Sarcoidoza Bogdan Dragos GRIGORIU Ianuarie 2009 Plan Definitie

Sarcoidoza Bogdan Dragos GRIGORIU Ianuarie 2009

Plan Definitie n Epidemiologie n Etiologie n Histologie si Imunopatologie n Prezentare clinica n Diagnostic pozitiv si diferential n Abordarea diagnostica n Evolutie n Tratament n

Definitie n Sarcoidoza este o boala granulomatoasa multisistemica de cauza necunoscuta si care se caracterizeaza prin prezenta de granuloame epitelioide in diverse organe n Diagnosticul se bazeaza pe un tablou clinic evocator, a leziunilor histologice sugestive precum si prin EXCLUDEREA altor etiologii posibile ale leziunilor granulomatoase

Istoric n n n Prima descriere in literatura dateaza din 1877 cand Hutchinson raporteaza un pacient cu multiple leziuni cutanate de tip papular vinetii, care au aparut pe durata a 2 ani 1 Initial puse pe seama unei « gute » Identificata ca leziune separata in 18982 Descrisa apoi de Boeck si Besnier in 18993 Cunoscuta si ca boala Besnier-Boeck-Schaumann 1. 2. 3. 4. Hutchinson, Ill. Clin surg, 1877 Hutchinson, Arch Surg, 1898 Boeck, J Cutan genitourinary Dis, 1899 Besnier, Ann Dermatol, 1899

Epidemiologie n n Distributie mondiala Reprezinta 15 -27% din penumopatiile interstitiale difuze Predomina la cei sub 40 de ani Incidenta globala – 6 cazuri/100. 000 loc la caucazieni (prevalenta 10 c/100. 000 loc ajustata la varsta) – Incidenta ceva mai ridicata la femei (F/B = 1, 3/1) – Prevalenta mai mare la negri (x 4 + evolutie mai severa), nordici – Frecventa mai mare a unor manifestari de organ in anumite populatii n Extratoracice la negri, Lupus pernio la portoricani, Eritemul nodos la europeeni, Cardiace si oculare la japonezi

Epidemiologie - 2 n n n Considerata ca fiind o boala netransmisibila Este mai rara la negri africani decat Nord americani Au fost descrise grupuri in care incidenta bolii dupa un contact cu o persoana bolnava este mai mare decat (40% fata de 2%) – – n n Insula Man; studii la personalul medical Pompieri Studii familiale (negri) Aceste ipoteze nu au fost confirmate prin studiile clinice sau pe animale Rara la marii fumatori

Etiologie Cauza necunoscuta n Argumente in favoarea unui agent etiologic n – – n Aglomerarea cazurilor Profilul inflamator a raspunsului imun Implicarea TCR in patogenie Recidiva dupa transplant pulmonar Ipoteze – – – Virusuri (HSV 8, EBV, CMV, coxsakie B, retrovirusuri Mycobacterii (date serologice in special) Mycoplasma, Propiobacterium acnes, Borrelia Pulberi anorganice (aluminiu, zirconiu, talc) Pulberi organice (polen)

Etiologie - 2 n Nici una din aceste ipoteze nu este confirmata n Expunerea la metale grele intra in alt cadru etiologic (berilium) n Mecanism patogenic de tip « Hit and Run » posibil dar neconfirmat n Nu este indicata realizarea nici unei investigatii etiologice ci doar un interogatoriu « politienesc » privind posibilele expuneri la factori de mediu (ocupationali sau nu) care ar putea genera leziuni similare

Factorii genetici n n Apartenenta rasiala are un rol important atat in ceea ce priveste incidenta cat si forma clinica si gravitatea Studii serologice au aratat: – o asociere pozitiva a HLA-AI, B 8 si DR 3 cu riscul de boala; mai putin clar HLA-B 13 – o asociere negativa cu HLA-B 12 si -DR 4 – asocierea HLA-B 22 cu riscul de leziuni sistemice n Studii genomice: – – Asociere DR 17 (I 19) cu boala si cu o forma mai usoara a bolii DR 1. 5 (112) si DR 16 (120) cu o evolutie prelungita DRSJ – evolutie defavorabila (japonezi) DRb (la pacientii DRw 52) evolutie favorabila (jp)

Rolul TCR n Exista un repertoriu trunchiat al TCR la pacientii cu sarcoidoza (in BAL) – Expresie preferentiala a formei ab TCR fata de gd TCR – Exista un bias de utilizare a regiunii Vb 8

Histologie n Leziunea elementara este granulomul sarcoid Images courtesy of C. Grigoriu

DAR !!!!

