Santiago Grau Cerrato Servicio de Farmacia Hospital del

Santiago Grau Cerrato Servicio de Farmacia Hospital del Mar. IMAS

Criterios de evaluación en la selección de antimicrobianos

1 - Ensayos clínicos con antibióticos

Eficacia • Respuesta clínica en la población microbiológicamente evaluable • Respuesta microbiológica a nivel del paciente • Respuesta microbiológica a nivel de patógeno • Tasas de respuesta clínica por patógeno basal

Eficacia • Tasas de respuesta para pacientes con infecciones monomicrobianas e infecciones polimicrobianas • Respuesta global definida como combinación de la respuesta clínica y la respuesta microbiológica a nivel de paciente

Eficacia • Tasas de respuesta por patógeno basal y valores de concentración mínima inhibitoria (CMI) • Datos de sensibilidad del patógeno

Respuesta clínica • Curación • Mejoría • Fracaso • Indeterminada

Respuesta clínica Curación • Remisión completa de todos los signos y síntomas clínicos de la infección sin la aparación de nuevos signos o síntomas asociados a la infección original

Respuesta clínica Mejoría • El paciente no está curado pero existe una remisión o reducción de la mayor parte de los signos y síntomas clínicos de la infección. • No se ha desarrollado ningún signo nuevo o ningún signo ha empeorado, asociado a la infección original

Respuesta clínica Fracaso • Sin remisión o reducción de la mayor parte de signos y síntomas clínicos de la infección • Empeoramiento de uno o varios de los signos y síntomas clínicos de la infección • Nuevos signos o síntomas clínicos de la infección

Respuesta clínica Fracaso • El paciente requiere otro tratamiento antimicrobiano como consecuencia de la falta de mejoría o el empeoramiento de la infección • Muerte debida a la progresión de la infección • El paciente requiere más de un número determinado de días para el tratamiento de la infección con el antimicrobiano en investigación

Respuesta clínica Fracaso • El paciente no ha sido capaz de completar un ciclo suficiente de tratamiento debido a un efecto adverso relacionado con el antibimicrobiano objeto de investigación

Respuesta clínica Fracaso • Ejemplo: infección quirúrgica – El paciente precisó de otro procedimiento quirúrgico posterior al basal utilizado para curar la infección – El paciente precisó de un tratamiento antimicrobiano adicional para el tratamiento de la herida quirúrgica

Respuesta clínica Fracaso • Habitualmente se establece un número mínimo de dosis de antimicrobiano para la consideración de fracaso (2 días de tratamiento)

Respuesta clínica Indeterminado • Incapacidad de valorar la respuesta del paciente debido a una serie de situaciones

Respuesta clínica Indeterminado • Pérdida de seguimiento del paciente o no se obtiene información • Muerte por cualquier causa aparte de la infección en estudio • Afección/infección concomitante significativa que impide la valoración de la respuesta

Respuesta microbiológica • Erradicación • Presunción de erradicación • Persistencia • Presunción de persistencia • Indeterminada?

Respuesta microbiológica • Erradicación – No se vuelve a obtener el aislado basal en el lugar de la infección primaria o en sangre

Respuesta microbiológica • Presunción de erradicación – No se dispone de material de cultivo y la respuesta clínica del paciente es de curación o mejoría

Respuesta microbiológica • Persistencia – Se vuelve a obtener el aislado basal en el lugar de la infección primaria o en sangre

Respuesta microbiológica • Presunción de persistencia – No se dispone de material de cultivo y la respuesta clínica del paciente es de fracaso

Respuesta microbiológica • Indeterminada – No se dispone de material de cultivo y la respuesta clínica es indeterminada

Respuesta microbiológica Valoración de la superinfección • Las nuevas bacterias grampositivas o gramnegativas aisladas en la evaluación de visita de final de tratamiento o en la visita de confirmación de la remisión

Valoración de la respuesta global • Combinación de la respuesta clínica y respuesta microbiológica – Éxito – Indeterminado – Fracaso

Valoración de la respuesta global Éxito • Éxito clínico (curación o mejoría) y éxito microbiológico (erradicación o presunción de erradicación) a nivel de paciente

Valoración de la respuesta global Indeterminado • Pacientes cuya respuesta clínica y microbiológica a nivel de paciente sean indeterminadas o • Pacientes cuya respuesta clínica sea indeterminada y la respuesta microbiológica a nivel de paciente sea erradicación o presunción de erradicación

Valoración de la respuesta global Fracaso • Todas las demás combinaciones de respuesta clínica y respuesta microbiológica a nivel de paciente

