Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento

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Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del

Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini

Declaración de intereses de LJNannini Investigador principal en estudios clínicos de ASTRAZENECA, GENEXION, NOVARTIS,

Declaración de intereses de LJNannini Investigador principal en estudios clínicos de ASTRAZENECA, GENEXION, NOVARTIS, SCHERING PLOUGH, MSD, FOREST LAB. ROCHE-GENENTECH. Disertante de BI, MSD, Phoenix, Takeda, Novartis y Astra. Zeneca. Reuniones de Consejo asesor: Novartis y Astra. Zeneca

Durante este simposio, puede que exista información que esté referida a productos o indicaciones

Durante este simposio, puede que exista información que esté referida a productos o indicaciones que no estén aprobadas en su país. La misma es presentada con el espiritu educacional y el derecho de la comunidad médica y científica de estar completamente informada de los avances médico-científicos, como se estipula en el código IFPMA. Bajo ningúna circuntancia debe tomarse esta informacióm como una recomendación para el uso de estos productos o indicaciones. Por favor, consulte el prospecto de prescripción, aprobado por la autoridad regulatoria local IFPMA, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations

Estrategia M&R con 1 solo inhalador. Una estrategia altamente efectiva que adecua la terapia

Estrategia M&R con 1 solo inhalador. Una estrategia altamente efectiva que adecua la terapia anti inflamatoria en función de la actividad del asma « si se elige un inhalador combinado que contiene budesonida y formoterol, éste puede ser utilizado para rescate y mantenimiento. Esta estrategia ha demostrado reducir las exacerbaciones y mejorar el control del asma en adultos y adolescentes con dosis realtivamente bajas de tratamiento (Evidence A) » GINA 2006; página 60

www. ginasthma. org Sociedad Torácica Canadiense. Guía CTS Sociedad Torácica Británica. Guía NICE GINA

www. ginasthma. org Sociedad Torácica Canadiense. Guía CTS Sociedad Torácica Británica. Guía NICE GINA Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014 This slide set is restricted for academic and educational purposes only. Use of the slide set, or of individual slides, for commercial or promotional purposes requires approval from GINA 2014 © Global Initiative for Asthma

Step 3 – one or two controllers + as-needed inhaled reliever *For children 6

Step 3 – one or two controllers + as-needed inhaled reliever *For children 6 -11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS **For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance and reliever therapy GINA 2014, Box 3 -5, Step 3 © Global Initiative for Asthma

¿Por qué proponer una estrategia de M&Rx 1? 1. Realidad y automanejo versus prescripción.

¿Por qué proponer una estrategia de M&Rx 1? 1. Realidad y automanejo versus prescripción. 2. ¿En una crisis hay más inflamación; por qué solo SABA entonces? 3. ¿Actuar a tiempo o cada 3 meses (GOAL)? 4. ¿Hubo exceso de confianza en ICS/LABA? 5. ¿El aval científico es vasto y robusto? Luis J Nannini

Incrementando tempranamente la terapia combinada para prevenir las exacerbaciones Estudio FACET - perfil de

Incrementando tempranamente la terapia combinada para prevenir las exacerbaciones Estudio FACET - perfil de 425 exacerbaciones % Cambio respecto día – 14 100 Ventana de oportunidad para aumentar tratamiento anti inflamatorio y prevenir exacerbaciones? 80 60 Broncodilatador β 2 -agonista FEP matutino Síntomas nocturnos …… Hipotética evolución 40 20 0 – 15 – 10 – 5 0 5 10 15 Días antes y después de una exacerbación Tattersfield AE, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 594– 599.

Bud/Form es tan efectivo y bien tolerado como el salbutamol para tratar el asma

Bud/Form es tan efectivo y bien tolerado como el salbutamol para tratar el asma aguda Frecuencia Cardíaca (lpm) FEV 1 (% D del basal) 45 93 35 91 25 89 Symbicort 1280/36 µg 15 Salbutamol 1600 µg 85 5 – 5 0 87 30 60 90 120 150 180 -5 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo después de la administración de la droga (minutos) FEV 1 basal: 43% predicho Balanag VM, et al. Pulm Pharm Ther 2006; 19: 139– 147.