Fiziopatologie Desi etiologia nu este cunoscuta avem astazi date privind secventa anomaliilor inflamatorii n Evolutia bolii trece prin trei faze: n – O alveolita limfocitara si macrofagica prin aflux de celule din periferie (unde se observa o limfopenie) – O faza granulomatoasa – O faza de fibroza

Alveolita limfocitara n Alveolita este caracterizata printr-un aflux la nivel alveolar si al interstitiului pulmonar de – Limfocite CD 4+ n Secreta – Exista o crestere importanta a celularitatii lichidului alveolar (demonstrata prin lavaj) – profil Th 1 – IL 2, CCL 10 (IP-10), CCL 5 (RANTES), IFN g, MCP 1 – Exista si limfocite CD 8+ care secreta IFN g – Raportul CD 4+/CD 8+ inversat – Macrofage (secreta IL-1, IL-12) – Exista un deficit de secretie al IL-10 (anti inflamatorie) – TGFb (factor fibrogen) nu este secretat in formele cu prognostic bun – Exista o hipersecretie de imunoglobuline secundara efectului asupra limfocitelor B

Faza granulomatoasa n Granuloamele se formeaza ulterior sau in acelasi timp cu alveolita – macrofage transformate celule epitelioide si gigante – Un inel de celule CD 4+ – O zona externa de celule CD 8+ – Au o distributie limfangitica

Faza fibroasa n Nu apare decat < 10% din cazuri n Se caracterizeaza prin expresia de TGFb, GM-CSF, PDGF si IGF-1 n Rezultatul este recrutarea de fibroblaste care sunt activate si care produc componente ale matricei extracelulare n Fibroza este un element terminal si IREVERSIBIL

Prezentare clinica n Prezentarea clinica si circumstantele in care sunt descoperite cazurile sunt variate: – Radiografie toracica sistematica – Semne functionale nespecifice (tuse, dispnee de efort) alterarea starii generale – Localizari extratoracice – Sindroame evocatorii n Ceea ce frapeaza de obicei este DISCRETIA semnelor clinice si IMPORTANTA leziunilor radiologice

Sindroame evocatorii n Sindromul Löfgren – Eritem nodos, artralgii sau artrita, adenopatii medistinale si anergie tuberculoasa n Sindromul Heerfordt – Parotidita bilaterala, paralizie faciala (VII) si uveita anterioara

Manifestari intra toracice n n 90% din cazuri Clasificata in functie de radiografia toracica – Tipul 0 = Radiografie normala (uneori TDM+) – Tipul I = Adenopatii mediastinale fara atingere parechimatoasa n n n – – – Predomina la nivel hilar sau interbronsic De obicei bilaterale si simetrice Niciodata compresive Tipul II = adenopatii si atingere pacenchimatoasa Tipul III = Atingere parenchimatoasa fara adenopatii Tipul IV = Leziuni ireversibile (fibroza)

Tipul I Rezolutie spontana in 80% din cazuri

Tipul II Leziunile predomina in regiunile superioare si posterioare Opacitati nodulare si micronodulare cu contur net

Tipul III Ingrosari septale Doar 20 -30% rezolutie spontana

Tipul IV

Rasunetul functional Sindrom ventilator restrictiv, sindroamele obstructive sunt rare n Diminuarea difuziei CO 2 n Gaze de sange normale cu exceptia stadiilor avansate (fibroza) n Scaderea compliantei n HTAP este exceptionala n

Manifestari extratoracice n Adenopatii periferice – 20%-30% din cazuri la caucazieni, mult mai frecvente la negri – In special cervicale si susclaviculare – Este locul de electie pentru biopsie n n Splenomegalia masiva este rara Manifestari oculare – – Apar in cam 15% din cazuri si sunt un semn de gravitate Noduli sarcoidozici pe conjunctiva Uveita anterioara (mult mai rar posterioara – mai grava) Chorio-retinita

Manifestari extratoracice n Manifestari cutanate (25%) – – – n Apar in formele cronice (<10%) Noduli mici ( citiva mm) Noduli mari (pina la 1 -2 cm) Lupus pernio = leziuni rosii sau violacee a fetei Noduli ce apar pe cicatrici vechi Manifestari osoase (Osteita Perthes-Jugling) – Rara (<5%) – Microgeode, (rare in afara sdr Löfgren)

Manifestari extratoracice n Manifestari salivare – sdr Mikulicz (tumefactia glandelor salivare (parotide, submaxilare) si lacrimale (sdr sec) n Manifestari cardiace (5%) – Exceptionale, grave, SUNT O CAUZA DE MOARTE – Tulburari de ritm sau de conducere AV sau intra-venticulare n Manifestari renale (rare) – Nefrocalcinoza datorata hipercalciuriei – Leziuni granulomatoase interstitiale renale n Manifestari articulare – Dureri frecvente (20 -30%) dar artrita severa rara

