Rivaroxaban dans la maladie thromboembolique veineuse MouansSartoux Jeudi

Rivaroxaban dans la maladie thrombo-embolique veineuse Mouans-Sartoux Jeudi 21 novembre 2013 December 2010 1

Déclaration d’intérêt: Bayer, GSK, Siemens, Hitachi, Esaote, Bracco Conflit d’intérêt: NON Remerciements: J. Y Laffont P. Mismetti G. Pernod S. Zuily 2

Pharmacocinétique : transporteurs et CYP 450 Transporteurs d’efflux : P-gp, … Inhibiteurs puissants de la P-gp, BCRP… : des concentrations P-gp plasma P-gp « Proximité structurelle » P-gp /CYP 450» CYP 450 3 A 4/5 : …xaban Inducteurs puissants : des concentrations P. Mismetti 2012 3

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P. Mismetti 2012 5

Rivaroxaban et ajustement posologique : ROCKET Rivaroxaban 20 mg od ou 15 mg od si Cl. Cr< 50 ml/mn AVC ischémiques 6 % Rivaroxaban AVK Hgies majeures Rivaroxaban AVK 3 % 0 3. 4 3. 9 5. 2 5. 9 2. 5 3. 2 3. 4 4. 1 20 mg od 15 mg od n = 11 205 n = 2 949 ROCKET. Patel et al. N Engl J Med 2011; 365: 883 -91. 6

Scores et recommandations AF : thrombose CHADS 2 –VASc score • Cardiac Heart Failure ð 1 • Hypertension ð 1 • Age ≥ 75 yrs ð 2 • Diabetes ð 1 • Stroke ð 2 • Vascular disease* ð 1 • Age 65 -74 yrs ð 1 • Sex category (F) ð 1 max 9 pts * prioir MI, peripheral artery disease, aortic plaque 2 FDR majeurs : ≥ 75 ans et stroke P. Mismetti 2012 7

Risque thrombotique : Score CHA 2 DS 2 -VASc 1 Score CHA 2 DS 2 VASc Patients (n = 7329) Taux ajusté d’AVC (%/an) Hypertension 1 0 Age 75 ans 2 1 422 1. 3 Diabète 1 2 1230 2. 2 AVC / AIT / embolie systémique 2 3 1730 3. 2 4 1718 4. 0 Maladie vasculaire 1 5 1159 6. 7 Age 65 – 74 1 6 679 9. 8 Femme 1 7 294 9. 6 8 82 6. 7 9 14 15. 2 Caractéristique Score IC ou FEVG < 40% Recommandations Européennes - Camm et al. Eur Heart J. 2010; 31: 2369– 429 8

Scores et recommandations AF : hémorragie HAS-BLED score H HTA 1 A Additionals diseases (rein, hépatique) 1 S Stroke (AVC) 1 B Blood (saignement) 1 L Labil INR 1 E Ederly (âge > 65 ans) 1 D Drugs (AAP, AINS, Alcool) 1 Inf. à 3. 9

Rivaroxaban et TVP et/ou EP : EINSTEIN Rivaroxaban 15 mg x 2 / j pdt 21 j TVP proximale R screening 48 h J-2 J 0 * Warfarine ou acenocoumarol Rivaroxaban 20 mg od 3 – 6 – 12 mois étude en ouvert Hep. ou fonda ≥ 5 j AVK* 2 x INR > 2 J 5 AVK* : INR 2 -3 3 – 6 – 12 mois J 21 suivi 1 mois J 90 J 180 J 360 Büller et al. N Engl J Med 2010; 363: 2499 -510. 10

Femme, âgée de 76 ans, hypertendue, Cl. Cr 45 ml/mn, ATCD d’AVC il y a 2 ans avec lésion carotidienne estimée à 50%. Présente une thrombose veineuse profonde proximale du membre inférieur droit remontant en fémoral 1. CHADS 2 -VASC ? 2. HAS-BLED ? 3. Vous prescrivez un NAO (Rivaroxaban: xarelto®). Quelle posologie ? 4. Quelle surveillance biologique prescrivez vous ? 11

