Rythmes circadiens implications mdicales et zootechniques V Gayrard

Rythmes circadiens: implications médicales et zootechniques V. Gayrard E. N. V. T.

Rythmes circadiens n n n Donnée fondamentale des êtres vivants Structure temporelle de l’organisme: implications médicales Rythmes circadiens et mesure de la durée du jour: implications zootechniques

Rythmes circadiens: implications médicales et zootechniques n n n 1. PHYSIOLOGIE DES RYTHMES CIRCADIENS n 1. 1. Historique et propriétés des rythmes circadiens n 1. 2. Synchronisation des rythmes circadiens n 1. 3. Les mécanismes de la rythmicité : l’horloge circadienne 2. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS MEDICALES n 2. 1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque n 2. 2. Chronopharmacologie: concepts et mécanismes chronopharmacologiques n 2. 3. Des rythmes circadiens à la chronothérapie 3. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS ZOOTECHNIQUES n 3. 1. Mesure de la durée du jour et photopériodisme n 3. 2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction n 3. 3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction

1. 1. Propriétés des rythmes circadiens: historique n n n 4° siècle avant JC, Androsthenes: mouvements foliaires 1729, Jacques d’Ortous de Mairan: notion d’horloge biologique Années 50, Gustav Kramer, existence d’une horloge biologique 1956 Ortavant et Thibault : entraînement par la photopériode de l'activité sexuelle des petits ruminants 1960 Halberg «Chronopharmacologie» 1984 Karsch: rôle du rythme circadien de sécrétion nocturne de la mélatonine dans l’entraînement du rythme saisonnier de reproduction

1. 1. Propriétés des rythmes circadiens: définitions n n Un rythme = oscillation régulière récurrente, l’unité répétée et à laquelle le rythme se réfère est un cycle Période = temps nécessaire pour l’aboutissement d’un cycle

1. 1. Propriétés des rythmes circadiens: Définitions n Période des rythmes n n Rythmes circadiens (circa, environ et dies, journée) 20 h<période<28 h: rythme veille-sommeil Rythmes ultradiens: période <20 h n n Fraction de seconde: Rythmes neuronaux quelques secondes: cycle cardiaque quelques heures: cycle mitotique Rythmes infradiens: période >28 h n n n Une semaine (rythmes circaseptan): paramètres ECG cheval Environ 30 jours (rythmes circatrigintan): cycle menstruel Environ un an (rythmes circannuels) : rythme de reproduction, de migration…

1. 1. Propriétés des rythmes circadiens: Définitions Temps de référence Cortisol plasmatique 00: 00 360°=24 h -360° Acrophase Amplitude 18: 00 MESOR -270° -90° IC 95% -180° 12: 00 SOMMEIL 12 16 20 06: 00 00 Temps (hh) 04 08 12 -105°

1. 1. Propriétés des rythmes circadiens: Définitions n Origine des rythmes n Exogène: réponse aux changements rythmiques de l’environnement n Endogène

1. 1. Propriétés des rythmes circadiens n 1962 Michel Siffre: cycle veille sommeil période d’activité Alternance J/N Gouffre de Scarasson Périodes d’activité pendant la phase diurne: rythme synchronisé Rythme en libre cours : rythme endogène jours Les rythmes circadiens sont d’origine endogène et sont synchronisés par des facteurs environnementaux

1. 2. Synchronisation des rythmes circadiens n Synchroniseurs ou zeitgeber n n Cycle astronomique (J/N) Cycle d’activité sociale Cycle de la prise alimentaire Synchronisation des rythmes circadiens n n Contrôle de la phase et de la période du rythme circadien Décalage de phase: « Jet-lag »

1. 3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne 1935 Bünning : Origine génétique des rythmes circadiens n Localisation de l’horloge des mammifères: le noyau suprachiasmatique n

1. 3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne 3 V SCN Co: chiasma optique 3 V: 3ème ventricule SCN: noyaux suprachiasmatiques PVN: noyaux paraventriculaires CO

1. 3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne

1. 3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne n L’horloge moléculaire « Gènes contrôlés par l’horloge » : voie de sortie des messages rythmiques « Gènes horloges » : genèse de messages rythmiques