10 dosis en sujetos ya tratados Seguridad y tolerabilidad de 10 dosis sumadas a

10 dosis en sujetos ya tratados Seguridad y tolerabilidad de 10 dosis sumadas a las 2 dosis habituales de la mañana en 14 sujetos con asma. Ankerst J. Pulm Pharm Ther 16 (2003) 147– 151

¿M&R es efectiva en comparación con bud/form a dosis fijas+saba o LABA prn?

¿M&R es efectiva en comparación con bud/form a dosis fijas+saba o LABA prn?

Bud/Form M&R: Tiempo a la 1ª exacerbación grave Pacientes con exacerbaciones severas (%) Mantenimiento

Bud/Form M&R: Tiempo a la 1ª exacerbación grave Pacientes con exacerbaciones severas (%) Mantenimiento Bud/Form + a demanda: terbutalina TBH formoterol TBH M&R 25 P < 0. 01 20 P < 0. 0001 P < 0. 005 15 10 M&R reduce el riesgo en: · 27% vs Bud/Form + Form · 45% vs Bud/Form+ SABA 5 0 0 60 120 180 240 300 360 Días desde randomización Rabe KF, et al. Lancet 2006; 368: 744– 753.

¿M&R es más efectiva en comparación con fluticasona/salmeterol según el estudio GOAL?

¿M&R es más efectiva en comparación con fluticasona/salmeterol según el estudio GOAL?

COSMOS evaluó dos conceptos de tratamiento Medicación diaria para asma Salbutamol p r n

COSMOS evaluó dos conceptos de tratamiento Medicación diaria para asma Salbutamol p r n (paciente) bud/for rescate (paciente) 2 inh. 50/500 µg 2 inh. 50/250 µg 2 inh. 50/100 µg Grupo sal/flu (hasta 4 inhaladores diferentes) titulación (médico) 4 inh. 160/4. 5 µg 2 inh. 160/4. 5 µg Grupo bud/for (1 inhalador) Vogelmeier et al Eur Respir J 2005 titulación (médico)

Tasa acumulada de exacerbaciones graves Tasa de eventos Eventos/paciente/año 0. 32 FLU/SAL 0. 31

Tasa acumulada de exacerbaciones graves Tasa de eventos Eventos/paciente/año 0. 32 FLU/SAL 0. 31 BUD/FOR M&R 0. 24 Reducción de la Tasa: 22% (CI: 9, 44%) SAL/FLU BUD/FOR M&R p<0. 01 0. 24 NNT = 14 0. 16 0. 08 0 80 240 160 Fase de titulación 320 Tiempo (días) Vogelmeier et al Eur Respir J 2005

COSMOS: Dosis de GCSi y uso de rescate Dosis total de GCSi mg/día (BDP

COSMOS: Dosis de GCSi y uso de rescate Dosis total de GCSi mg/día (BDP equivalente) Uso de rescate (inh. /día) 1500 1. 0 1250 Diferencia general 38% p>0. 001 0. 75 1000 750 0. 50 500 Sal/Flu Bud/Form mantenimiento + rescate Bud/Form mantenimiento solo 250 0 60 120 180 240 300 0. 25 360 0 60 120 Fase de titulación Período post randomización (días) 180 240 300 Fase de titulación 360

Tardío cambio de la dosis de Flut/Salm (GOAL) en comparación con Bud/Form M&R (STEAM)

Tardío cambio de la dosis de Flut/Salm (GOAL) en comparación con Bud/Form M&R (STEAM) Exacerbaciones/pacient/ año (phase 1 data) 0. 3 Dosis final de GCSi mg/day (FP) 1000 Exacerbaciones/pacient/ añor (6 -month study) Dosis promedio de GCSi (BUD) 0. 3 1000 800 0. 2 0. 18 0. 2 600 400 0. 1 400 0. 08 200 0 0 GOAL (S 2) Pacientes tratados con dosis bajas de GCSi (Flut/Salm - periodo step-up[ phase I ] STEAM Pacientes tratados con dosis bajas de GCSi con Bud/Form M&R Bateman ED, et al. Am J Crit Care Med 2004 * Exacerbation definition identical in both studies all ICS doses in metered doses of FP or budesonide

Estadística de las exacerbaciones Reducción (%) con bud/for M&R vs sal/flu 10 Visitas Días

