rovanje NSAIL Minja Drini Natalija Damjani Jelena Ostoji

Тrovanje NSAIL Minja Drinčić Natalija Damjanić Jelena Ostojić Ljubica Čebac Jelena Čalić Jelena Radić Aleksandra Anđelković Ivan Vučković Nino Vujić Srđan Tešić

BOL – SIMPTOM ILI BOLEST • Bol je subjektivan doživljaj, • Bol je peti vitalni znak odnosno sve ono što bolesnik kaže • Samoprocena bola je „zlatni da ga boli standard“ • Bol je bio-psiho-socijalni fenomen • Prag bola je individualan za svaku osobu • Akutni bol je simptom, a hronični predstavlja bolest samu po sebi • Stepenasto lečenje bola podrazumeva primenu analgetika u zavisnosti od stepena samog bola

PREDSTAVNICI NSAIL Salicilati Acetilsalicilna kiselina Na-salicilat Salicilamin Piralozoni Aminofenazon Metamizol Fenilbutazon Anilinski Paracetamol Derivati sirćetne kiseline Etodolak Diklofenak Indometacin Derivati propionske kiseline Ibuprofen Naproksen Flurbiprofen Oksikami Piroksikam Tenoksikam Meloksikam Koksibi Rofekoksib Celokoksib Valdekoksib

MEHANIZAM DELOVANJA I DEJSTVA • NSAIL blokiraju COX što za posledicu ima : 1. Antiinflamatorno dejstvo 2. Analgetsko dejstvo 3. Antipiretičko dejstvo 4. Antiagregaciono dejstvo 5. Urikozuričko dejstvo

FARMAKOKINETIKA • Dobro se apsorbuju posle per os primene • Volumen distribucije im je relativno mali (npr. Vd=0, 15 L/kg za ibuprofen) • Selektivni COX-2 inhibitori imaju veći Vd (86 -91 L za odrasle za rofekoksib, 400 L za celekoksib) • Većina se vezuje za proteine plazme u velikom procentu • Eliminišu se uglavnom hepatičkim metabolizmom i renalnom ekskrecijom • Polu-život različit (t 1/2=1, 5 -2, 5 h za ibuprofen, a za naproksen 12 -17 h).

TERAPIJSKE INDIKACIJE • Upalni bolovi u bolestima zglobova, tetiva, mišića i kičme i drugih delova tela • Reumatske bolesti – akutna reumatska groznica i reumatski artritis • Kod bolova posle povreda • Hiperpireksija • Neinflamatorna stanja (tromboembolijska bolest, Ca kolona, Alzhajmerova bolest) • Bolovi u toku menstrualnih krvarenja • Upale nerava • Zubobolja • Glavobolja

NEŽELJENA DELOVANJA 1. GIT : mučnina, povraćanje, dijareja, dispepsija, oštećenje želuca sa posledičnim rizikom od krvarenja i ulceracija 2. Koža : blagi osip, urtikarija, fotosenzitivne reakcije do mnogo ozbiljnijih i potencijalno fatalnih ishoda 3. Bubrezi : revezibilna akutna bubrežna insufucijencija, hronični nefritis i renalna papilarna nekroza 4. Oštećenja jetre i depresija koštane srži 5. Bronhospazam kod aspirin-senzitivnih astmatičara 6. Rey-ov sindrom 7. Trovanje salicilatima

KONTRAINDIKACIJE I PRINCIPI U PRIMENI Kontraindikacije • Alergija • Aktivni peptički ulkus • Krvarenje u GIT-u • Depresija koštane srži • Poslednji trimestar trudnoće Principi u primeni • Monoterapija • Početi sa najslabijim lekom • Individualni izbor i doziranje • Pratiti neželjena dejstva • Ne davati trudnicama • Težina neželjenih dejstava proporcionalna stepenu inhibicije COX

INTERAKCIJA SA DRUGIM LEKOVIMA • Kumarinski antikoagulansi - povećan rizik nastanka krvarenja • Ciklosporin - povećan rizik pojave nefrotoksičnosti • Heparini male molekularne težine - ako je moguće treba izbeći istovremenu primenu zbog rizika pojave ozbiljnog krvarenja • Litijum - povećan rizik ispoljavanja toksičnosti litijuma • Kalijum štedeći diuretici - umanjen diuretski učinak uz moguću pojavu hiperkalijemije • Tiazidni diuretici Henleove petlje - umanjen diuretski i antihipertenzivni učinak. • Antihipertenzivi - smanjen antihipertenzivni učinak (posebno ACE inhibitori i beta-adrenergički blokatori) • Kortikosteroidi - povećan rizik pojave gastrointestinalnog krvarenja • Biljni preparati sa potencijalno toksičnim učinkom na jetru - istovremena primena zahteva pojačan oprez; pratiti vrednosti serumskih transaminaza

