Sandrine Dias Sara Gomes Sara Petronilho Sara L

Sandrine Dias Sara Gomes Sara Petronilho Sara L. . Fernandes Sara Silva Sara G. Fernandes Sara Anacleto Bioquímica II - SO 21 2009/2010 OSTEOPOROSE

Definição Causas Tipos de OP Factores de risco Sintomatologia Diagnóstico Terapêutica OSTEOPOROSE

Definição Causas Tipos de OP Factores de risco Sintomatologia Distúrbio osteometabólico. Diminuição da densidade mineral óssea (DMO). Deterioração da microarquitectura esquelética. Redução na resistência do osso que resulta em maior risco de fracturas. OMS - Perda de 25% da massa óssea em comparação com um adulto jovem. Diagnóstico Terapêutica OSTEOPOROSE

Definição Causas Desequilíbrio entre as células que produzem a substância óssea (fase que se designa por formação) e as células que destroem a substância óssea (reabsorção). Tipos de OP Factores de risco Sintomatologia Diagnóstico Desequilíbrio do ciclo normal de renovação (remodelação) do osso. Terapêutica OSTEOPOROSE

OSTEOPOROSE PRIMÁRIA Não há uma patologia subjacente que justifique a sua ocorrência. Definição Causas Tipos de OP Idiopátic a Tipo I Factores de risco Sintomatologia Diagnóstico Terapêutica Tipo II Rara, pode aparecer em crianças e em adultos jovens. Instala-se nas mulheres durante os primeiros 5 -10 anos a seguir à menopausa, por diminuição dos níveis de estrogénio. principal hormona feminina que ajuda a regular o fornecimento de cálcio aos ossos Surge nos adultos após os 65/70 anos, sendo o resultado de uma deficiência de cálcio relacionada com a idade, de um desequilíbrio entre as velocidades de degradação e regeneração óssea, deficiências ou resistência à vit. D. OSTEOPOROSE

OSTEOPOROSE SECUNDÁRIA Definição Hipertiroidismo Hiperparatiroidismo Causas Excesso de glicocorticóides Tipos de OP Outras drogas, quando usadas cronicamente Factores de risco Sintomatologia Doença de Paget Diagnóstico Terapêutica Doenças malignas Artrite reumatóide Hepatopatias crónicas OSTEOPOROSE

Definição Causas Tipos de OP Factores de risco Sintomatologia Diagnóstico Não modificáveis • Sexo feminino • Idade superior a 65 anos • Raça caucasiana ou asiática • Menopausa precoce • Predisposição genética • Pequena estatura Terapêutica OSTEOPOROSE Modificáveis • Baixo aporte de cálcio na dieta • Tabagismo • Consumo excessivo de cafeína • Alcoolismo • Baixo IMC • Sedentarismo • Exercício excessivo • Fármacos (corticóides)

Doença assintomática Não ocorrem sintomas clínicos de osteoporose antes da ocorrência de uma fractura. Definição Causas Tipos de OP Factores de risco Sintomatologia Diagnóstico Fracturas Dor com pequenos traumatismos nas costas, súbita, intensa. Alterações na forma corporal - Perda de altura superior a 2, 5 cm - Cifose na região dorsal superior Terapêutica OSTEOPOROSE

Definição Causas Tipos de OP Factores de risco Sintomatologia Diagnóstico Terapêutica OSTEOPOROSE

História clínica Definição Exame físico Causas Exames laboratoriais e radiografias convencionais Tipos de OP Factores de risco Sintomatologia Diagnóstico Terapêutica Determinação da Densidade Mineral Óssea (DMO) o Absorciometria de raios-X de dupla energia (Dual Energy X-ray Absorptiometry DEXA) o Tomografia quantitativa computorizada (TQC) o Ultrassonografia quantitativa (USQ) OSTEOPOROSE

Definição Causas Tipos de OP Factores de risco Sintomatologia Diagnóstico DEXA Terapêutica OSTEOPOROSE

