Romatoid Artrit Murat nan stanbul Tp Fakltesi Hastalklar

Romatoid Artrit Murat İnanç İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD Romatoloji BD

Romatoid Artrit • Etyolojisi bilinmeyen, ön planda diartrodial eklemlerde simetrik erozif sinovit ve bazı hastalarda eklem dışı tutulumla karakterize sistemik, inflamatuar, otoimmün bir hastalık • Kronik , dalgalanma gösteren ve değişken seyir • Tedaviye rağmen eklemlerde tahribat, şekil bozukluğu, sakatlık ve erken ölüm • Dr randevuları, hastaneye yatış, cerrahi • Ekonomik kayıp, ailenin etkilenmesi • Sinovite bağlı eklem tahribatı %70 ilk 2 yılda • Radyolojik değişiklikleri deformite ve fonksiyon bozukluğu izler Lee DM-Weinblatt ME, Lancet 2001 ACR guidelines A&R 2002

İnflamatuar Poliartrit: Ayırıcı Tanı • Romatoid artrit (RF +, RF -) • Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları – SLE, Skleroderma (sistemik skleroz), Polimiyozit (dermatomiyozit) – MCTD (mikst bağ dokusu hastalığı) – PAN, WG • Romatizmal ateş • Juvenil RA • Seronegatif spondilartritler (AS, üls. kolit, Crohn, Whipple, Çölyak) • Psoriatik artrit • Reaktif artrit (Reiter) • Gonokoksik artrit • PMR • RS 3 PE • Erişkin Still hastalığı • Kristal artritler (Gut, yalancı gut, Milwukee omuz-BCP) • BH, FMF • Diğer (amiloid artropati, TB, SBE, viral, spiroket, sarkoidoz, OA-erozif)

Hastalık Şiddeti genleri Yatkınlık genleri İnflamatuar Poliartrit Persistans/düzelme genleri Persistan İnflamatuar Poliartrit Seropozitif RA Seronegatif RA Psoriatik A Diğer Seronegatif SONUÇ Çevre Faktörleri Çevre faktörleri +İlaçlar Çevre F+ İlaçlar Dixon WG-Symmons DPM, 2005

RA: Epidemiyoloji • İnsidans (100, 000/yıl) • Yaş dilimi • Prevalans (%) • Mortalite (SMR) 54 K 25 E 75 12 -36 45 -65 0. 94 -1. 2 0. 8 0. 21 -0. 48 0. 33 0. 23 -0. 75 1. 3 - 3 (Norfolk) (Olmsted) (Yun) (Olmsted) (Fin) (Yun) (İt) (Tür)* *Akar S, Clin Exp Rheumatol 2004; 22: 416

RA: Epidemiyoloji Doran MF, A&R 2002; 46: 625

1987 ACR RA Sınıflandırma Kriterleri 1. Sabah tutukluğu (eklem ve çevresinde > 1 saat) 2. En az üç eklemde artrit (pif, mkf, el bileği, dirsek, diz, ayak bileği, mtf) 3. En az bir el ekleminde artrit (el bileği, mkf, pif) 4. Simetrik artrit (1 -4 en az 6 hafta+) 5. Romatoid nodül 6. Serumda romatoid faktör (normallerde <%5) 7. Radyolojik lezyon (erozyon, dekalsifikasyon-el/el bileği) 4/7 kriter

RA: KLİNİK BULGULAR • • Semptomlar Eklemlerde şişme Ağrı-Tutukluk Güçsüzlük Şekil bozukluğu Ateş Halsizlik, yorgunluk Kilo kaybı Depresyon • • Eklem Tutulumu Palpasyonla hassasiyet Sinovyal kalınlaşma Efüzyon (erken) Eritem (erken) Hareket kısıtlılığı Ankiloz (geç) Subluksasyon (geç) Lee-Weinblatt, Lancet 2001; 358: 903