TROVANJE – KLINIČKA SLIKA I DIJAGNOZA • Simptomi trovanja – najčešće pri ingestiji 5 -10 x većih doza • Asimptomatski ili znaci blagih gastrointestinalnih poremećaja (mučnina, povraćanje, bol) • Pospanost, ataksija, nistagmus, tinitus i disorijentacija • Može izazvati komu, prestanak rada bubrega, srca i respiratornog centra, hepatičku disfunkciju, hipertenziju, metaboličku acidozu i agranulocitozu • Dijagnoza je bazirana na istoriji ingestije NSAIL-a • Laboratorijske analize uključuju: krvnu sliku, elektrolite, glukozu, ureu u krvi, kreatinin, transaminazu u jetri, protrombinsko vreme i analizu urina

TERAPIJA I MERE KOD TROVANJA • Hitne mere: 1. Primeniti veštačko disanje ukoliko je potrebno i održavati prohodnost disajnih puteva 2. Tretirati eventualnu pojavu napada koji liči na epileptički, komu i hipotenziju 3. Izazvati povraćanje (nekoliko minuta nakon digestije) ukoliko je to moguće i dati aktivni ugalj 4. Nadoknaditi gubitak tečnosti • Primeniti vitamin K kod pacijenata sa povišenim protrombinskim vremenom • Pošto se NSAIL vezuju za proteine hemodijaliza, peritonealna dijaliza i forsirana diureza nemaju efekta

ACETILSALICILNA KISELINA Terapijski efekti ASK su dozno zavisni: 1. Antiagregacijsko dejstvo (70100 mg) 2. Analgetičko (4 x 500 mg) 3. Antipiretičko (4 -6 x 500 mg) 4. Antiinflamatorno (6 -8 g) 5. Urikozuričko Farmakokinetika: • Kod manjih doza farmakokinetika je prvog reda, ali kod većih doza zbog saturacije enzima, prelazi u farmakokinetiku nultog reda • ASK se posle apsorpcije u krvi i tkivima brzo deacetiluje pod dejstvom esteraza i kao produkti metabolizma nastaju sirćetna kiselina i salicilat

TROVANJE Akutno trovanje – 150 (blaže) – 500 (teže) mg/kg • Može biti slučajno ili samoubilačko • Kod veće doze salicilata prvi znak trovanja je tinitus, vrtoglavica i povremena gluvoća • Posle početne stimulacije centralnog nervnog sistema kasnije nastaje depresija • respiratorna alkaloza usled hiperventilacije i metabolička acidoza • Pri teškom trovanju može doći do napada sličnih epileptičnim, konvulzije, hipoglikemije, hipertermije i edema pluća, kome. . . Smrt nastaje usled CNS poremećaja i kardiovaskularnog kolapsa Hronično trovanje - 100 mg/ kg više dana • Slika je nespecifična te dijagnoza može biti pogrešna • konfuzija, dehidratacija, metabolička acidoza, sepsa, pneumonija ili gastroenteritis • Edem pluća i mozga je češći nego pri akutnom trovanju i smrtnost veća

TERAPIJA • Nema specifičnog antidota • Ispiranje želuca i aktivni ugalj radi prevencije dalje apsorpcije • Infuzija bikarbonata – antagonizuje se acidoza, ali se istovremeno alkalizuje i mokraća, a time se ubrzava eliminacija salicilata iz krvi • Diazepam za suzbijanje konvulzija • Hladne kupke kod hipertermije • Po potrebi veštačka ventilacija • Hemodijaliza

PIRAZOLONI • Imaju analgetsko, antipiretičko i antinflamatorno dejstvo • Th kod reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, spondilitisa • Vrlo dobri kod postoperativnih i posttraumatskih bolova • Th treba da bude kratkotrajna • Danas se retko koriste zbog njihove velike toksičnosti • Najteže neželjeno dejstvo je agranulocitoza • Aminofenazon u organizmu sa nitritima gradi dimetilnitrozamin • Najvažniji predstavnici : 1. Aminofenazon 2. Metamizol ili Noraminofenazon (Analgin®, Novalgetol®) 3. Fenilbutazon 4. Propifenazon