Definição Causas Segundo a OMS Critérios de diagnóstico T≥-1 - 2, 5 < T < -1 Classificação T ≤ -2, 5 + fractura de fragilidade Osteoporose grave Tipos de OP Factores de risco Sintomatologia Diagnóstico Normal Osteopenia (baixa massa óssea) (sendo o índice T a expressão em desvios-padrão da DMO do indivíduo em estudo por comparação com a DMO de um grupo jovem do mesmo sexo) Terapêutica OSTEOPOROSE

Farmacológica Definição Causas Bisfosfonatos Moduladores selectivos dos receptores de estrogénios (SERM's) Terapêutica hormonal de substituição (THS) Calcitoninas Tipos de OP Factores de risco Sintomatologia Suplementos de cálcio e vitamina D Diagnóstico Terapêutica OSTEOPOROSE

Não Farmacológica Definição Aumento da ingestão de alimentos ricos em cálcio e vitamina D Causas Manutenção de uma vida saudável Prática regular de exercício físico Tipos de OP Factores de risco Sintomatologia Prevenção de quedas e fracturas (protectores de anca) Diagnóstico Terapêutica cálcio OSTEOPOROSE vitamina D

Dados Demográficos. Queixa Principal. Antecedentes Pessoais. Antecedentes 1 Familiares. Exame Objectivo 1 Hipótese de Diagnóstico. Exames. Complement ares Diagnóstico 1 CASO CLÍNICO OSTEOPOROSE

Dados Demográficos. Queixa Principal. Antecedentes Pessoais. Antecedentes 1 Familiares. Exame Objectivo 1 Hipótese de Diagnóstico. Sex o Idad e Raç a Estado Civil Profissã o Masculino 58 anos Caucasiano Casado Pedreiro aposentado Exames. Complement ares Diagnóstico 1 CASO CLÍNICO OSTEOPOROSE

Dados Demográficos. Queixa Principal. Dor na região torácica após queda. Antecedentes Pessoais. Antecedentes 1 Familiares. Exame Objectivo 1 Hipótese de Diagnóstico. Exames. Complement ares Diagnóstico 1 CASO CLÍNICO OSTEOPOROSE

Dados Demográficos. 1992 Acidente automobilístico com fractura de costela 2001 Doença arterial coronária com Angioplastia Queixa Principal. Antecedentes Pessoais. Antecedentes 1 Familiares. Hábitos tabágicos durante 15 anos Exame Objectivo 1 Hábitos alcooólicos moderados Hipótese de Diagnóstico. Exames. Complement ares Diagnóstico 1 CASO CLÍNICO Desde 2005 Bronquite, prednisolona OSTEOPOROSE medicada com

Fracturas ósseas de repetição Dados Demográficos. Queixa Principal. 2000 Antecedentes 1° e 2° dedos do pé esquerdo após queda de tábua sobre os pés Pessoais. Antecedentes 1 Familiares. Exame Objectivo 1 Hipótese de Diagnóstico. Exames. Complement ares Fémur esquerdo após queda de 1, 5 m de altura 2004 Braço esquerdo após queda 2006 Costelas ao receber abraço de um filho Diagnóstico 1 CASO CLÍNICO OSTEOPOROSE

Dados Demográficos. Queixa Principal. Antecedentes Pessoais. Antecedentes 1 Familiares. Sem Interesse. Exame Objectivo 1 Hipótese de Diagnóstico. Exames. Complement ares Diagnóstico 1 CASO CLÍNICO OSTEOPOROSE

Pele e mucosas hidratadas Queixa Principal. Acianótico e apirético Antecedentes “Fácies cushingoide” Ginecomastia bilateral Dados Demográficos. Pessoais. Antecedentes 1 Familiares. Exame Objectivo 1 Tórax com expansibilidade diminuída, dor à compressão Hipótese de Diagnóstico. Exames. Complement ares Abdómen globoso, distendido e indolor, sem visceromegalia palpável Diagnóstico 1 CASO CLÍNICO OSTEOPOROSE

