rsmte i Norsk Friedreichs Ataksi Forbund 18 07

Årsmøte i Norsk Friedreichs Ataksi Forbund 18. 07. 14 Iselin Marie Wedding Lege i Spesialisering/Ph. D-student Nevrologisk avdeling Oslo Universitetssykehus, Ullevål

Gratulerer med dagen og foreningen!

Disposisjon • • • Arvelige ataksier Friedreichs ataksi Genetikk/sykdomsutvikling Symptomer Diagnostikk • Behandling • Pågående studie • Foreningen

Nervesystemets oppbygning Rødt = Sentralnervesystemet Blått = Det perifere nervesystemet

Ataksi • Ataksi: ”uorden” – nedsatt evne til å utføre samordnede (koordinerte) hensiktsmessige bevegelser (uten at musklenes kraft er nedsatt) – Koordinasjon spesielt avhengig av lillehjernen og nervesignaler fra armer/ben • Deles i to hovedtyper: – Cerebellær ataksi § skader av lillehjernen (cerebellum) eller hjernestammen som ”samordner” informasjon – Sensorisk ataksi § Sykdom i baner som leder sanseinformasjon fra armer og ben til hjernen (ryggmargens bakstrenger eller i perifere nerver) – Spesielt stilling av ledd - ”leddsans”

Arvelige ataksier • Kan inndeles etter arvegang – Dominante (SCA 1 -36) – Recessive – X-bundede • Etter symptomer – Rene – kompliserte

Friedreichs ataksi • Nicolaus Friedreich (1825 -1882) • Nevrolog og patolog ved Universitetet i Heidelberg • Beskrev Friedreichs ataksi i 4 større artikler 1863 -1877 – Første beskrivelse av arvelig ataksi • • • Ueber degenerative Atrophie der spinalen Hinterstränge In Virchow's Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin, Berlin, (A) 26: 391, 433; 1863. Ueber Ataxie mit besonderer berücksichtigung der hereditären Formen. In Virchow's Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin, Berlin, 1863. Ueber progressive Muskelatrophie, über wahre und falsche Muskelatrophie, Berlin, 1873.

Arvelige ataksier • Sjeldne – I Sør-Øst Norge forekomst 6. 6/100. 000 • Degenerative • Hvordan finne eksakt genetisk diagnose? – – – Arvegang? (AD, AR, x-bundet) Blodprøver MR av hodet Nevrografi Assosierte funn som kan hjelpe med diagnosen? Assosierte funn som trekker i retning av mitokondriesykdom?

Friedreichs ataksi • Autosomal recessiv arvegang • Prevalens/forekomst 1/30. 000 -60. 000 blant kaukasere, hyppigste arvelige ataksi (sjelden i Asia/Afrika) – 75% av alle arvelige ataksier med debut < 25 år • Bærerfrekvens (ett sykt gen, men ikke syk) 1/60 – 1/110 i Europa • Mer sjelden i Norge! 25 pasienter hittil – 1/204. 000 • Bærerfrekvens i Norge? – Blant blodgivere i Oslo: 1/196

Prevalensgradienter av Friedreichs ataksi og R 1 b haplotype i Europa Estimert prevalens i Norge: 1/208 860 Journal of Neurochemistry pages 11 -20, 17 JUL 2013 DOI: 10. 1111/jnc. 12215 http: //onlinelibrary. wiley. com/doi/10. 1111/jnc. 12215/full#jnc 12215 -fig-0009 Observert i Norge: 25 pasienter Prevalens: 1/204 000

Genetikk

Genetikk • Sekvens av tre og tre baser forteller hvilken aminosyre som skal bygges på et protein

• Ved FRDA har man triplettmutasjon på kromosom 9; GAA-sekvens som gjentar seg > 34 ganger • Hindrer produksjon av proteinet FRATAXIN • Omvendt forhold mellom antall repetisjoner og prognose i større studier