RA: TUTULAN EKLEMLER • El (MKF, PİF, Karpal) • Ayak (MTF, Subtalar, Talonaviküler, nadiren Tibiotalar) • Diz • Dirsek • Kalça • Omuz • Atlantoaksiyal • Temporomandibüler • Krikoaritenoid (nadir) Lee-Weinblatt, Lancet 2001; 358: 903

Romatoid Artritte Eklem Dışı Tutulum-1 • Subkutan nodüller (basınç noktalarında, sıklıkla ekstansör yüzlerde) • Plevral efüzyon (otopsi serilerinde sık, klinikte genellikle sessiz), parankimal pulmoner nodüller, interstisyel fibrozis • Perikardit (Otopsi serilerinde sık, klinikte genellikle sessiz) • Koroner arter hastalığı • Göz: keratokonjunktivitis sicca (%10 -35), episklerit, skleromalazi, skleromalazi perforans • Nörolojik: tuzak nöropatileri (median, ulnar, posterior tibial, radial), servikal miyelopati

Romatoid Artritte Eklem Dışı Tutulum-2 • Romatoid vaskülit (her boy arter) – uzun süreli, erozif ve RF+ hastalarda – mononöritis multipleks – tırnak yatağı enfarktları – parmak ülserasyonları • Sekonder amiloidoz (AA) Proteinüri • Felty sendromu – uzun süreli, erozif RA’sı olanlarda – nötropeni – splenomegali – periferik kanda büyük granüler lenfositler – Bacak ülserasyonları

Eklem dışı tutulum oranlarımız Akdeniz ülkeleri ile benzer

RA: Mortalite (ERAS-İngiltere) (Hastalık süresi <2 yıl olan hastalarda) • SMR (1. 27 (1. 04 -1. 46), Sağkalım ilk 7 yılda azalmış • Mortalite nedenleri % SMR (%95 GA) – İskemik kalp hastalığı 24 1. 49 (1. 21 -1. 77) – Hodkgin dışı lenfoma 2. 3 – (lenfoma + lösemi + myelom) 4 2. 44 (1. 42 -3. 91) – Eklem dışı RA 6 – Solunum sistemi 22 1. 88 (1. 36 -2. 41) – Septisemi 5 6. 82 (4. 22 -10. 43) – Böbrek Yet. 2 3. 5 (1. 51 -6. 89) • Risk Faktörleri (Çoklu analiz) – Yaş (<60), bazal ESH, Erkek, HAQ, Sosyo-eko. , bazal Hb Young, Rheumatology 2007; 46: 350

Erken Romatoid Artritin Tanınması • • Klinik şüphe + 3 şiş eklem MTF/MKF tutulumu(sıkmakla ağrı) 30 dakika sabah tutukluğu PROGNOZ ! Romatolog tarafından tedavi ! Tedavide 12 haftadan fazla gecikme ! RF, akut faz, erozyon ! NSAID olumlu olumsuz gizleme ! Kortikosteroid tanı gerekli Emery P, Ann Rheum Dis 2002; 61: 290

(Erken) Romatoid Artrit • Simetrik, sürekli, yıkıcı poliartrit • RF ve/veya anti-CCP (+) • <5 yıl <24 ay <12 ay 6 ay • Çok erken <3 ay* *Machold KP, J Rheumatol 2002; 29: 2278 Scott DL, Brit Med Bulletin 2007

ROMATOİD FAKTÖR • Ig. G’ye karşı Ig. M, Ig. G ya da Ig. A sınıfı otoantikorlar • Sinovyada üretim-patogenezle ilişki • % 60 - 80 (Hastane popülasyonlarında) • RF (+) Romatoid Artrit: radyolojik hasar/fonksiyon kaybı YÜKSEK eklem dışı tutulum SIK nodül, vaskülit, bacak ülseri, nöropati mortalite YÜKSEK • Hastalık aktivitesi ile korelasyon göstermez • İlk 2 yıl içinde pozitifleşebilir