Dados Demográficos. Queixa Principal. Antecedentes Pessoais. Antecedentes 1 Familiares. Exame Objectivo 1 AP Murmúrio vesicular simétrico, diminuído globalmente, sem ruídos adventícios. AC Rítmica sem sopros audíveis. Frequência de 80 bpm. TA 130/80 mm. Hg Hipótese de Diagnóstico. Exames. Complement ares Diagnóstico 1 CASO CLÍNICO OSTEOPOROSE

Dados Demográficos. Queixa Principal. Antecedentes Pessoais. Antecedentes 1 Familiares. Exame Objectivo 1 Hipótese de Diagnóstico. Exames. Complement ares Traumatismo torácico/ Fractura de costelas Diagnóstico 1 CASO CLÍNICO OSTEOPOROSE

Dados Demográficos. Queixa Principal. Antecedentes Pessoais. Antecedentes 1 Familiares. Exame Objectivo 1 Hipótese de Diagnóstico. Exames. Complement ares Diagnóstico 1 CASO CLÍNICO Rx da grelha costal Fractura do arco anterior da 6ª costela direita Bioquímica Proteínas totais e albumina normais sem proteinúria Cálcio sérico diminuído Fosfato aumentado 25 -hidroxicolecalciferol diminuído Hidroxiprolina e Desoxipiridinolina na urina PTH aumentada Densitometria mineral óssea redução acentuada da DMO fémur (T score = - 4, 1) e coluna lombar (T score = - 4, 5) OSTEOPOROSE

Dados Demográficos. Queixa Principal. Traumatismo torácico/ Fractura de costela Osteoporose secundária a corticoterapia Antecedentes Pessoais. Antecedentes 1 Familiares. Exame Objectivo 1 Hipótese de Diagnóstico. Exames. Complement ares Diagnóstico 1 CASO CLÍNICO OSTEOPOROSE

Questão 1 Identifique a principal função dos osteoblastos e dos osteoclastos na formação da matriz óssea.

Composição do tecido ósseo Osso - tipo de tecido conjuntivo especializado, composto por: Matriz não mineral − constituída por fibras de proteo e glicosaminoglicanos Cristais minerias inorgânicos − Constituem a fase mineral do osso e encontram-se depositados na matriz Elementos celulares − Osteoclastos – reabsorvem a matriz calcificada − Osteoblastos– sintetizam nova matriz óssea − Osteócitos

Osteoblastos Sintetizam a parte orgânica da matriz óssea (proteo e glicosaminoglicanos) Concentram fosfato de cálcio, participando na mineralização da

Osteoblastos Osteóide: matriz óssea recém-formada pelos osteoblastos activos, ainda não calcificada Uma vez sintetizada e calcificada a matriz óssea os osteoblastos: diminuem de actividade e transformam-se em células de revestimento achatadas (maioria) ficam rodeados de matriz recém-sintetizada e transformam-se em osteócitos (10%)

Osteoclastos Células grandes, móveis e multinucleadas. Reabsorvem o tecido ósseo, participando nos processos de renovação óssea. A superficie activa dos osteoclastos apresenta prolongamentos vilosos.

Osteoclastos Os osteoclastos secretam iões H+, colagenases e outras hidrolases que actuam localmente, digerindo a matriz orgânica e dissolvendo os cristais de sais de cálcio ↑[Ca 2+] plasmático

Remodelação óssea § Para manter a competência mecânica da matriz, o tecido ósseo sofre um processo contínuo de renovação que se prolonga durante toda a vida do indivíduo – remodelação óssea § Este processo de turnover ósseo é fundamental para manter a integridade do tecido ósseo e a homeostasia do cálcio e fósforo

Remodelação óssea Fase de activação, que corresponde à diferenciação dos osteoclastos. Fase de reabsorção da matriz extracelular antiga. Fase de reversão, em que os osteoblastos preenchem a cavidade de reabsorção. Fase de formação, em que os osteoblastos produzem uma matriz orgânica composta por fibras de colagénio (o osteóide) que vai ser calcificada por deposição de cristais de fosfato de cálcio.

