Romatoid artrit ve Genetik Prof Dr Ender Terziolunun

Romatoid artrit ve Genetik Prof. Dr. Ender Terzioğlu’nun yayını temel alınmıştır…

• Toplumdaki prevelansı %0. 2 -1 • Çift yumurta ikizlerinde bulunma sıklığı %2 -4 • Tek yumurta ikizlerinde %15 gibi bir oran var…

Romatoid artritin gelişmesinde genetik katkının payı ~ %30 Bunun %40’ ı HLA ile ilgilidir Ayrıca; T hücre reseptör genleri … Sitokin polimorfizmi … İmmunglobulin galaktosilasyonundaki defekt …

Diğer genlerle ilgili olarak; … Seks hormonlarının genetik kontrolü önemli olabilir… (Öz. Erkeklerde) … Androjen konsantrasyonu da HLA bölgesindeki genlerle ilşkili … Hipotalamus-hipofiz-adrenal yolaktaki cevap disfonksiyonu ? Bence Polimiyaljia Romatika vücutta bir dönem için kortikosteroitsizlik hastalığı…. Düşük doz steroid ile hızlı cevap varlığı … PMR tanısı konulan kişilerde endokrinoloji ile temasa geçilip Hipotalomo-hipofizer-adrenal yolda subklinik bir defekt var mı diye ACTH stimülasyon testi ile bir çalışma yapılabilir diye düşünüyorum… (Benim tipik PMR kliniği ile gelen bir vakamda hipofizer yetmezlik çıkmıştı) Bazı çalışmalarda : * Romatoid artritli erkeklerde androjen düzeyi %25 daha düşük … * Romatoid artritli kadınlarda testesteron ve DHEAS düzeyleri düşük … Durum karışık çünkü RA kendisi de testesteron üretimini baskılar…

En önemli 3 gen HLA lokus PTPN 22 Bu lokus içerisinde en önemli bölüm HLADRB 1 olup, HLA DR nin beta zinciri kısmını kodlamaktadır. Protein Tyrosine Phosphatase Nonreseptör 22 var STAT 4 6 q 23 TRAF 1/C 5 Sinyal Transducer ve Aktivatörü Transkripsiyon 4

HLA lokus HLA-DR molekülleri , T hücrelerine antijen sunmakla görevli olan ikinci helikal duvar ile bir tabandan oluşan heterodimer yapılı moleküllerdir. Ortak epitop, helikal duvarda olup hem antijen sunmada ve hem de HLA-DR ile T lenfosit bağlanmasında yardımcı olmaktadır… Ortak epitoptaki 70 ve 71. alanlar RA için risk oluşturmaktadır… 70. alan T hücre reseptörüne bağlanmada 71. alan ise antijenik peptite bağlanmada görevlidir…

6. Kromozom p 23 A, B, C Tüm hücre yüzeylerinde Sınıf 2 DP, DQ, DR Makrofaj B hücre T hücre yüzeyinde . . aşırı değişken bölge dir…. . . Dw 4 : HLA DRB 1*0401 Dw 10 : HLA DRB 1*0402 Dw 13 : HLA DRB 1*0403 Dw 14 : HLA DRB 1*0404 Dw 15 : HLA DRB 1*0405. . HLA DR 4 Dw 4. Dw 14. ep şıla ito n p Sınıf 1 DR 2 DR 3 DR 4 DR 5 DR 6. . . . HLA DRB 1 gen bölgesinin 70 -74. kodonlarındaki aminoasit dizilimleri belirleyicidir… Burası yla HLA (Human Leucocytes Antigens) om Pa C jo (Ma Co y t i l ibi t a p c isto r. H MH x) le mp ve HLA DR 1 Dw 15 bu loküsteki aynı aminoasit dizilimlerine sahiptir…

HLA lokus ü Paylaşılan epitop yani ortak epitop, beyaz popülasyonun %25 -35’ inde var… ü Ancak bu geni taşıyanların sadece %4’ ünde RA gelişir… ü RA’ lılara bakıldığında ise bu gen %60 -70 oranında bulunur … ü Ortak epitop pozitifliği olanlar 2 kat daha erozif seyretmektedir…