2 – Evaluación de las resistencias y patrones de sensibilidad • Impacto sobre el proceso de selección

2 – Evaluación de las resistencias y patrones de sensibilidad • Mapa epidemiológico global • Mapa epidemiológico del propio hospital • Mapa epidemiológico de un servicio médico en concreto

Evaluación de las resistencias y patrones de sensibilidad • Esencial para el proceso de selección de nuevos antimicrobianos

Actividad microbiológica “in vitro” • Muy importante • Sin embargo, la utilización de un antimicrobiano en la práctica clínica depende de múltiples factores adicionales

AUIC

Farmacocinética/farmacodinami a • Actividad tiempo dependiente – Betalactámicos – Glucopéptidos – Oxazolidinonas

Farmacocinética/farmacodinami a • T > CMI debe oscilar entre 50 y 60% • Alcanzar el 100% en pacientes inmunodeprimidos • Ligero aumento de la eficacia cuando las concentraciones superan 4 -5 veces la CMI Mouton JW, et al. J Antimicrob Chemother 1996; 38: 5 -15 Craig WA. Clin Infect Dis 1998; 26: 1 -10

Farmacocinética/farmacodinami a • Evitar Cmin por debajo de la CMI durante periodos prolongados – Riesgo de recrecimiento bacteriano – Riesgo de selección de cepas resistentes Mac. Kenzie FM, et al. J Antimicrob Chemother 1993; 32: 519

Farmacocinética/farmacodinami a • Actividad concentración dependiente – Aminoglucósidos – Fluroquinolonas • Índices predictores de eficacia – Cmax/CMI – AUC 0 -24/CMI

Farmacocinética/farmacodinami a • AUC 0 -24/CMI (fluoroquinolonas) – 100 -125 para microorganismos gramnegativos – 30 -40 para microorganismos grampositivos Schentag JJ. Clin Infect Dis 2000; 31(suppl 2): S 40 -4. Ambrose PG, et al. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 2793 -7

Farmacocinética/farmacodinami a • Cmax/CMI – 10 -12 • Efecto postantibiótico prolongado (Cmin bajas al final del intervalo de administración) Preston Sl, et al. JAMA 1998; 279: 125 -9 Burgess DS. Chest 1999; 115 (Suppl 3): 19 S-23

Características a considerar según el tipo de paciente • Administración de betalactámicos en perfusión continua • En general, falta evidencia que demuestre la superioridad de la perfusión continua

Características a considerar según el tipo de paciente • Estudio de cohortes retrospectivo en pacientes con infección por P. aeruginosa – P/T en infusión intermitente frente a P/T en perfusión de 4 h Lodise TP, et al. Clin Infect Dis 2007; 44: 357 -63

Características a considerar según el tipo de paciente • 194 pacientes – 102 en perfusión continua frente a 92 en perfusión intermitente – Sin diferencias en características clínicas basales • Pacientes con APACHE > 17 menor mortalidad a los 14 días (12, 2% vs 31, 6%, 0=0. 04 • Menor estancia hospitalaria (21 días vs 38, p=0. 02) Lodise TP, et al. Clin Infect Dis 2007; 44: 357 -63

Características a considerar según el tipo de paciente • La correcta aplicación de los índices PK/PD puede mejorar el uso apropiado de los antimicrobianos • Sin embargo, esta condición puede no ser suficiente si únicamente se garantizan niveles óptimos en plasma y no en el lugar de la infección Lodise TP, et al. Clin Infect Dis 2007; 44: 357 -63

Características a considerar según el tipo de paciente Pea F, et al. Clin Infect Dis 2006; 42: 1764 -71

La misma vancomicina pero frente a un S. aureus diferente • 6003 aislamientos de S. aureus en USA (2000 -2004) – Ninguna cepa resistente – 1 cepa con resistencia intermedia (CMI 8 mcg/m. L) Wang G, et al. J Clin Microbiol 2006; 44: 3883 -6

La misma vancomicina pero frente a un S. aureus diferente CMI < 0. 5 mcg/m. L 1 mcg/m. L > 2 mcg/m. L 2000 79, 9% 19, 9% 0, 2% 2004 28, 8% 70, 4% Wang G, et al. J Clin Microbiol 2006; 44: 3883 -6

Cmax/CIM y vancomicina • Estudio prospectivo de cohortes • Adultos con infección por SARM • Respuesta clínica, nefrotoxicidad y mortalidad Hidayat LK, et al. Arch Intern Med 2006; 166: 2138 -44