Romatoid Faktör Saptanan Hastalıklar Diffüz Bağ dokusu hastalıkları RA, Sjögren, MBDH, SLE, Skleroderma, PM/DM Kronik Bakteri İnfeksiyonları SBE, Lepra, Tb, Sifiliz, Lyme Virus İnfeksiyonları Rubella, CMV, infeksiyöz mononükleoz İnfluenza, HIV, hepatit, aşılama Parazit İnfeksiyonları Tripanosoma, sıtma, şistosomiyazis Kronik İnflamasyon Sarkoidoz, periodontal hastalık, interstisyel akciğer hastalığı, kr. karaciğer hastalığı Neoplaziler Kemoterapi-radyoterapi sonrası Hiperglobulinemik purpura, kriyoglobulinemi

Anti-CCP (ACPA) (“cyclical citrullinated peptides”) • RA semptomlarından önce serumda saptanabilir Rantapa. Dahlqvist S, A&R 2003 Nielen MM, A&R 2004 • Farklılaşmamış artritlerden anti-CCP 2 pozitif olanlarda RA geliştirme oranı çok yüksektir – (1 yıl %75 -90 vs %25) van Gaalen, A&R 2004, Vittecoq, Clin Exp Immunol 2004 • Anti-CCP pozitif/yüksek titrede ise RA’da erozif-şiddetli hastalık gelişimi oranı yüksektir Forslind K, ARD 2004, Kastbom, ARD 2004, Ronnelid, ARD 2005

Sigara: RA gelişminde risk faktörü, şiddetli/erozif hastalık àARTMIŞ SİTRULLİNLENME (sağlıklılarda BAL)* D vitamini: Erken Artritte hastalık aktivitesi ile ters orantı** *Klareskog L, A&R 2006 Scott DL, Brit Med Bull 2007 **Patel S, A&R 2007

Kötü Prognoz Göstergeleri (ACR) • • Fonksiyon kaybı (HAQ) Ekstraartiküler tutulum RF ve/veya anti-CCP + Radyolojik erozyon • Yüksek hassas ve şiş eklem sayısı • Yüksek ESH ve/veya CRP • İleri yaş • Kadın hasta • HLA-DRB 1 ortak epitop • Sigara kullanımı ACR 2008 Recommendations Arthritis Care & Research 2008; 59: 762

Erken Artritli Hastanın Değerlendirilmesi ve Tedavisi: Tavsiyeler (EULAR-ESCISIT) 1 • Birden fazla eklemde artriti olan hastaların 6 hafta içinde romatolog tarafından görülmesi • Artritin (sinovit) klinik değerlendirme (muayene) ile tanınması tercih edilir – (US, power-Doppler , MRI) • RA dışı hastalıkların anamnez ve muayene ile dışlanması gerekir. – Lab (minimum): T. kan sayımı, t. idrar, transaminazlar, ANA • Romatolog tarafından değerlendirilmesi gereken testler: – şiş ve hassas eklem sayıları, ESH veya CRP, RF, anti-CCP Combe, ARD 2007; 66: 34

Erken Artritli Hastanın Değerlendirilmesi ve Tedavisi: Tavsiyeler (EULAR-ESCISIT) 2 • Persistan veya erozif artrit riski olan hastalarda sınıflandırma kriterleri karşılanmasa dahi temel tedavi (DMARD) mümkün olduğu kadar erken başlanmalıdır • Hastaların hastalık, tedavisi ve sonuçlarıyla ilgili bilgilendirilmesi önemlidir • Semptomatik hastalarda antiinflamatuar ilaçlar gis, böbrek ve kardiyovasküler durumun değerlendirilmesinden sonra başlanmalıdır • Sistemik glukokortikoidler ağrı ve şişliği azaltır ve temel tedaviye ek olarak düşünülmelidir (ağırlıklı olarak geçici), lokal inflamasyon semptomlarını azaltmak için intraartiküler glukokortikoid injeksiyonları düşünülmelidir Combe, ARD 2007; 66: 34