HLA lokus HLA DR 1 Dw 1 : Asyalı Hintli, İsrailli RA’ da %28, Beyaz RA’ da %24 HLA DR 4 Dw 4 : Beyaz RA’ da %50 HLA DR 4 Dw 14 : Beyaz RA’ da %35 HLA DR 4 Dw 15 : Japon RA’ da %71 HLA DR 6 Dw 16 : Kızılderili Hintli RA’ da % 83 Bu yatkınlık mekanizması sadece Anti CCP pozitiflerde işe yarıyor… Hastalık seyri : HLA DQW 7 ciddi seyir ile alakalı HLA DR 4 ciddi seyir ile alakalı HLA DR 1 hafif seyir ile alakalı HLA DR 4 Dw 4 ve HLA DR 4 Dw 15 heterozigotluğu : RF pozitifliği, nodül ve erozyon ile ilişkili

HLA lokus İnflamasyon bölgesinde bazı proteinlerin arginin artıkları sitrulline dönüşür… Bu işleme ‘Sitrülizasyon’ denir. Özellikle ortak epitop taşıyanlarda bu sitrülillenmiş protein epitoplarına karşı tolerans kaybolarak antikorlar gelişir… Yapılan çalışmalarda sigara ve periodontal hastalıktaki inflamasyon gelişimi ile saptanmış birliktelik mevcuttur…

PTPN 22 Lenfosit tirozin Fosfataz 1. Kromozom p 13 Normalde Protein Tyrosine Phosphatase Nonreseptör 22 denen bu gen, lenfosit tirozin fosfataz üretir. Neticede Normalde bulunan Arg yerine Trp olursa fosfataz aktivitesi artar Birleşme sonrası İnhibisyon gerçekleşir… Lck protein kinaz Regülatuvar Kinaz CSK T hücre sinyalinde görevlidir Bu yatkınlık mekanizması sadece Anti CCP pozitiflerde işe yarıyor… T hücre reseptör sinyaline bağlı IL-2 sentezi azalır T hücre aktivasyonu azalır Bu olay timusta gerçekleştiğinde otoreaktif T hücrelerin öldürülmesi azalır T reg hücrelerin aktivasyonu azalır RA’ ya yatkınlık gelişir

STAT 4 2. Kromozom q Normalde lenfoid ve myeloid dokularda exprese olur. IL-12 IL-23 IFN- α IFN-β hücresel cevabında rol oynar… Bu sitokinler için hücre uyarıldığında STAT 4 nükleusa geçer ve spesifik genlerin transkripsiyon faktörlerini uyarır. Aynı zamanda Th 1 yanıtı Th 17 hücrelerin yaşamı ve büyümesinde rol oynar…

T reg Normal koşullarda Fox. P 3 T lenfosit CD 4 (+) CD 25 (+) Transkripsiyon faktörü T reg Görevleri : CD 4 ve CD 8 T hücrelerini suprese ederler… Periferik tolerans gelişmesini sağlarlar… Teorik olarak ya sayıları azalır yada fonksiyonları bozulur… Ortamdaki TNF’ nin fonksiyonu bozduğu düşünülmekte ve anti TNF tedavinin T reg fonksiyonlarını olumlu yönde etkilediği düşünülmektedir…

Th 17 Sinovit ve eklem hasarı oluşumunda etkili hücrelerdir… Bu noktada IL-6 katkısı önemlidir… Farklılaşması Bu sürece IL-6 TGF-α ile olur… IL -17 : Proinflamatuvar sitokindir… Th 17 tarafından sentez edilir… Bir çok efektör molekül yapar : o IL-1 o IL-6 o TNF-α o Kemokinler, o Siklooksijenaz 2 o Prostaglandin E 2 o Matrix metalloproteinler İnflamatuvar alandaki : • monosit • makrofaj • fibroblast • osteoklast • kondrosit üzerinde etkilidir… TNF-α IL-1 katkıda bulunur… IL-23 : Doku hasarında önemlidir… Th 17 çoğalmasını sağlar… INF- α nın Th 17 üzerindeki etkisini inhibe eder… Osteoblast ve Kondrositlerdeki RANK (NF-KB nin reseptör aktivatörü) ligandını upregüle eder. Böylece osteoklastların gelişimine yardımcı olur ve RA’deki erozyonların oluşumuna sebep olur.

Farelerde; ZAP-70 protein tyrosine kinazın C terminal SH 2 domaininde oluşan mutasyon T hücre reseptöründeki sinyal iletimini bozar Otoreaktif T hücrelerin ortadan kaldırılmasını azaltır… Neticede kronik poliartrit gelişir…