Cmax/CIM y vancomicina • 2 grupos de pacientes • Aislamientos con CIM > 2 mcg/m. L frente a CIM < 2 mcg/m. L • Para el análisis de nefrotoxicidad: grupo Cmin >15 mcg/m. L frente a Cmin > 15 mcg/m. L Hidayat LK, et al. Arch Intern Med 2006; 166: 2138 -44

Cmax/CIM y vancomicina • 95 pacientes, 51 (54%) con SARM con CIM elevadas (neumonías y bacteriemias) • Menor respuesta al final del tratamiento: 24/39 (62%) frente a 34/40 (85%); P = 0. 02 • Mortalidad relacionada con la infección: Hidayat LK, et(24%) al. Archvs Intern Med 2006; 166: 2138 -44 11/51 4/44 (10%); P=0. 16

CIM vancomicina • Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) • Estableció los puntos de corte para vancomicina hace más de 20 años (difusión en disco) Tenover FC, et al. Clin Infect Dis 2007; 44: 1208 -15

CIM vancomicina • En 2006 – S. aureus sensibles • Desde < 4 µg/m. L a < 2 µg/m. L – S. aureus sensibilidad intermedia • Desde < 8 -16 µg/m. L a < 4 -8 µg/m. L – S. aureus resistente • Desde De > 32 µg/m. L a > 16 µg/m. L Tenover FC, et al. Clin Infect Dis 2007; 44: 1208 -15

CIM vancomicina • Esta decisión es consecuencia de datos clínicos y microbiológicos que indican que la presencia de S. aureus en las infecciones tiene menos posibilidad de responder al tratamiento con vancomicina cuando las CIM tienen valores > 4 µg/m. L Tenover FC, et al. Clin Infect Dis 2007; 44: 1208 -15

vancomicina • Es necesario optimizar el uso de este antibiótico (infecciones por SARM) – Valorar resistencias – Mejorar la identificación de cepas que no responden a las dosis convencionales – Uso de dosis de carga ¿? – Mejor conocimiento índices PK/PD • Posiblemente, mediante estas estrategias podría recuperarse este antibiótico Mohr JF, et al. Clin Infec Dis 2007; (15 junio)

Bactericidas vs bacteriostáticos • No existen antibióticos que puedan categorizarse totalmente en uno de estos grupos

Bactericidas vs bacteriostáticos • Inóculo bacteriano

Bactericidas vs bacteriostáticos • La definición se ajusta más a criterios de laboratorio • En clínica frecuentemente el tipo de actividad no puede diferenciarse

Bactericidas vs bacteriostáticos • La superioridad de unos sobre otros tiene poca relevancia clínica en el tratamiento de la mayoría de infecciones

Bactericidas vs bacteriostáticos • • Endocarditis Meningitis Osteomielitis Neutropenia Pankey GA, et al. Clin Infect Dis 2004; 38: 864 -70

Bactericidas vs bacteriostáticos • Inconvenientes derivados de la liberación de endotoxinas en infecciones del SNC en niños – Gramnegativos – S. pneumoniae Cloranfenicol es muy lítico frente a S. pneumoniae y pued ocasionar una marcada reacción inflamatoria Friedland IR, et al. Lancet 1992; 339: 405 -8 Quagliarello V, et al. N Engl J Med 1992; 327: 864 -72

Bactericidas vs bacteriostáticos • Clindamicina se considera de elección en el tratamiento del shock tóxico por estreptococos y estafilococos Rusell NE, et al. Ann Pharmacother 2000; 34: 936 -9

Resistencia bacteriana • Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) • Staphylococcus epidermidis o Staphylococcus coagulasa negativo (SCN) resistente a meticilina • S. pneumoniae resistente a penicilina • Pseudomonas aeruginosa • Enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEEs) • Enterococos • Acinetobacter baumannii

Resistencia antimicrobiana • En España no existen organismos públicos responsables de elaborar un registro de patógenos multirresistentes • Información provinente de estudios epidemiológicos realizados por grupos de trabajo de sociedades científicas (SEIMC) • Estudio de Prevalencia de Infecciones Nosocomiales en España (EPINE) • Estudio Nacional de Vigilancia de Infección Nosocomial adquirida en la UCI (ENVIN-UCI)

Resistencia bacteriana • La investigación actual no va dirigida hacia el desarrollo de nuevas moléculas activas frente a la mayoría de microorganismos multirresistentes • Se ha tenido que recurrir a la recuperación de moléculas ya desechadas para poder paliar este déficit • Colistina, fosfomicina

Recomendaciones de los paneles de expertos • Panel seleccionado por sociedades científicas relacionadas con enfermedades infecciosas • SEIMC • SEQ