Estadística de las exacerbaciones Reducción (%) con bud/for M&R vs sal/flu 10 Visitas Días con no programadas esteroides orales 0 154 a 117 2978 a 1980 Visita a guardias 45 a 38 Días de hospitalización 94 a 59 a -10 16% -20 24% -30 34% -40 a SAL/FLU (7. 2 días/evento) vs BUD/FOR M&R (5. 9 días/evento) 37%

La utilización de rescate promedio fue baja en todos los niveles de severidad Media

La utilización de rescate promedio fue baja en todos los niveles de severidad Media de inhalaciones de bud/for por día 4. 0 Utilización total (incluyendo mantenimiento) rescate 3. 0 3. 1 2. 7 2. 6 2. 0 1. 1 1. 0 0. 6 0. 7 0 Leve n=175 Moderada n=491 Severa n=1531 * Global Initiative for Asthma (GINA) 2002. NIH Publication No. 02 -3659 Combined (STEAM, STAY & STEP)

¿M&Rx 1 es más efectiva que la mejor práctica convencional según revisiones sistemáticas?

¿M&Rx 1 es más efectiva que la mejor práctica convencional según revisiones sistemáticas?

25% menos corticoides orales

25% menos corticoides orales

28% menos visitas guardia y hospitalizaciones Kew Cochrane review dic 2013

28% menos visitas guardia y hospitalizaciones Kew Cochrane review dic 2013

Budesonida/formoterol en el marco de productos respiratorios en desarrollo de Astra. Zeneca Budesonida/formoterol PT

Budesonida/formoterol en el marco de productos respiratorios en desarrollo de Astra. Zeneca Budesonida/formoterol PT 010 triple ’As Needed’ Tralokinumab Benralizumab (Anti IL 13, Mab) (Anti IL 5 R, Mab) C 5 GOLD 4 4 Budesonida/ formoterol + D PT 010 LABA/LA MA/ICS PT 001 LAMA GOLD 3 Budesonide 3 Pulmicort TBH Budeso nida Pearl 2 1 GOLD 2 GOLD 1 PT 001 LAMA + 1 PT 003 LABA/ LAMA 0 A B m MRC 0 -1 CAT < 10 m MRC ≥ 2 CAT ≥ 10 PT 010: budesonida/glicopirronium/fumarato formoterol, p. MDI Pearl co-suspention PT 001: glicopirronium p. MDI, Pearl co-suspention PT 003: glicopirronium/fumarato formoterol, p. MDI Pearl co-suspention m MRC modified Medical Research Council dyspnea scale CAT COPD Assessment Test Exacerbations per year GINA ≥ 2 or 1 hospitalisation EPOC: tratamiento según grupos GOLD Asma: tratamiento según pasos GINA

J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 39 -41. Mantenimiento y Rescate con un solo

J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 39 -41. Mantenimiento y Rescate con un solo inhalador de Budesonide+formoterol en asma leve o intermitente: ¿qué evidencias orientan esta hipótesis? ESTRATEGIA M & R EN ASMA INTERMITENTE Y LEVE. (HAY ENSAYOS EN CURSO)

Stepwise management - pharmacotherapy *For children 6 -11 years, theophylline is not recommended, and

Stepwise management - pharmacotherapy *For children 6 -11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS **For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/ formoterol maintenance and reliever therapy GINA 2014, Box 3 -5 (upper part) © Global Initiative for Asthma

Edad 18 -25 años. Inflamación subclínica Control sano Asma remisión Prot Básica Mayor Van

Edad 18 -25 años. Inflamación subclínica Control sano Asma remisión Prot Básica Mayor Van Den Toorn. LM. Am J Respir Crit Care Med 164. 2107– 2113, 2001

Asma leve. Bud intermitente 800 mcg x 2 y 10 días. Boushey H. N

Asma leve. Bud intermitente 800 mcg x 2 y 10 días. Boushey H. N Engl J Med 2005; 352: 1519 -28.

