SAS en la industria farmacutica Septiembre de 2011

SAS ® en la industria farmacéutica Septiembre de 2011 Ferran Chuecos Almirall Statistical Programmer

SAS en la industria farmacéutica SAS en el análisis de datos en un desarrollo farmacéutico Índice • Gestión de datos • Desarrollo farmacéutico – CDISC – Manipulación de datos – Análisis de datos • ‘Business Analytics and Business Inteligence’ SAS ® en la industria farmacéutica 2

Gestión de datos

¿Qué es la gestión de datos? • Definición de los formatos de los datos • Diseño de las bases de datos clínicas • Gestión e informatización de los datos de los ensayos clínicos y proyectos de desarrollo clínico para el análisis de los mismos • Optimización de los Sistemas de Información de Gestión de Datos, SGID (DBMS), como son Clinitrial, Oracle Clinica, e. DM, SAS… SAS ® en la industria farmacéutica 4

Gestión de los datos de los ensayos clínicos SAS ® en la industria farmacéutica 5

Sistemas de Información de Gestión de Datos (SGID / DBMS) • Definición: is a software package with computer programs that control the creation, maintenance, and the use of a database. It allows organizations to conveniently develop databases for various applications by database administrators (DBAs) and other specialists. (wikipedia) SAS ® en la industria farmacéutica 6

Sistemas de Información de Gestión de Datos (SGID / DBMS) • Componentes de un DBMS: – Motor: mantiene la integridad de los subsistemas – Definición: de la base de datos – Manipulación: cambios en la base datos (añadir, borrar, modificar…) – Generación de aplicaciones: rutinas de programación para permitir realizar tareas sobre la base de datos (entrada de datos) – Administración: manejo de la seguridad de la base de datos • Ejemplos: Clintrial, Oracle Clinica, … SAS ® en la industria farmacéutica 7

¿SAS como DBMS? • De manera directa (poco recomendable) • Utilizando el DBMS engine for SAS – SAS ACCESS to ORACLE – Software específico para llevar a cabo la gestión de datos • A través de SAS Enterprise Guide Directa DBMS Enterprise Guide Engine Definición Manipulación Aplicaciones Administración SAS ® en la industria farmacéutica 8

¡SAS como DBMS! Ejemplo de ETL studio SAS ® en la industria farmacéutica 9

Desarrollo farmacéutico

Funciones del SAS en un desarrollo clínico • Manipular y analizar los datos clínicos en los ensayos / desarrollos clínicos de manera eficiente y eficaz – – Informe final Análisis On. Going Integración de estudios … • Creación de bases de datos de análisis cumpliendo estándares internacionales listas para la sumisión de una molécula a la par que los resultados. SAS ® en la industria farmacéutica 11

¿Por qué SAS? Opinión SAS dice • Recomendado por las autoridades • Potencia • ‘User-friendly’ • Is the de facto industry standard for clinical data analysis and reporting in the life sciences industry. • For more than 34 years, life sciences companies have used SAS to derive greater insight from information. • Has been a CDISC member and a leader in the definition and implementation of CDISC standards since 2000. SAS ® en la industria farmacéutica 12

Manipulación de los datos clínicos Base de datos clínica (Raw Data) • Conforme a su metadata • Datos originales • Limpia • Integrable para la unión de estudios • … … pero… ¿dónde están los pacientes con sobrepeso? SAS ® en la industria farmacéutica 13

Manipulación de los datos clínicos Base de datos de análisis (Derived Data, SDTM, ADa. Ms) • Conforme a su metadata (y a la de CDISC) paneles independientes • Datos originales y derivados (ya tenemos a los pacientes con sobrepeso) • Sin errores de programación (validación) • Integrable para el análisis conjunto de diferentes estudios • Lista para enviarse a las autoridades SAS ® • en … la industria farmacéutica 14

CDISC

SAS en el cumplimiento CDISC (Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC) is a nonprofit organization, whose mission is "to develop and support global, platform-independent data standards that enable information system interoperability to improve medical research and related areas of health-care". Their main project, the described data standard, bears the same name. The data standards are defined as a series of Models, which can be expressed using an underlying electronic format. The preferred electronic format is XML, using the Operational Data Model (ODM) as a base XML Schema. SAS ® en la industria farmacéutica 16

