTICO FACTOR Xa La inhibición de una molécula de Factor Xa puede inhibir la generación de 50 moléculas de trombina
OASIS 5 SCASEST, Dolor torácico <24 h 2 de 3: Edad >60; Alt. segmento ST; biomarcadores ASA, Clopidogrel (60%), GP IIb/IIIa (18%) ICP programada según práctica local Fodaparinux 2. 5 mg/día sc Enoxaparina 1 mg/kg/12 h sc Endpoints Primarios Eficacia: Muerte, Infarto, Isquemia refractaria 9 días Seguridad: Hemorragia mayor 9 días Riesgo Beneficio: Muerte, Infarto, Isquemia, Hemorragia 9 días NEJM 2006; 354: 1464 -76
OASIS 5 Muerte, Infarto o Isquemia refractaria 9 días Fondaparinux NO INFERIOR a Enoxaparina NEJM 2006; 354: 1464 -76
OASIS 5 Hemorragia mayor 9 días NEJM 2006; 354: 1464 -76
OASIS 5 Muerte 6 meses NEJM 2006; 354: 1464 -76
OASIS 5 Interacción de hemorragia mayor con mortalidad Mecanismos ( ? ) “Rebote” de eventos isquémicos (activación coagulación, suspensión antitrombóticos) Efectos adversos de la hipotensión y/o transfusiones NEJM 2006; 354: 1464 -76
OASIS 5 Mayor tasa trombosis catéter durante ICP (0. 9% vs 0. 42%) Dosis excesiva enoxaparina en IR y en >65 años ? Mayor uso HNF durante ICP en pts con enoxaparina (55% vs 20. 8%) Mayor tasa hemorragia mayor TIMI con enoxaparina que en SYNERGY (4. 1% vs 2. 4%) NEJM 2006; 354: 1464 -76
OASIS 5: FONDAPARINUX ALTERNATIVA ATRACTIVA a Enoxaparina Cada 1000 pacientes tratados 10 muertes o infartos 4 ictus 25 hemorragias mayores NEJM 2006; 354: 1464 -76
Conclusiones Se deben definir mejor las estrategias de actuación en caso de resistencia a los antiplaquetarios orales No está demostrada la utilidad de usar inhibidores IIb/IIIa desde el ingreso si se administra una dosis de carga de clopidogrel La bivalirudina y el fondaparinux reclaman su sitio en las nuevas guías de práctica clínica
MUCHAS GRACIAS J. Ortigosa Unidad Cardiopatía isquémica Servicio de Cardiología Clínica Puerta de Hierro Madrid
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