El efecto anti-inflamatorio temprano de la budesonide redujo la respuesta asmática tardía. FEV 1

El efecto anti-inflamatorio temprano de la budesonide redujo la respuesta asmática tardía. FEV 1 (L) Budesonide 800 µg Placebo 4 * * * 3 2 1 0 -2 Treatment at the start of the late response -1 0 1 2 3 4 5 Time (hours) Paggiaro PL, et al (1994) * p<0. 05 6 7 8 9 10

Reducción óxido nítrico exhalado en asma leve. Formoterol versus Bud/Form M&R Diferencia de 15.

Reducción óxido nítrico exhalado en asma leve. Formoterol versus Bud/Form M&R Diferencia de 15. 5 ppb= p<0. 001; 95% CI 7. 5– 23. 5 Haahtela T. Eur Respir J 2006; 28: 748– 755

SABA&ICS en un solo inhalador en asma leve es una alternativa al tto diario

SABA&ICS en un solo inhalador en asma leve es una alternativa al tto diario con ICS. Papi A; N Engl J Med. 2007 May 17; 356(20): 2040 -52. En asma leve, Beclometasona 250/albuterol 100 a demanda fue tan efectivo como el uso regular de beclometasona y la dosis total de ICS fue menor.

Broncoespasmo por ejercicio: Basal y 42 días post-tto Dosis total ICS 2, 5 veces

Broncoespasmo por ejercicio: Basal y 42 días post-tto Dosis total ICS 2, 5 veces menor Lazarinis N, et al. Thorax 2013; 0: 1– 7

n engl j med 364; 21 may 26, 2011

n engl j med 364; 21 may 26, 2011

Colágeno III BFC Basal BFC final TGF beta La broncoconstricción pura genera remodelación

Colágeno III BFC Basal BFC final TGF beta La broncoconstricción pura genera remodelación

Juntos B&F mayor efecto antiremodelación en fibroblastos Budesonide Formoterol Budes/Formoterol Todorova L. Am J

Juntos B&F mayor efecto antiremodelación en fibroblastos Budesonide Formoterol Budes/Formoterol Todorova L. Am J Respir Cell Mol Biol Vol 34. pp 92– 100, 2006

Estrategia M&R: porqué funciona? Bud&Form M&R Formoterol Neutrofilos Mastocitos Budesonide Células epiteliales Eosinófilos Linfocitos-Th

Estrategia M&R: porqué funciona? Bud&Form M&R Formoterol Neutrofilos Mastocitos Budesonide Células epiteliales Eosinófilos Linfocitos-Th 2 • Rapido alivio sintomático/broncoprotección (e. g. Estabilización de los mastocitos) • Reduce inflamación por neutrófilos (infecc. Virales y asma) • Reduces edema bronquial • Previene exacerbaciones tanto como terapia de mantenimiento o de rescate • Vasoconstricción dentro de 30 min • Aumenta la función b 2 -receptor dentro de 2 h • Reduce los niveles de eosinófilos y óxido nítrico dentro de 6 h • Previene exacerbaciones tanto como terapia de mantenimiento o de rescate Barnes PJ Eur Respir J 2007 (Review)

Conclusiones para la práctica • Niños de 6 -11 años: En forma transitoria, la

Conclusiones para la práctica • Niños de 6 -11 años: En forma transitoria, la dosis diaria máxima puede alcanzar a 8 inhalaciones. • Adultos y adolescentes >11 años: Generalmente, no es necesaria una dosis cotidiana superior a 8 inhalaciones. Excepcionalmente y en forma transitoria, pueden utilizar hasta un máximo de 12 inhalaciones por día.

Una ventana aprovechable con Bud/Form M&R Uso de SABA (frecuencia diaria) Se abre una

Una ventana aprovechable con Bud/Form M&R Uso de SABA (frecuencia diaria) Se abre una oportunidad para mejorar el control incrementando la dosis según necesidad (a demanda) con BUD/FORM 3. 2 2. 8 2. 4 2. 0 Salm/Flut fijo + SABA 1. 6 Bud/Form fijo + SABA 1. 2 0. 8 -30 -20 -10 0 10 20 30 Días antes y despues de una exacerbación (SUND Study) Aalbers R, et al 2004

La incredulidad de los hombres hace que nunca crean en lo nuevo hasta que

La incredulidad de los hombres hace que nunca crean en lo nuevo hasta que adquieren una firme experiencia de ello. Nicolás Maquiavelo. Muchas gracias