SAS en el cumplimiento CDISC Modelos CDISC obligatorios para una sumisión en USA • SDTM: Submission Data Tabulation Model • ADa. M: Analysis Data Model Otros modelos • ODM: Operation Data Model • LAB: LAboratory Data Model • … SAS ® en la industria farmacéutica 17

SAS en el cumplimiento CDISC Ayudas SAS para el cumplimiento CDISC • SAS está orientado a su cumplimiento (SAS CDISC member since 1997) • PROC CDISC creado especialmente para la revisión de la base de datos • Metadata • Valores y formato de las variables • Valores y formato de las etiquetas • … • Herramientas como SAS Clinical Data Integration incorporan métodos para el control de los modelos CDISC SAS ® en la industria farmacéutica 18

Manipulación de los datos

SAS en la manipulación de datos • Siempre traduciendo decisiones tomadas por el Estadístico y/o Clínico responsables del estudio o del proyecto y que deben estar reflejadas de manera precisa (sin llevar a dudas de interpretación) en el protocolo o en el Plan de Análisis Estadístico. • No hablamos de Gestión de Datos sino de manipulación. • El caso del sobrepeso: Clasificación en función del IMC en obesos, preobesos, peso adecuado faltos de peso. • No hay herramientas propias especificas. SAS ® en la industria farmacéutica 20

SAS en la manipulación de datos Una de SAS ® • Input / put function • Reconversión de variables a texto (SDTM dixit) o a numérica subjid=put(patno, $4. ) • Data step • Creación de nuevas variables (cambio respecto al basal, AUCs mediante la regla trapezoidal hasta scores inimaginables de cuestionarios) dif=result-bas; • Imputación de datos missing (interpolación lineal) result. =before + (after - before )*(timing - timebefore ) / (timeafter - timebefore ); SAS ® en la industria farmacéutica 21

SAS en la manipulación de datos Otra de SAS ® • If… then function • Categorización de variables continuas (el sobrepeso) if. < bmi < 18. 5 then bmi_grn=1; • Creación de nuevas variables if contact='YES' and stucomp='YES' then stucomp 2='YES'; • Imputación de datos missing (LOCF) if v 4=. then v 4=v 3; • Selección de registros para el análisis (eliminación de visitas no planeadas) if visitno<9 SAS ® en la industria farmacéutica 22

SAS en la manipulación de datos Y otra de SAS ® • proc sql • Seleccionar registros para el análisis (eliminación de visitas repetidas) proc sql; create table new as select *, min as anavisit from old; quit; • Cálculo de nuevas variables (media de dos registros) proc sql; create table new as select *, mean (res) as res 2 from old; quit; SAS ® en la industria farmacéutica 23

SAS en la manipulación de datos Y la última de SAS ® (podríamos poner muuuuuchas más) • do while • Conteo de acontecimientos mientras dura la fase experimental %do %while(contador. ne 0); * Select onset; proc sql; create table onset as select pid, min(day) as dia … • retain • Conteo de días seguidos con un acontecimiento retain oldpid 'LAS 34273. 34. 0163. XX' cum 0; if oldpid ne pid then do; oldpid=pid; if dif>=9 then cum=1; else cum=0; end; SAS ® en la industria farmacéutica 24

Análisis de los datos

SAS en el análisis de datos • Siempre traduciendo decisiones tomadas por el Estadístico y/o Clínico responsables del estudio o del proyecto y que deben estar reflejadas de manera precisa (sin llevar a dudas de interpretación) en el protocolo o en el Plan de Análisis Estadístico. • Cambio del ‘change from en baseline’ en el trough FEV 1 después de 12 semanas de tratamiento con él fármaco A comparado a Placebo • Hay herramientas propias especificas (JReview, Enterprise Guide) • El código SAS debe ser preparado para la sumisión. SAS ® en la industria farmacéutica 26

SAS en el análisis de datos Una de SAS ® • proc means / univariate Análisis descriptivos de variables contínuas (edad, peso, …) proc means data=&enter. ; var &var. ; by &paramete. ; run; • proc freq Análisis descriptivos de variables categóricas (sexo, raza, …) proc freq data=&enter. 2; by &paramete. ; tables &var. 2*tr 1 / missprint; run; SAS ® en la industria farmacéutica 27