Femme, âgée de 76 ans, hypertendue, Cl. Cr 45 ml/mn, ATCD d’AVC il y a 2 ans avec lésion carotidienne estimée à 50%. Présente une thrombose veineuse profonde proximale du membre inférieur droit remontant en fémoral 1. CHADS 2 -VASC ? 6 1. HAS-BLED ? 2. Vous prescrivez un NAO (Rivaroxaban: xarelto®). Quelle posologie ? 3. Quelle surveillance biologique prescrivez vous ? 12

Femme, âgée de 76 ans, hypertendue, Cl. Cr 45 ml/mn, ATCD d’AVC il y a 2 ans, avec lésion carotidienne estimée à 50%. Présente une thrombose veineuse profonde proximale du membre inférieur droit remontant en fémoral 1. CHADS 2 -VASC ? 2. HAS-BLED ? 4 3. Vous prescrivez un NAO (Rivaroxaban: xarelto®). Quelle posologie ? 4. Quelle surveillance biologique prescrivez vous ? 13

Femme, âgée de 76 ans, hypertendue, Cl. Cr 45 ml/mn, ATCD d’AVC il y a 2 ans avec lésion carotidienne estimée à 50%. Présente une thrombose veineuse profonde proximale du membre inférieur droit remontant en fémoral 1. CHADS 2 -VASC ? 2. HAS-BLED ? 3. Vous prescrivez un NAO (Rivaroxaban: xarelto®). Quelle posologie ? 4. Quelle surveillance biologique prescrivez vous ? Cockcroft 3 à 4 fois par an 14

Femme, âgée de 76 ans, hypertendue, Cl. Cr 45 ml/mn, ATCD d’AVC il y a 2 ans avec lésion carotidienne estimée à 50%. . Présente une thrombose veineuse profonde proximale du membre inférieur droit remontant en fémoral Vous prescrivez un NAO (Rivaroxaban: xarelto®). Quelle posologie ? Xarelto 15 mg 1 comp matin et soir pendant 21 jours à prendre avec un grand verre d’eau (250 ml) en position verticale. Puis Xarelto 15 mg, 1 comp par jour pendant 3 à 6 mois 15

Situation N° 1 : Posologies Un patient de 76 ans, aux antécédents personnels d’ulcère gastro-duodénal, est traité depuis 7 jours par HBPM en raison d’un épisode inaugural et provoqué de TVP proximale du membre inférieur droit. Vous souhaitez introduire un traitement par Rivaroxaban. Il pèse 106 kgs. Quelle est votre prescription initiale ? 1 - 15 mgx 2/j pendant 14 j 2 - 15 mgx 2/j pendant 21 j 3 - 20 mgx 2/j pendant 14 j 4 - 20 mgx 2/j pendant 21 j 16

Situation N° 1 : Posologies Pas d’héparine à l’initiation du traitement « Le premier jour de traitement, la posologie doit impérativement respecter les 30 mg, quitte à ce que les deux doses de 15 mg soient administrées en même temps (cas d’un diagnostic tardif, dans la soirée par ex. ), puis repris dès le lendemain à la dose de 15 mg matin et soir. » RCP Rivaroxaban TVP Pernod et al. JMV 2012 In press 17

Situation N° 1 : Posologies Un patient de 76 ans, aux antécédents personnels d’ulcère gastro-duodénal, est traité depuis 7 jours par HBPM en raison d’un épisode inaugural et provoqué de TVP proximale du membre inférieur droit. Vous souhaitez introduire un traitement par Rivaroxaban. Il pèse 106 kgs. Quelle est votre prescription initiale ? 1 - 15 mgx 2/j pendant 14 j 2 - 15 mgx 2/j pendant 21 j 3 - 20 mgx 2/j pendant 14 j 4 - 20 mgx 2/j pendant 21 j 18

Situation N° 1 : Posologies Un patient de 76 ans, aux antécédents personnels d’ulcère gastro-duodénal, est traité depuis 7 jours par HBPM en raison d’un épisode inaugural et provoqué de TVP proximale du membre inférieur droit. Vous souhaitez introduire un traitement par Rivaroxaban. Il pèse 106 kgs. A la suite de la période initiale de traitement, adaptez-vous la posologie ? 1 - en fonction de la clairance de la créatinine MDRD 2 - en fonction de la clairance de la créatinine Cockroft et Gault 3 - en fonction de la fonction rénale et de l’âge du patient 4 - en fonction de la fonction rénale et de son poids 19