PARACETAMOL • ‚‚Zlatni standard“ • Najbolja korelacija između unete količine, koncentracije leka u plazmi i toksičnih efekata • Bezbedan za primenu u trudnoći, dojenju i kod dece • Ima analgetičko i antipiretičko dejstvo • Ne izaziva krvarenja u GIT-u • Dobro se resorbuje posle peroralne primene i inaktiviše se u jetri procesima konjugacije • Lek izbora kod slabijih bolova i hipertermije • Koristi se kada pacijent ne podnosi acetilsalicilnu kiselinu ili kada je njena primena kontraindikovana • NDD je 4 g/dan, a kod rizičnih grupa 2 g/dan • Toksična doza iznosi 15 g a kod ugroženih grupa 4 g • Poluvreme eliminacije iznosi 2 -4 h, a kod primene toksičnih doza se produžava i do 4 -8 h • Neželjena dejstva kod primene terapijskih doza su retke (alergijske reakcije na koži) • Pokazuje toksičan efekat na jetru

TROVANJE • Posle uzimanja većih doza (8 -10 g) dolazi do toksičnog oštećenja jetre i do centralne lobularne nekroze koje se odvija u dve faze : 1. Javljaju se inicijalni simptomi akutnog trovanja koji su nekarakteristični kao što su nauzeja, povraćanje, dijareja, bol u trbuhu. Ponekad ovi simptomi izostaju u prvih 24 h trovanja. Ukoliko se ne reaguje na vreme (acetilcistein i ispiranje želuca) dolazi do druge faze 2. Nastupa posle 24 -48 h, a ponekad i posle nedelju dana. Karakteriše je nekroza tkiva jetre. • Mehanizam hepatotoksičnog dejstva: • Kod povećanih doza dolazi do iscrpljenja metaboličkih kapaciteta glukuronidacije, pri čemu dolazi do akumulacije toksičnog metabolita N-acetil -p-benzokininimina • N-acetil p-benzokininimin reaguje sa nukleofilnim konstituensima u ćeliji i dolazi do nekroze tkiva jetre • Osnovni mehanizam jeste oksidativni stres koji nastaje posle pražnjenja rezervi GSH • N-acetil p-benzokininimin takođe dovodi do lipidne peroksidacije a vrši i oksidaciju SH grupa kod Ca 2+ ATP-aza

TROVANJE

TOKSIČNOST • Moguća je pojava i analgetske nefropatije tj. hroničnog nefritisa i renalne papilarne nekroze • Akutna renalna insuficijencija se javlja u 2% slučajeva trovanja paracetamolom, a u čak 10 % kod težih slučajeva. • Može skratiti životni vek eritrocita i prouzrokovati hemolitičku anemiju a ovaj toksični efekat je češći kod osoba koje imaju nasledni nedostatak enzima glukoza-6 -fosfatdehidrogenaze. • Do trovanja paracetamolom dolazi iz raznih razloga : Kod dece je najčešće usled pogrešnog doziranja od strane roditelja ili slučajnog uzimanja leka od strane deteta, a kod adolescenata zbog samoubilačkih namera, automedikacije i zloupotrebe • 1989. godine paracetamol bio četvrti najčešći uzrok smrti u suicidalnim trovanjima u Velikoj Britaniji. • U istoj zemlji, ali i u SAD-u, paracetamol je i danas jedan od najčešćih uzročnika akutnog oštećenja jetre

TERAPIJA Lavaža želuca Oralna primena medicinskog uglja N-acetilcistein Metionin N-acetilcistein treba primeniti što pre (najbolji efekat u prvih 8 -10 h nakon ingestije) u dozi od 70 mg/kg svakih 4 -6 h u naredna dva dana peroralno ili parenteralno • Ukoliko je prošlo više od 12 h od intoksikacije, vrlo je mala verovatnoća od koristi antidota • Ako se ne interveniše na vreme posledice po jetru mogu biti toliko ozbiljne da zahtevaju i transplantaciju • Toksičnost paracetamola je povećana kod bolesnika kod kojih su indukovani enzimi P 450 npr. kod uzimanja drugih lekova (Izonijazid, antiepileptici) i kod uzimanja velikih količina alkohola, kao i kod već postojećeg oštećenja ovog organa • • •

DERIVATI PROPIONSKE KISELINE • Ibuprofen, naproksen, flurbiprofen, ketoprofen • Ibuprofen je prvi lek iz ove grupe koji se pojavio u svetu • Po svom dejstvu vrlo je sličan acetilsalicilnoj kiselini, a u poređenju sa diklofenakom ispoljava slabije antiinflamatorno delovanje, ali su i neželjena delovanja blaža • Daje se deci od 7 do 14 godina, jer je kod njih zabranjena primena aspirina • Naproksen je najjaci NSAIL propionske strukture • Lek prvog izbora kod brojnih bolnih stanja • Ketoprofen po svojim svojstvima je dosta sličan ibuprofenu • Može se davati i deci sa juvenilnim artritisom