SAS en el análisis de datos Otra de SAS ® • proc sql Conteo de acontecimientos adversos, sujetos enrolados, … proc sql; create table nombre as select count(*) as num 3, tr 1, trd 1 from demogv group by tr 1, trd 1; quit; SAS ® en la industria farmacéutica 28

SAS en el análisis de datos Y otra de SAS ® • proc mixed • Modelos mixtos para medidas repetidas proc mixed data=mrmm; by paramet; class tr 1 pid visitno sex; model orres=orbas tr 1 visitno tr 1*visitno age sex / cl ddfm=satterth; repeated visitno / subject=pid(tr 1) type=un; lsmeans tr 1*visitno / diff cl pdiff; run; • ANCOVAs (variables continuas ajustadas por factores) proc mixed data=enter; class tr 1 &factor. ; model &var. =&basal. tr 1 &factor. / s cl ddfm=satterth; SAS ® en la industria farmacéutica lsmeans tr 1 / diff cl pdiff; 29

SAS en el análisis de datos Y otra de SAS ® • proc tphreg & proc lifetest • Análisis de supervivencia y curvas de Kaplan-Meyer proc tphreg data=&enter. ; class &factor. tr 1; model &var. &censor. = &bas. &factor. tr 1 / rl; run; quit; proc lifetest data=&enter. ; time &var. &censor. ; strata tr 1; run; SAS ® en la industria farmacéutica 30

SAS en el análisis de datos Y la última de SAS ® (podríamos poner muuuuuchas más) • proc genmod • Ratios de acontecimientos durante un periodo de tiempo (Distribución de Poisson) proc genmod data=numero; class tr 1 bas sex; model ene=tr 1 bas sex age / offset=fora dist=poisson link=log dscale type 3 wald; lsmeans tr 1 / cl diff; run; • proc logistic • Variables dicotómicas – Odds ratio (Reducción de los síntomas) proc logistic data=&enter. desc; class trd 1 (ref="Placebo") &factor. / param=ref; model &var. =trd 1 &bas. &factor. / expb; SAS ® en la industria farmacéutica 31

Presentación de los datos

Consideraciones a la entrega de resultados • Una vez realizada (o no) la gestión de datos • Después de haber ‘manipulado’ los datos Tenemos un output de SAS • Y tras haber realizado el análisis estadístico • El output directo ‘no sirve’ en la industria farmacéutica ods, html, proc report, … • Manipulación de los outputs de SAS proc transpose, data steps, … • Figuras (proc gplot, proc univariate, …) SAS ® en la industria farmacéutica 33

Business Analytics and Business Inteligence

SAS. De software a systems. Statistical Analysis ‘Software’ Statistical Analysis Systems SAS ® en la industria farmacéutica 35

Statistical Analysis Systems • Herramientas con ‘base’ SAS base: – – Dirección estratégica Gestión del riego financiero Minería de datos … SAS ® en la industria farmacéutica 36

Herramientas SAS utilizadas en la industria farmacéutica. • • • SAS ® Enterprise BI Server SAS ® Forecast Server SAS ® Enterprise Miner SAS ® Demand-Driven Forecasting … SAS ® en la industria farmacéutica 37

Herramientas SAS utilizadas en casa. Herramientas ‘casolanes’ • RAET: RAndomización (y ETiquetaje) de pacientes en un ensayo clínico • Análisis de estabilidades: determinación de la fecha de caducidad de un fármaco SAS ® en la industria farmacéutica 38

RAET. Mantiene el ciego (si es necesario) durante el estudio a la vez que genera una lista que asigna a cada paciente a una medicación según el esquema del estudio: – – Número de pacientes Tipo de estudio (paralelo, cruzado) Número de tratamientos Tamaño de bloque A su vez permite (mediante otro perfil) crear las etiquetas para el ensayo clínico Se basa en proc plan, y control de permisos a las bases de datos que se generan SAS ® en la industria farmacéutica 39

RAET. SAS ® en la industria farmacéutica 40

AEESTAB. Permite extrapolar la degradación de los parámetros indicados por el departamento de análisis hasta que cruzan los límites de aceptabilidad. Pedir a las autoridades la fecha de caducidad de cada producto. Se basa en un proc glm (ajustando por intercept, lote y tiempo) Todo definido por normativa ICH. SAS ® en la industria farmacéutica 41

AEESTAB. SAS ® en la industria farmacéutica 42

? ferran. chuecos@almirall. com

gràcies