Samenvatting ziektegeschiedenis VG biliaire pancreatitis ERCP cholecystectomie April

Samenvatting ziektegeschiedenis • • • VG: biliaire pancreatitis ERCP, cholecystectomie April 2011: afhangende mondhoek, spraakproblemen, doof gevoel linker arm Presentatie SEH: CT g. a. verdenking TIA/ infarct rechts trombolyse Lab: Hb 7. 5, L 150, Tr 823, LDH 743 U/l Achteraf: al langer vermoeid, kortademig bij inspanning L. O. : milt vergroot 1

Morfologie - perifeer bloed Basofiel Eosinofiel Staafkernige Segmenten Promyelocyt Metamyelocyt Myelocyt Conclusie: CVA/TIA bij myeloproliferatieve ziekte, waarschijnlijk CML chronische fase 2

Beloop • • Snel neurologisch herstel Zelfde dag start hydrea 3000 mg; na dalen leukocyten start tyrosine kinase remmer Bijwerkingen/complicaties • Tromboflebitis/cellulitis been • Misselijk/braken/diarree Resultaat behandeling: complete hematologische respons; major cytogenetische respons < 6 maanden Leukocyten 3

CML: chronische myeloide leukemie Marie José Kersten Afd Hematologie, F 4 -224 m. j. kersten@amc. nl 4

Incidentie van CML naar leeftijd 200 -250 nieuwe patienten per jaar in NL Bron: Nederlandse kankerregistratie: hematologische maligniteiten in Nederland 5

Verschillen tussen acute en chronische leukemie Acute leukemie • Onrijpe cellen (blasten) • Snel progressief • Klachten • Intensieve behandeling • i. p. curatief • Alle leeftijden Chronische leukemie • Meer uitgerijpte cellen • Langzaam progressief • Vaak geen klachten • ‘’Lichte’’ behandeling • i. p. niet-curatief (SCT) • Oudere leeftijd 6

Symptomen CML • • • Soms toevalsbevinding Sluipend begin Moeheid Algehele malaise Eetlust vermindering Gewichtsverlies Nachtzweten Infecties bloedingsneiging Splenomegalie: snel ‘’vol’’ gevoel 7

Laboratorium • • Leukocytose (>12 >500) Alle jonge voorlopers in het perifere bloed aanwezig! Trombocytose (trombopenie) Anemie 8

Perifeer bloedbeeld CML normaal bloedbeeld Acute leukemie: ‘’leukemic gap’’ CML 9

Beenmergonderzoek CML normaal beenmerg Acute leukemie CML 10

Chronische myeloide leukemie t(9; 22) 11

CML: Philadelphia chromosoom 1960, Nowell en Hungerford, Nobelprijs 12

Philadelphia chromosoom t(9; 22) translocatie 9 9 q+ Ph (22 q-) 22 bcr abl bcr-abl BCR-ABL fusie-eiwit 13

Bcr-abl fusie-eiwit: oncogen 14

CML: unieke situatie • • • CML: 98% Philadelphia-chromosoom + NB… niet helemaal specifiek voor CML Afwijking cruciaal voor pathogenese aandoening (‘’monogenetisch’’) Ideaal ‘’target for therapy’’ 2003: 1 e oncologische aandoening waarvoor een specifieke remmer is geregistreerd 15

Beloop voor de komst van imatinib/Glivec: Chronische fase Mediane duur 4 jaar Progressie/ transformatie Geaccelereerde fase Blastencrise (myeloïd, lymfatisch) Mediane duur 6– 9 maanden Mediane overleving 3– 6 maanden 16

CML: overleving voor imatinib De helft van de patiënten is na 5 -6 jaar nog in leven 17

CML: respons op therapie • • • Hematologische remissie: normalisatie bloedbeeld, miltgrootte Cytogenetische remissie • Minor • Major • Compleet Moleculaire remissie (PCR BCR-ABL gen) 18

CML: depth of response 1, 000, 000 100, 000, 000 Hem. CR Total body CML cell numbers 100, 000 CG CR 10, 000 Mol. CR 100 1 Time from therapy 19

Behandeling van CML en respons ‘’vroeger’’ Hematol. respons Cytogen. respons Moleculair respons Hydrea ++ - - Interferon + Ara-C Allogene SCT ++ + - ++ ++ ++ Imatinib ++ ++ ++ 20

HLA-identieke allosct bij CML IBMTR gegevens 21

22

IRIS study: IFNa + cytarabine versus imatinib (% CG respons) NEJM 2003 23

IRIS study: IFNa + cytarabine versus imatinib (PFS) Progression-free survival 5 year follow-up EFS NEJM 2003, 200624

Behandeling van CML nu Hematol. respons Cytogen. respons Moleculair respons Hydrea ++ - - Interferon + Ara-C Allogene SCT ++ + - ++ ++ ++ Imatinib ++ ++ ++ 25

Imatinib of allogene stamceltransplantatie bij CML? • Allogene stamcel transplantatie is bewezen curatief, echter forse toxiciteit • Imatinib vrij weinig toxisch, complete cytogenetische en moleculair biologische responses, maar is het curatief? • Aantal allogene SCT voor indicatie CML sterk gedaald!! 26

Werkingsmechanisme TKI 27

Imatinib: resistentie en bijwerkingen Resistentie: • o. b. v. additionele chromosoomafwijkingen • Puntmutaties (vooral in ATP bindingsdomein) • Genamplificatie BCR-ABL Toxiciteit • Diarree • Leverfunctiestoornissen • Vochtretentie • Spierkrampen • Hematologisch (cytopenie) 28

Imatinib: verbeteren resultaten • Dosis verhogen • Combinatie met andere middelen • Chemotherapie • Interferon • 2 e (3 e) generatie tyrosinekinase remmers 29

2 e generatie tyrosinekinase remmers • • Veel sterkere remming BCR-ABL TK Goede resultaten bij imatinib resistentie en intolerantie Nilotinib • Zelfde bijwerkingen profiel Dasatinib • Remt ook src kinase • Ander bijwerkingen profiel NB: beiden niet werkzaam bij T 315 i mutatie! 3 e generatie TKI ontwikkeld: bosutinib 30

Algorithme voor behandeling van CML CP complete CG respons Imatinib; hoog risico: 2 e gen. monitoren BCR-ABL Major mol response door imatinib progressie geen complete CG respons Dosis ↑ of 2 e generatie TKI Mutatie analyse geen complete CG respons Allogene SCT 31

Targeted therapy… 32