1. 3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne n Entraînement de l’horloge circadienne par la lumière n n Période de l’horloge ajustée à 24 h Transmission de l’information lumineuse aux SCN via le tractus rétino-hypothalamique (RHT) Photorécepteurs rétiniens: mélanopsine (photopigment des cellules ganglionnaires) Neurotransmetteurs: glutamate, PACAP (Polypeptide Activant l’Adénylate Cyclase Pituitaire)

1. 3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne n Synchronisation de l’horloge circadienne Jours A -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 0 h Avance de phase 4 Retard de phase -2 B C -1 -3 D E +4 +2 D 2 E 0 A B C -4 Nuit subjective Jour subjectif 0 6 12 Temps circadien (h) Jour subjectif 18 24

1. 3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne n Distribution de messages rythmiques efférents aux SCN Action dépendante du temps IML, colonne intermédiolatérale de la moelle épinière ; PVN, noyaux paraventriculaires hypothalamiques ; SCN: noyaux suprachiasmatiques; SCG, ganglions cervicaux supérieurs.

1. 3. Les mécanismes de la rythmicité : l’ horloge circadienne n Propriétés de l’horloge Signaux Récepteurs: Voie de externes: rétine communication: lumière RHT Générateur de rythmes: SCN Transduction de signaux de sortie: Système nerveux, système endocrine

Rythmes circadiens: implications médicales et zootechniques n n n 1. PHYSIOLOGIE DES RYTHMES CIRCADIENS n 1. 1. Historique et propriétés des rythmes circadiens n 1. 2. Synchronisation des rythmes circadiens n 1. 3. Les mécanismes de la rythmicité : l’horloge circadienne 2. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS MEDICALES n 2. 1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque n 2. 2. Chronopharmacologie: concepts et mécanismes chronopharmacologiques n 2. 3. Des rythmes circadiens à la chronothérapie 3. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS ZOOTECHNIQUES n 3. 1. Mesure de la durée du jour et photopériodisme n 3. 2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction n 3. 3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction

2. 1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque

2. 1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque n Effet « masque » des facteurs environnementaux n n n Effet d’un stimuli externe. Ex: bain chaud, prise de nourriture, stress Altération à court terme des paramètres rythmiques. Importance lors d’un examen clinique

2. 1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque J Vet Med A 2005, 52: 377 Fréquence cardiaque (bpm) 113 106 99 92 85 Pression artérielle (mm. Hg) 112 108 104 100 96 T (°C) 39. 1 38. 9 38. 7 38. 5 Temps (h) 38. 3 8 14 20 2 8

2. 1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque Sérum t. T 4 (µg/dl) Sérum f. T 4 (ng/dl) 7 ** 6 ** 5 2. 5 * 4 * * * 11 h 14 h 1. 5 3 1 2 0. 5 1 0 2 8 h 11 h 14 h 17 h 20 h 0 8 h Diagnostic d’hypothyroïdisme 17 h 20 h Vet Rec 2005, 157: 344

2. 1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque n Evolution des rythmes au cours de la vie n Moment de l’initiation des rythmes n n Etablissement post-natal des rythmes chez les mammifères Exemple du cortisol plasmatique (Exp Gerontol 1987, 22: 379) n Chiot 8 semaines : pas de rythme n Chien de 3 ans : rythme n Chien de 12 ans: perturbation du rythme

2. 1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque Relation entre l’amplitude du pic matinal de tension artérielle et la prévalence des accidents cardiovasculaires chez les patients hypertendus (Kario et al. , 2003. Circulation, 107: 1401)

2. 2. Chronopharmacologie n Historique n n 1814 Virey, les effets désirables et indésirables d'une substance peuvent varier en fonction du moment de leur administration 1959 Halberg : chronotoxicité: n Toxicité aiguë de l'ouabaïne chez la souris n n Administration à 09 h 00: 80% de mortalité Administration à 21 h 00: 20% de mortalité

2. 2. Chronopharmacologie n Historique n 1960 Halberg «Chronopharmacologie» Etudier des variations temporelles de l’efficacité d'une substance en fonction du moment de son administration n Etude des altérations de la structure temporelle de l'organisme qui reçoit cette administration n

2. 2. Chronopharmacologie: mécanismes chronopharmacologiques n n Variations temporelles du mode d'action « chronopharmacodynamique ou chronesthésie » Variations d'ordre pharmacocinétique «Chronopharmacocinétique »