De aller fleste Friedreichs ataksi-pasienter har triplett-mutasjon m GAA-repetisjoner i frataxin FXN genet Unaffected 7 -34 rep. hos normale Friedreich’s ataxia 66 -1700 rep. hos syke Ekspansjonen gir redusert avlesning av genet (silencing) og redusert nivå av genproduktet frataxin Tatt fra: http: //biol. lf 1. cuni. cz/ucebnice/en/non-mendelian_heredity. htm

Repetisjonene kan forandre kromatinstrukturen til frataxingenet slik at frataxintranskripsjonenen hemmes Chromatin organization is modular ‘Higher order structure’ ‘Nuclear domains’ 30 nm fiber Nucleosome DNA

Frataxin • Protein i mitokondriene (cellens ”kraftverk”, der energi produseres) • Nøyaktig funksjon ukjent, involvert i mitokondriers jernomsetning • Sannsynligvis en rolle i antioksidasjon • Spesielt høye nivåer av Frataxin i vev som affiseres ved FRDA – Hjerne/nervesystem, hjerte, bukspyttkjertel

Mitokondrier Cellenes energikraftverk -danner ATP av næringsstoffer og oksygen

Symptomer • 3 hovedmanifestasjoner – Nevrologisk sykdom (inkl. skoliose) – Hjertesykdom – Diabetes

Diagnostikk før/etter gentester • Hardings kriterier fra 1981 – Hovedkriterier § § § Autosomal recessiv arvegang Debut før 25 år Ataksi i alle fire ekstremiteter Utslukkede senereflekser Pyramidale tegn • Etter gentester ble tilgjengelige (1996) større klinisk varasjon – Tilfeller med § Senere debut § Ingen affiserte slektninger (opptil 40%) § Bevarte senereflekser

Sykdomsutvikling • Ofte smygende vansker med gange i ulendt terreng og balansevansker • ”Spesiell gange”, ofte som ved å være ”full” • Vanligvis debut fra 5 -25 år • Kan debutere helt ned i 2 -årsalder eller så sent som i 70 -årene(!) • Gradvis utvikling av skoliose og hulfot/spissfot

FRDA sykdomsutvikling (2) • Koordinasjonsvansker, ”skjelving” (tremor) • Muskelsvakhet (pareser), muskelsvinn (atrofi), stivhet • Tap av strekkereflekser • Tap av sansekvaliteter (leddstilling-, vibrasjonssans), sensibilitetstap, med svekket følrelse av kulde-smerter, – ødemer, feilstillinger, sår • smerter (og spasmer ved pyramidale funn) hos noen

FRDA sykdomsutvikling (3) • Hjertesymptomer (kan være det første!) • Kretsløpsforstyrrelser med kalde hender og føtter (autonom dysfunksjon i små blodkar) • Taleproblemer (dysartri), svelgproblemer (dysfagi) • Synsnervesvekkelse/synsreduksjon (<30%) • Hørselstap (<50%) • Ev. sukkersyke (diabetes mellitus)(<50%)

Andre symptomer/funn • Hjertesykdom – Forstørret hjertemuskel (Hypertrofisk kardiomyopati) hyppigst § hos opptil 2/3 ved ekkokardiografi § Oftest ved større GAA-repetisjoner § Kan også være dilaterende (utvidet), prognostisk mer alvorlig – Opptil 95% har EKG-forandringer § Varierende betydning

Andre symptomer og funn • Diabetes mellitus – Redusert glukosetoleranse eller diabetes hos ca. 1/3 – Økt insulinresistens (i mindre grad redusert insulinfrigjøring) – Oftest insulinkrevende • Skoliose – Skjevhet i ryggen – Kan være aktuelt med operasjon

MR av hodet

Behandling • Ingen kurativ (helbredende) behandling nå • Behandling av symptomer og komplikasjoner – Diabetes, hjerterytmeforstyrrelser, lungeproblematikk, spastisitet, skoliose, nevropati, smerter – Fysioterapi • Mye pågående forskning!

Behandling – pågående forskning • 3 angrepspunkter – Jern-chelatorer (”utdrivere”) § Mange holdepunkter for at forstyrrelser i jernomsetningen og opphopning av jern i mitokondrier viktig del av sykdomsmekanismen – Antioksidanter/mitokondriefunksjon § Mange funn tyder på at oksidativt stress er viktig i sykdomsmekanismen – motvirkes av antioksidanter – Regulering av frataxin-nivå • I fremtiden en kombinasjon av flere angrepspunkt?