TROVANJA I TERAPIJA Trovanja: • Najčešće se javljaju smetnje od strane GIT-a, kao što su bol u abdomenu, mučnina, povraćanje, retko erozije sluznice, hemoragije, zatim letargija, glavobolja, tinitus i ataksija • U tezim slučajevima se javljaju apneja, metabolička acidoza, koma, konvulzije, renalna disfunkcija, hipotenzija • Toksičnost ce se retko javiti pri dozama manjim od 100 mg/kg, a gotovo sigurno se javlja ukoliko su one vece od 400 mg/kg Terapija: • Ne postoji antidot, terapija je simptomatska • Isprazniti želudac pacijentu u što kraćem periodu od momenta unošenja samog leka, jer već nakon jednog sata u želucu će se nalazi jako mala kolicina leka • Primenom aktivnog uglja mozemo smanjiti apsorpciju leka • Izvršiti alkalizaciju urina, budući da je ovaj lek kiselina pa će se na taj način lakse izlučiti iz organizma • Hemodijaliza ne pomaze

DERIVATI SIRĆETNE KISELINE DIKLOFENAK Trovanja: Terapija: • Znakovi predoziranja nisu tipični • Neželjeno delovanje na GIT, koje ne zavisi od unete doze leka • Nefrotoksičnost, konvulzije, hepatotoksičnost • Posebno izražena kardiotoksičnost • Ne treba ga koristiti duze od 2 meseca zbog mogućnosti oštećenja bubrega i jetre • Ne postoji antidot, lečenje je simpomatsko • Ukoliko dođe do bubrežne insuficijencije dati dobutamin ili dopamin • U slučaju jake hipotenzije, nadoknađuje se volumen- plazma ekspanderi • U slučaju konvulzija primenjuje se diazepam

OKSIKAMI • Piroksikam, tenoksikam, meloksikam , lornoksikam, droksikam • Piroksikam je prvi predstavnik klase, poseduje vrlo izraženo antiinflamatorno delovanje kao i indometacin, dok je po analgoantipiretskom efektu sličan acetilsalicilnoj kiselini • Apsorpcija piroksikama iz gastrointestinalnog trakta je brza • Hrana ne utiče na proces apsorpcije • Najviša plazmatska koncentracija nastaje 3 do 5 sati nakon primene leka • Plazmatski poluživot piroksikama iznosi oko 50 sati • Meloksikam je selektivniji inhibitor COX 2 od ostalih predstavnika pa su neželjena dejstva na GIT slabije izražena

DOZIRANJE I NAČIN PRIMENE • Primenjuju se uglavnom jedanput dnevno • Kod pacijenata s oštećenom jetrenom i/ili bubrežnom funkcijom i kod starijih pacijenata primeniti doze manje od uobičajenih • Primena doza većih od 20 mg piroksikama na dan kod starijih pacijenata značajno uvećava rizik od pojave ozbiljnih GIT tegoba • Kod dece indikacija je juvenilni artritis

TROVANJE I TERAPIJA Trovanje: • Mučnina, povraćanje, bol u epigastriju, pospanost i letargija, krvarenja u želucu i crevima • Ozbiljno predoziranje može imati za posledicu hipertenziju, akutnu renalnu insuficijenciju, hepatičnu disfunkciju, depresiju disanja i gubitak svesti, kardiovaskularni kolaps, zastoj srca, trenutne alergijske reakcije uključujući promene na kozi, kratak dah i nesvesticu Terapija: • Primjenjuju se emetička sredstva, medicinski ugalj • Vrši se monitoring vitalnih funkcija i primjenjuje se simptomatska terapija • Pomoćne mere prema kliničkom stanju pacijenta

KOKSIBI • Rofekoksib, celekoksib, valdekoksib, parekoksib • Predstavljaju grupu selektivnih inhibitora COX 2 • Koriste se za ublažavanje bolova kod reumatoidnog artritisa i osteoartritisa • koksibi nisu efikasniji u odnosu na ostale lekove, ali jesu sigurniji za želudac, međutim predstavljaju znatnu opasnost za kardiovaskularni sistem • U septembru 2004. godine, rofekoksib je povučen sa tržišta • Dokazano da rofekoksib zaista povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti • Koksibi nisu preporučljivi za osobe koje imaju problema sa srcem i kardiovaskularnim sistemom uopšte • Za osobe zdravog srca i krvnih sudova koji zbog ulkusnih bolesti ne mogu koristiti druge NSAIL, jesu dobra opcija

Drugari, hvala vam na pažnji!