Manifestari extratoracice n Manifestari digestive – Atingeri hepatice frecvente (50 -80%) dar asimptomatice = loc de biopsie posibil daca nici un alt site nu este disponibil n Manifestari neurologice (<10%) – – – n Meningita limfocitara asimptomatica Atingere a nervilor cranieni (VII +++) Mielita Atingere cerebrala rara (ischemica sau pseudo tumorala) Atingere hipotalomohipofizara: diabet insipid, panhipopituitarism Manifestari endocrine – Hipercalcemie severa rara (<2 -5%)

Complicatii n Pulmonare: – – – n Pneumotoraxul Aspergilomul pe leziuni de necroza Suprainfectii Tuberculoza Fibroza pulmonara Necroza cu grefa aspergilara Atingeri extratoracice grave – – – SNC Cardiace Uveita posterioara

Biologie n Enzima de conversie a angiotensinei I (ECA) crescuta (produsa la nivelul granuloamelor) – Corelata cu activitatea bolii (±) – Gena ECA este polimorfa existand genotipuri asociate cu o activitate scazuta (ar trebui, in teorie sa adaptam valorile normale la genotip) n Limfopenie periferica moderata n Hypergamaglobulinemie POLYCLONALA n Hipercalciurie, hipercalcemie rara n Sindrom inflamator in sdr Löfgren n Testul Kveim-Siltzbach - abandonat

Diagnostic n Se bazeaza pe trei elemente – Clinica, epidemiologie radiografie sugestiva – Leziuni granulomatoase fara necroza CAZEOASA – Absenta unei alte etiologii n Elemente « ajutatoare » – Alveolita limfocitara cu CD 4+/CD 8+ >3, 5 (Spe=94%) – ECA crescuta – IDR negativa

Abordarea diagnostica n Se biopsiaza locul cel mai accesibil – – – Adenopatii periferice Biopsia glandelor salivare (+ in 20 -30%) Biopsii bronsice, transbronsice Biopsie mediastinala prin mediastinoscopie Rereori biopsie pulmonara prin toracoscopie (in dg dif cu fibrozele pulmonare) – Biopsie hepatica n n Pacientii cu prezentare extrem de sugestiva (Löfgren) nu necesita biopsie daca evolueaza rapid favorabil 3 examene indispensabile: EKG, Ex oftamologic, Rx. T

Diagnostic diferential Limfoame, in special in adenopatiile unilaterale n Alte maladii granulomatoase pulmonare n – TBC +++, micobacterioze atipice – Criptococoza, histoplasmoza, Blastomicoza – Aspegiloza – Mycoplasma, Pneumocistis carinii – Pneumoniile de hipersensibilitate – Pneumoconiozele (beriliu, titaniu aluminiu) – Reactii alergice la droguri – Pneumoniile interstitiale (UIP si LIP)

Diagnostic diferential n Leziunile ganglionare – TBC+++ – Bruceloza, toxoplasmoza, cancer n Cutanat – Nodulii reumatoizi n Ficat – Schistosomiaza

Evolutie n In cele mai multe cazuri evolutia este benigna – Rezolutie spontana dupa o perioada de activitate de citeva luni sau ani (50 -75%) – Este necesara supravegherea clinica regulata pentru a depista la timp cazurile ce necesita tratament – Evolutie spre fibroza < 10% n Prognostic dificil de stabilit printr-o consultatie unica – Supraveghere +++

Factori prognostici n Defavorabil – – – Debut dupa 40 de ani Evolutie prelungita (>2 ani) Tip radiologic III si IV Prezenta unui sdr obstructiv Localizari extrapulmonare severe n n Progresie rapida Antecedente familiale Localizari multiple Favorabilli – Tip I asimptomatic – Eritem nodos n Mortalitate 1 -5% in special prin insuficienta respiratorie

Tratament n Indicatii indiscutabile – – – – n Atingeri ale SNC si hipofizare Atingere cardiaca simptomatica Atingere oculara ce nu raspunde la trat local Hipercalcemie severa Atingere renala Anemie si trombopenie autoimune Atingere pulmonara: simptomatica, CPT <65%, DLCO <60%, sindrom obstructiv, Tip IV radiologic, leziuni intrabronsice sau compresiune externa Agravare radiologica sau functionala

Tratament n Discutabile – colestaza, – atingere cutanata si lupus pernio, – parotidiana, – osoasa – articulara – stadiu II sau III radiologic (initial) n Fara tratament – stadiu I initial

Tratament n Tratamentul de referinta este corticoterapia orala – 0, 5 mg/kg corp (1 mg/Kg in atingerile SNC, cardiace sau oftalmologice care nu raspund la trat. local ) – Durata prelungita (>an) – Diminuarea lenta daca nu sunt semne de evolutie n O alternativa o constituie – Cloroquina sau hidroxicloroquina (mai putin toxica) n In formele grave: tratament immunosupresor

De citit ATS/ERS/WASOG « Statement on Sarcoidosis » Am J Respir Crit Care Med, 1999; 160: 736 -755 n