Studiefaser Fase I – test på toleranse av legemidlet – første utprøving på mennesker. hovedsakelig på et lite antall friske, frivillige, unge voksne. – undersøke hvor godt substansen tolereres hos mennesker og å gjennomføre farmakokinetiske undersøkelser – Studere effekter som ikke er avslørt i dyreforsøk, og ønsker å finne frem til retningslinjer for doseringer i videre kliniske forsøk. I noen tilfeller utføres fase I-studier på pasienter. Fase II – terapieffekt og dosetilpasning – på små pasientgrupper som en tror vil ha hjelp av den aktuelle behandlingen – finne frem til en dose som de fleste brukerne har effekt av uten å få for plagsomme bivirkninger. – Studerer hvordan legemidlene interagerer med andre legemidler som kan være naturlige å bruke samtidig – ofte «åpen» . Det betyr at både pasient og lege vet hvem som får testsubstans, og hvem som får tradisjonell terapi. Hvis resultatene fra fase II viser at preparatet har gunstige effekter, går en videre til neste fase. Fase III – dokumentasjon av effekt på større pasientgrupper – stort antall pasienter, ofte ved flere regionale sentre med samme studieprotokoll – dokumentere de effektene en har funnet i tidligere faser, og å finne hyppigheten av subjektive og objektive bivirkninger. – oppdage bivirkninger som er sjeldne, men alvorlige, og effekter som kommer etter lang tids bruk – sammenlikne testsubstansen med etablerte legemidler og eventuelt med placebo, oftest randomisert og dobbelt blindt. – Ved avslutningen av fase III utformes det en rapport om resultatene fra undersøkelsene. Rapporten danner grunnlag for en søknad om registrering og markedsføring av substansen som et legemiddel. Fase IV – langtidseffekter og sjeldne bivirkninger – Registrering av effekter etter at legemidlet er registrert og tatt i bruk – spesielt sjeldne bivirkninger – undersøker langtidseffekter på enkelte sykdomsparametere

Jern-chelatering (”utdriving”) • • • Mange holdepunkter for at forstyrrelser i jernomsetningen og opphopning av jern i mitokondrier viktig del av sykdomsmekanismen Utviklet jern-chelatorer (”utdrivere”) som målrettet forsøker å utdrive jern fra mitokondrier Deforaximine – Viste lovende resultater i cellemodeller, men reduserte frataxin m. RNA hos pasienter • Deferiprone – Varierende resultater i studier – MEN i høyere doser § redusert nevrologisk funksjon § Tilfeller av alvorlige bivirkninger (agranulocytose) • Kliniske studier av jern-chelatorer stanset til bedre forståelse av konsekvensene av jernregulerings-forstyrrelsen ved FRDA

Antioksidanter/mitokondriefunksjon • Mange funn tyder på at oksidativt stress er viktig i sykdomsmekanismen – motvirkes av antioksidanter • Idebenone – første FRDA medikament til fase III-studier – Viste i de første studiene lovende resultater § Markører for oksidativt stress redusert, hjertemuskelfortykkelse redusert, bedret nevrologiske funksjon – MEN, i fase III-studiene ingen signifikant bedring i nevrologiske eller hjerte-funksjoner

Antioksidanter/mitokondriefunksjon • Forskes på mange nye antioksidanter og preparater som kan bedre mitokondriefunksjonen – EPI-A 0001, EPI-743 (fase 2 -resultater forventet høst 2014) – SPH 622, RTA 408 – Acetyl-L-Carnitine (ALCAR) – Reserveratrol – Deutererte (stabiliserte) flerumettede fettsyrer (d. PUFAs) – Nrf 2 -aktivatorer