Erken Artritli Hastanın Değerlendirilmesi ve Tedavisi: Tavsiyeler (EULAR-ESCISIT) 3 • Temel tedavi ilaçları arasında metotreksat çapa ilaçtır ve persistan hastalık geliştirme riski olanlarda ilk ilaç olarak kullanılmalıdır • Temel tedavinin (biyolojikler dahil) esas amacı remisyondur. – Tedavi stratejisi seçimi için hastalık aktivitesi ve istenmeyen etkilerin düzenli olarak izlenmesi gerekir • İlaç dışı girişimler (dinamik egzersizler, hidroterapi vb. ) farmakolojik girişimlere eşlik edebilir • Hastalığın izlenmesi şiş ve hassas eklem sayısı, hasta ve hekimin global değerlendirmeleri, ESH ve CRP yi içermelidir. Artrit aktivitesi, remisyon elde edilmemişse 1 -3 aylık aralarla değerlendirilmelidir. – İlk yıllarda yapısal hasar el ve ayakların radyografisi ile 6 -12 ayda bir değerlendirilmelidir. Fonksiyonel değerlendirme için HAQ kullanılabilir. Combe, ARD 2007; 66: 34

2010 ACR/EULAR Romatoid Artrit Sınıflandırma Kriterleri 1 • Yeni hastalar • En az bir eklemde sinovit (şişme) • Sinovit başka bir nedene bağlı olmamalı (SLE, Ps. A, gut) A Eklem tutulumu 1 büyük eklem 0 2 -10 büyük eklem 1 1 -3 küçük eklem (±büyük eklem) 2 4 -10 küçük eklem 3 >10 eklem (1 küçük eklem) 5 Küçük eklem: mkf, pif, 2 -5 mtf, 1. p. if, el bileği -CMC, 1. mtf, dif (OA) Aletaha D, ARD 2010

2010 ACR/EULAR Romatoid Artrit Sınıflandırma Kriterleri 2 B Seroloji (en az bir test gerekli) RF (-) ve ACPA (-) RF (+) veya ACPA (+) RF (++) veya ACPA (++) C Akut faz reaktanları (en az bir test gerekli) Normal CRP ve normal ESH Anormal CRP veya anormal ESH D Semptomların Süresi <6 hafta >6 hafta SINIFLANDIRMA 6/10 0 2 3 0 1 Aletaha D, ARD 2010

RA: Geleneksel Temel Tedavi DMARD Etki Doz Özellikler MTX (po-im-iv-sc) 1– 2 ay 7. 5 -20 mg/hft En etkili monoterapi Kİ, KC, akciğer, gis, teratojenik? HCQ 2– 6 ay 200 mg. X 2? Orta etkili, göz LEF 1 -3 ay 20 -10 mg Etkili, KC, gis, teratojen SSZ 1– 3 ay 2 -3 g Deri, KC, Kİ Siklosporin 2– 4 ay 2. 5 -4 mg/kg Böbrek, hipertansiyon Altın (PO) 4– 6 ay 3 mg. X 2 Sınırlı etki Altın (İM) 3– 6 ay 50 mg/hft (1000 mg) Kİ, proteinüri, deri Azatioprin 2– 3 ay 50 -150 mg Kİ, KC, lenfoproliferatif? ACR Guidelines, A& R 2002; 46: 328

Biyolojik İlaçlar • Belirli biyolojik hedefi olan BİYOLOJİK YANIT DEĞİŞTİRİCİ tedaviler (“Biologic Response Modifiers”-BRM) • İmmün-inflamatuar mekanizmada spesifik hedefleri olan rekombinan moleküller • Hedeflenen molekül (mekanizma) söz konusu hastalık patogenezinde kilit rol oynamaktadır