Questão 2 Identifique sucintamente a função das hormonas da tiróide e da paratiróide na regulação do metabolismo do cálcio.

Regulação hormonal do metabolismo ósseo

Hormona da Paratiróide (PTH) [Ca 2+] plasmática Libertação de PTH Libertação de citocina pelos osteoblastos Maturação e activação dos osteoclastos Reabsorção do tecido ósseo e libertação de Ca 2+ para o sangue [Ca 2+] plasmática

Hormona da Paratiróide (PTH) Promove a produção de calcitriol (forma activa da vitamina D 3) no rim Síntese de Calbindina (proteína que liga Ca 2+) Absorção de Ca 2+ no intestino [Ca 2+] plasmática

Hormonas da Tiróide Tiroxina (T 4 ) Produzida pelas células foliculares da Tiróide, juntamente com a GH Estimula a actividade dos osteoblastos (inibe os osteoclastos), que contribuem para a formação da matriz óssea Diminui a concentração sérica do Ca 2+ Calcitonina (acção oposta à da PTH) É activada quando a [Ca 2+]é muito elevada Inibe a excreção de PTH Produzida pelas células parafoliculares da Tiróide (células C) Inibe a reabsorção óssea (aumento da deposição) por inibição dos osteoclastos. Inibe a absorção de Ca 2+ a nível intestinal (menos transporte) Aumenta a excreção de cálcio e diminui a excreção de fosfato a nível renal Reduz os níveis plasmáticos de Ca 2+

Questão 3 Identifique a relação entre a corticoterapia e o desenvolvimento de osteoporose no doente.

Corticoesteróides Corticoestórides são fármacos com propriedades antiinflamatórias e imuno-supressoras, utilizados no tratamento de diversas patologias entre as quais: doenças reumatológicas auto-imunes respiratórias processos de transplantação CAUSA SECUNDÁRIA MAIS FREQUENTE DE OSTEOPOROSE!

Corticoesteróides Provocam desequilíbrio no metabolismo da remodelação óssea normal: aumenta a reabsorção diminui a formação Redução do número e função dos osteoblastos Inibição da produção pelo osso de factores de crescimento Reduzem a produção de hormonas sexuais (estrogénios e

Corticoesteróides Inibem a secreção da hormona adrenocorticotrófica (ACTH) Responsáveis pela diminuição da absorção intestinal e da reabsorção tubular renal do cálcio por diminuição intestinal do transporte de Cálcio resistência à vitamina D Diminuição do cálcio sérico secreção da paratormona

Corticoesteróides Aumentam a expressão dos receptores de PTH em osteoblastos e a sua sensibilidade a esta hormona Supressão da síntese de OPG e um aumento de RANKL: proteína transmembranar produzida nos osteoblastos , que ao ligar-se ao receptor RANK existente nos percursores dos osteoclastos, induz a sua diferenciação reabsorção óssea OPG: impede a ligação do RANKL ao RANK

Mecanismos patogénicos dos corticoesteróides na remodelação óssea Aumento da reabsorção Diminuição da formação Hiperparatiroidismo secundário Diminuição do número de osteoblastos Diminuição dos estrogéneos e andrógenos Diminuição da função dos osteoblastos Supressão da OPG e aumento do RANKL Diminuição dos factores de crescimento ósseos Debilidade e fadiga muscular OPG - osteoprotegerina; RANKL- ligando do receptor activador do factor nuclear kappa. B

Questão 4 Porque razão o doente apresenta aumento da PTH?