2. 2. Chronopharmacologie: mécanismes chronopharmacologiques n Chronopharmacodynamique Réaction physicochimique Variations temporelles de la perméabilité membranaire ex: anesthésiques locaux Action spécifique via des récepteurs Variations temporelles du nombre et/ou de l'affinité des récepteurs ex: bloquants

2. 2. Chronopharmacologie: mécanismes chronopharmacologiques • Chronopharmacocinétique Estomac • Vidange • p. H • Motricité Absorption • Orale • Parentérale • Pumonaire • Oculaire • Peau • Muqueuses • Débit sanguin • Perfusion tissulaire • Structure membranes Distribution • Protéines plasmatiques • Globules rouges Activités enzymatiques Métabolisme • Hépatique • Autre • Electrolytes • p. H urinaire • Filtration glomérulaire Elimination • Rénale • Biliaire

2. 3. Des rythmes circadiens à la chronothérapie n Chronothérapie: influence du moment d’un traitement sur son efficacité thérapeutique n Objectif: améliorer l’efficacité et/ou la tolérance des drogues en programmant leur administration

2. 3. Des rythmes circadiens à la chronothérapie Mormont et Levi, Cancer 2003.

Rythmes circadiens: implications médicales et zootechniques n n n 1. PHYSIOLOGIE DES RYTHMES CIRCADIENS n 1. 1. Historique et propriétés des rythmes circadiens n 1. 2. Synchronisation des rythmes circadiens n 1. 3. Les mécanismes de la rythmicité : l’horloge circadienne 2. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS CLINIQUES n 2. 1. Etablissement d’un diagnostic et détection des situations à risque n 2. 2. Chronopharmacologie: concepts et mécanismes chronopharmacologiques n 2. 3. Des rythmes circadiens à la chronothérapie 3. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS ZOOTECHNIQUES n 3. 1. Mesure de la durée du jour et photopériodisme et n 3. 2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction n 3. 3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction

3. Rythmes circadiens et photopériodisme Physiologie saisonnière: survie de l’espèce, reproduction n Photopériode: indicateur de la saison n Rythme circadien de mélatonine: mesure de la durée du jour n

3. 1. Mesure de la durée du jour et photopériodisme • Cycle annuel de reproduction % Brebis 100 cycliques 50 Durée jour (h) Saison sexuelle Anœstrus J F M A M J J A S O N D 17 13 9 J F M A M J J A S O N D

3. 2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction Naturelle Inversée 9 100 % brebis cycliques Durée jour (h) 17 0 ANNEE 1 ANNEE 2

3. 2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction n Effets de la photopériode n Contrôle de la sécrétion de LH n Effet stimulateur des jours courts (50 j) n Effet inhibiteur des jours longs (30 j) Etats photoréfractaires n Etat réfractaire aux effets stimulateurs des jours courts n Etat réfractaire aux effets inhibiteurs des jours longs Rythme circannuel de reproduction Nécessité d’alternance de jours longs et de jours courts

3. 3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction Eté Automne Hiver Durée jour Printemps Rythme circadien de mélatonine

3. 3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction Brebis pinéalectomisées 16 h Mélatonine 8 h Mélatonine Brebis intactes Mélatonine (implant) Effet Jours courts : + Effet Jours longs : -

3. 3. Mélatonine et rythmes Durée jour saisonniers de reproduction Eté Printemps Automne Hiver Rythme circadien de mélatonine Durée nuit % brebis cycliques E 2 LH E 2 Ovaires

3. 3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction • Applications zootechniques Avril Mai Juin Juillet Août Septembre MELATONINE (implant) Jours longs Béliers Avance de la saison de reproduction de 50 jours

3. 3. Rôle de la mélatonine chez les animaux photopériodiques • Applications zootechniques Bélier Alternance 1 mois JC (mélatonine)/1 mois JL (flash lumineux)

Rythmes circadiens n n NSC: horloge circadienne Rythmes circadiens variables physiologiques: implications en médecine vétérinaire n n Diagnostic, thépapeutique Rythme circadien de mélatonine et mesure de la durée du jour: implications zootechniques n Programmation de l’activité saisonnière de reproduction des petits ruminants