TNF Blokajı: Karşılaştırma Yapı Hedef Uygulama Yarılanma (gün) Kompleman Fiksasyonu (in-vitro) TNF-eksp. Hücre lizisi (in vitro) Antikor gelişimi + MTX İnfliksimab Şimerik Mab (fare/insan) TNF Adalimumab İnsan MAb 3 -10 mg/kg İV 4 -8 hafta 9. 5 -10. 5 Etanersept İnsan (p 75) s. TNFR: Fc Ig. G 1 TNF (LT- ) 25/50 mg SC/haftada 1 -2 3 -4. 2 Var Yok Var %10 Yok <%5 (nötr-) Olabilir Var %1 -12 (%5 nötralizan) Olabilir Gerekli TNF 40 mg SC/1 -2 hft 10 -20

TNF-Blokerleri ile Güvenlik Sorunları • İnfeksiyonlar – TB (reaktivasyon) – Fırsatçı-granülomatöz (listerioz, histoplazmoz vb. ) – Bakteri • İnjeksiyon bölgesi/infüzyon reaksiyonları • Malignite • • – Lenfoma (2 -5 kat) – Akciğer kanseri ? (KOAH, sigara) – Solid tm (WG: ETA + siklofosfamid) – Melanom Pansitopeni, aplastik anemi (nadir) Konjestif kalp yetersizliğinde kötüleşme (10 mg/kg INF) Otoimmünite (lupus) Demyelinizan hastalık, optik nörit, transvers miyelit Updated CONSENSUS STATEMENT, Furst, ARD 2006

TB’ye Yaklaşım Algoritması TNF Antagonisti başlanması kararı TB tarama testleri (PPD + PA Akc Grafisi + Aile Öyküsü) Sonuçların değerlendirilmesi Test Negatif (< 10 mm) AKC: N, temas yok Tedavi Başlanır (Tbc. Kılavuz Toplantısı, Mart, 2002) PPD (+), AKC (+) Aktif TB (-) PPD (+) + aktif TB (+) Latent TB tedavisi Aktif TB tedavisi Tedavi başlanır (3 hf sonra) Anti-TNF Tedavi ?

Rituksimab Uygulanan Hastalıklar • Romatoid artrit • Wegener gr. (ANCA)(2 RCT +) – FDA Nisan 2011 • • Sjögren Send. (3 RCT 1+) SLE RCT (II-III) Lupus nefriti RCT (II) Antifosfolipid sendromu Dermatomiyozit Sistemik skleroz Behçet hastalığı (retina vasküliti) • Kriyoglobulinemik vaskülit • Pemfigus Vulgaris (Ig. G 4) • M. Gravis (Ig. G 4) • İdyopatik membranöz glomerülopati (Ig. G 4) • Ig. G 4 sistemik hastalık • ITP RCT (III+) • MS(“relaps. -remitt. ”)RCT (II+) • MS (primer-progresif) RCT (II+) • Tip I D. Mellitus RCT (II+) • Disferlinopati • Transplantasyon • “Graft vs host” • Graves orbitopatisi

Küçük Oral Biyolojik Moleküller • Tofacitinib – selektif JAK (“Janus Kinase”) inhibitörü – (1 -2 -3 -tirosin kinaz) – JAK 1 -3>2 • Fostamatinib – Syk (“Spleen Tyrosine Kinase”) inhibitörü

RA: Komorbiditelerin Önemi • Kardiyovasküler hastalıklar – İskemik kalp hastalığı ve kalp yetersizliği riski yüksek – Mortalite nedeni • Maligniteler – Lenfoma, akciğer kanseri, melanom dışı cilt kanseri – Mortalite nedeni – Kolorektal kanser oranı düşük (NSAID) • Akciğer hastalıkları – İnfeksiyon-interstisyel akciğer hast. , – Mortalite nedeni • İnfeksiyon – Tüberküloz – Mortalite nedeni • Anemi • Osteoporoz • Depresyon Gabriel-Michaud, ART 2009; 11: 229