Regulering av frataxin-nivå • Protein-terapi: – TAT-frataxin § Tilførsel av frataxin til mitokondrier ved hjelp av et transportprotein (Trans-activator of transcription) – Modellen har fungert i musemodeller • Gen-terapi: – Tilførsel av ”friskt DNA” til nervesystemet og hjerte vha virus/nanopartikler (AAV) § Har fungert på hjerteaffeksjon i musemodeller (Puccio)

Regulering av frataxin-nivå • Epigenetikk – Histondeacetylasehemmere (HDACi) § Medikamenter som forsøker å ”åpne” genstrengen for FXN-genet, slik at frataxin kan dannes § Nå i fase 1 -studier på pasienter § Utvikles nye og mer potente HDACi som er mer spesifikke for FXN-genet

Regulering av Frataxin-nivå • Andre medikamenter som kan øke Frataxinnivået – Interferon gamma § To fase 2 -studier – Av Dr. Lynch på 12 barn i Philadelphia, USA – Av Dr. Testi på 10 voksne i Roma, Italia – EPO/EPO-liknende stoffer § OBS: blodpropp-fare – Ubiquitin-kompetitorer § Reduserer nedbrytning av Frataxin – Nicotinamid (vit B 3) § Lett økning av Frataxin-nivå i nylig publisert studie

High Throughput Screening • Laboratoriemodeller (f. eks. cellelinjer der man kan måle mitokondriefunksjon) der man raskt kan teste et stort antall medikamenter • «skyte i blinde og plutselig treffe blink»

Symptomatisk behandling • Medisinsk behandling mot – Diabetes § Oftest insulinkrevende – Hjerteaffeksjon – spesielt rytmeforstyrrelser – Spastisitet (Baklofen) • Ortopedisk behandling – Ortose for fotdeformiteter – Korsett/operasjon for skoliose

Symptomatisk behandling • Fysioterapi/trening – – – Koordinasjons-/balansetrening Styrketrening (spesielt kjernemuskulatur og ben) Manuell tøying Bassengtrening Utholdenhetstrening (ergometersykling 20 -25 min. ved 7085% av max. Hjertefrekvens) – Lungefysioterapi • Logoped – Tale – Svelging – Pustefunksjon

Oppfølging • • • God fastlege! Hjertemedisinsk kontroll hvert 2. år (om symptomfri) Blodsukker x 3/år Lungefunksjonsvurdering Fysioterapi Ergoterapi m/tilrettelegging av skole og arbeidsplass Logoped – tale og svelging Ernæringsfysiolog? Tiltak mot evt. synsvansker og hørselsreduksjon Psykososiale støttetiltak, – psykolog, sosionom? • Hjelpemidler • Vår drøm – årlig rehabiliteringsopphold

Pågående studie • FRDA er lite kartlagt i Norge • Sannsynligvis mye mer sjelden enn i resten av Europa • Vi ønsker å kartlegge : – – – Antall FRDA-pasienter i Norge Alvorlighetsgraden av sykdommen hos pasientene Bærerfrekvensen av sykdomsgenet i Oslo Frataxin-nivået hos pasienter og bærere i Norge Ekspansjonslengde hos pasienter og bærere Flere pasienter med bare ett sykt gen, men symptomer som ved FRDA – tilfeldig?

Norsk Friedreich´s ataksi forbund • • • Flott initiativ! Brukerforeninger svært viktige Treffer andre i samme situasjon/dele erfaringer En politisk side: jo flere – jo sterkere! Faglig oppdatering – eksterne foredragsholdere? • Hvordan kan vi best samarbeide?

Forskningsgruppe for arvelige ataksier og spastiske parapareser • Ledet av professor Chantal Tallaksen • Spesiell interesse for arvelige nevrologiske bevegelsesforstyrrelser • Samarbeider med bl. a. • Nevrogenetisk forskningsgruppe på Haukeland Sykehus med prof. L. Bindoff og C. Tzoulis • SPATAX-nettverket

• Vi vil gjerne bidra! • Viktig med dialog! – Eksempelvis vedr. pågående clinical trials • De større senterne vet om oss/dere • Vi vil gjerne ha kontakt med alle FRDA-pasienter i Norge • Forslag/tanker/diskusjon?