Recomendaciones de los paneles de expertos • Amplia revisión de la literatura sobre • Epidemiología • Patogénesis • Bacteriología • Tratamiento antimicrobianio

Recomendaciones de los paneles de expertos • Las recomendaciones se basan en la evidencia que las sustenta • Clasificación del grado de recomendación

Recomendaciones de los paneles de expertos • Gran esfuerzo y dedicación • Publicación en revistas de prestigio • Difícilmente se acompañan de campañas organizadas para su implantación en la práctica clínica

Recomendaciones de los paneles de expertos • Su impacto se ha valorado a través de encuestas de opinión limitadas a grupos más o menos representativos o en experiencias en hospitales o servicios

Recomendaciones de los paneles de expertos • Existen publicaciones que critican aspectos concretos de las primeras guías de práctica clínica, lo que ha permitido mejorar las recomendaciones actuales Niederman MS, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1730 -54 Fiel S. Chest 2001; 119 (suppl 2): 412 -8

Guías de práctica clínica • Existe la falsa creencia que todos los protocolos garantizan una buena adhesión • Se han descrito experiencias sobre el por qué del no cumplimiento de los protocolos y de las guías terapéuticas Cabana MD, et al. JAMA 1999; 282: 1458 -65

Guías de práctica clínica • Estudio de grupos, randomizado en 6 hospitales alemanes • Adherencia a un protocolo que incluía recomendaciones diagnóstico-terapéuticas • 1906 pacientes con NAC o exacerbación EPOC • Adherencia a los protocolos ATB: desde 50, 3% hasta 64, 3% (OR: 2, 63; IC 95% 1, 574, 42; p=0. 0008) Schouten JA, et al. Clin Infect Dis 2007; 44: 93141

Guías de práctica clínica • ITU publicadas por IDSA en 1999 • Estudio de hábitos de prescripción ambulatorios en el tratamiento de ITU en mujeres > 18 años • 2339 casos de ITU no complicada • A pesar de las recomendaciones de la IDSA no cambió el tipo de prescripción antibiótica Taur Y, et al. Clin Infect Dis 2007; 44: 769 -74

La seguridad de los antimicrobianos • Importancia en el proceso de selección • ¿juega siempre un papel secundario?

La seguridad de los antimicrobianos • Los ensayos clínicos suelen incluir pacientes seleccionados que no se asemejan a los que se tratan en la práctica clínica rutinaria

La seguridad de los antimicrobianos • Grepafloxacino, trovafloxacino • Telitromicina • Linezolid

La seguridad de los antimicrobianos • Vigilancia 2 años (2004 y 2005) • National Electronic Injury Surveillance System -Cooperative Adverse Drug Event Surveillance • 21. 298 efectos adversos a fármacos • 2, 4 casos/1. 000 personas visitadas en S. Urgencias Budnitz Ds, et al. JAMA 2006; 296: 1858 -66

La seguridad de los antimicrobianos • Anitmicrobianos: segundo grupo farmacológico más implicado • 18, 2% del total (+2, 3% vacunas) Budnitz Ds, et al. JAMA 2006; 296: 1858 -66

FARMACOECONOMÍA

coste años Coste relacionado con nuevos fármacos

La formulación oral lleva a una mejora significativa de la posibilidad de alta hospitalari Clinically Evaluable Sample P < 0. 001 P = 0. 11 Estimated using Kaplan-Meier survival function and tested using Wilcoxon’s test Li et al Pharmacotherapy 2001; 21: 263 -74

La formulación oral lleva a una mejora significativa de la posibilidad de alta hospitalari Intent-to-Treat Sample P = 0. 005 P = 0. 47 Estimated using Kaplan-Meier survival function and tested using Wilcoxon’s test Li et al Pharmacotherapy 2001; 21: 263 -74

• los antimicrobianos con formulaciones galénicas intravenosas y orales se han relacionado con una mayor posibilidad de finalizar el tratamiento de forma ambulatoria y con una disminución de los costes Arranz Perea JR, et al. Clin Microbiol Infect 2004; 10(suppl 1): 96 -106

Limitación estudios farmacoeconómicos • Basados en ensayos clínicos • Los modelos que se basan en resistencias son difícilmente extrapolables entre distintos escenarios • En ocasiones no consideran aspectos tan importantes como los efectos

ATB amplio espectro o cobertura MR Mortalidad Estancia hospitalaria Costes Resistencias Cambios a ATB de > espectro ATB espectro reducido o no cobertura MR

microorganismo huésped infección Adecuación del tratamiento antibiótico resultado