PTH papel importante na regulação da activação da vitamina D. principal regulador de Ca 2+ plasmático. Ca 2+ ↓ plasmático ↑ Ca 2+ plasmático ↑ PTH ↑ degradação óssea liga-se a receptores de osteoblast os Osteoblast os produzem RANKL formação de osteoclast os RANKL ligase aos precursores dos osteoclasto s

PTH papel importante na regulação da activação da vitamina D. principal regulador de Ca 2+ plasmático. ↓ Ca 2+ plasmático ↑ PTH Deixa de inibir a formação de osteoclasto s Inibe osteoprogesterina OPG deixa de ligar-se a RANKL

PTH absorção Ca 2+ no intestino (uma vez que promove a produção de calcitriol nos rins; este, por sua vez, vai promover a síntese de calbindina*) actividade dos osteoclastos, inibindo os osteoblastos (aumenta a reabsorção de Ca 2+, no osso) reabsorção de Ca 2+ e excreção de Pi, nos rins *Calbindina: proteína intestinal que liga 2+

Questão 5 Porque motivo se doseou a hidroxiprolina e a desoxipiridinolina na urina do doente? Qual o seu significado?

Reabsorção óssea Degradação do colagénio Libertação de hidroxiprolina Hidroxiprolina no meio extracelular urina Detecção para diagnóstico Porque se doseou Hidroxiprolina? Aminoácido presente na composição do colagénio da matriz óssea. Marcador bioquímico da reabsorção óssea Marcador pouco específico pois é influenciado, por exemplo, pela dieta.

Porque se doseou a Desoxipiridinolina? Em parte responsável pelas ligações transversais intermoleculares que unem cadeias de colagénio. Fibras de colagénio depositamse Polímeros estáveis Aparecimento de aminoácidos específicos de colagénio e elastina Desoxipiridinolina Tecido ósseo Piridinolina Cartilagens

Reabsorção óssea Degradação do colagénio Libertação de Desoxipiridinolina no meio extracelular urina Detecção para diagnóstico Porque se doseou a Desoxipiridinolina? Marcador bioquímico da reabsorção óssea Não sofre influência pela dieta, não é utilizada para a osteogénese e não sofre metabolização pelo fígado.

Questão 6 Porque razão se administrou ao doente, além de bifosfonatos, vitamina D?

Vitamina D Formas da vitamina D 2 (ergocalciferol) – de origem vegetal; vitamina D 3 (colecalciferol) – de origem animal e a mais comum no organismo.

Vitamina D 3 7 -dehidrocolesterol (presente na pele) Proveniente da dieta Vitamina D 3 Calcidiol (25 hidroxicolecalciferol) Calcitriol (1, 25 dihidroxicolecalciferol)

Calcitriol Promove a absorção intestinal de cálcio e fósforo Aumenta a reabsorção de cálcio no rim Aumento da concentração de cálcio no plasma Estimulação dos osteoblastos

Calcitriol Inibe a síntese de PTH Diminuição da actividade dos osteoclastos Osteoporose não evolui

Bibliografia “Bioquímica”, Lubert Stryer, John L. Tymoczko, Jeremy M. Berg, 5ª edição, Editora Guanabara Koogan “Bioquimica Médica”, John W. Baynes, Marek H. Dominiczak, 2ª edição, Editora Mosby Elsevier “The Living Skeleton”, Christian Roux, Editora Wolters Kluwer “Atlas de Osteoporose”, Joan M. Nolla, Antoni Rozadilla, Editora Euromedice http: //www. osteoporose. com. pt/oquee/index. cfm http: //www. apmcg. pt/files/54/documentos/20091217010912843130. pdf http: //www. spreumatologia. pt/textos/? id_menu=138&id_menu_filho=134 &id_menu_pai=3 http: //www. scientificpsychic. com/health/vitamins. html http: //scienceblogs. com/clock/upload/2006/06/calcium%20 regulation. jpg http: //endojournals. org/cgi/reprint/145/4/1835. pdf