Situation N° 1 : Posologies Evaluation de la Cl. Cr selon la méthode de Cockroft et Gault RCP Rivaroxaban TVP Pernod et al. JMV 2012 In press 20

Situation N° 1 : Posologies Un patient de 76 ans, aux antécédents personnels d’ulcère gastro-duodénal, est traité depuis 7 jours par HBPM en raison d’un épisode inaugural et provoqué de TVP proximale du membre inférieur droit. Vous souhaitez introduire un traitement par Rivaroxaban. Il pèse 106 kgs. A la suite de la période initiale de traitement, adaptez-vous la posologie ? 1 - en fonction de la clairance de la créatinine MDRD 2 - en fonction de la clairance de la créatinine Cockroft et Gault 3 - en fonction de la fonction rénale et de l’âge du patient 4 - en fonction de la fonction rénale et de son poids 21

Prophylaxie secondaire de la MTEV en cancérologie 22

Prophylaxie secondaire : HBPM vs AVK Récidive de MTEV ou hémorragie P=0. 04 The CANTHANOX study. Meyer et al Arch Intern Med 2002 146 malades EP ou TVP et cancer évolutif, 3 mois de traitement, en ouvert Randomisation avant J 5 coumadine (INR 2 -3) ou enoxaparine 1. 5 mg/kg 23

Prophylaxie secondaire : HBPM vs AVK Réduction significative des récidives de MTEV HR=0. 47 (95% CI; 0. 32 -0. 71) Pas de différence d’hémorragie majeure RR=1. 05 (95% CI; 0. 53 -2. 10) Pas de réduction de mortalité HR=0. 96 (95% CI; 0. 81 -1. 14) Akl EA et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 24

Recommandations : prophylaxie secondaire 1. Traitement initial (≤ 10 jours) : toutes les molécules ayant l’AMM 2. Après les 10 premiers jours, HBPM à visée curative pendant une durée optimale de 6 mois et à défaut 3 mois minimum : 1. Dalteparine 200 UI/Kg 1 x/jour 1 mois puis 150 UI/Kg 1 x/jour ; 2. Tinzaparine 175 UI/Kg 1 x/jour ; 3. Enoxaparine 150 UI/Kg 1 x/jour. En France : - Molécules hors AMM pour la durée du traitement - Galénique utilisée dans les 3 études disponible que pour la tinzaparine - Dalteparine (30 juin 2010) RPC-SOR « Thromboses et cancer » © FNCLCC, 2008 25

Recommandations : prophylaxie secondaire 3. 3. 2. /6. 7. In patients with PE/DVT of the leg and cancer, we suggest LMWH over VKA therapy (Grade 2 B). In patients with DVT and cancer who are not treated with LMWH, we suggest VKA over dabigatran or rivaroxaban for long-term therapy (Grade 2 C/2 B) ACCP Chest 2012 26

Situation N° 2 : Cancer Femme âgée de 55 ans traitée par hormonothérapie depuis 1 an pour une néo du sein initialement opéré. Clairance de la créatinine (Cockcroft-Gault) = 65 ml/mn, poids 60 kg Il y a 3 mois, vous avez fait le diagnostic d’une TVP proximale gauche symptomatique remontant au 1/3 moyen de la VFS sans migration EP, pathologie non provoquée. Quelle(s) possibilité(s) thérapeutique(s) vous avait laissé ce tableau clinique il y a 3 mois ? 1. Daltéparine (Fragmine®) : 200 u/kg en 1 sc / j pendant 3 mois 2. Fondaparinux (Arixtra®) : 7, 5 mg en 1 sc / j pendant 3 mois 3. Tinzaparine (Innohep®) : 175 U/kg en 1 sc / j pendant 3 mois 4. AVK = warfarine (Coumadine®) pour INR 2 – 3 en relais classique 5. Rivaroxaban (Xarelto®) : 15 mg x 2 / j pendant 21 j puis 20 mg x 1 / j 27

NACO et risque d’hémorragie digestive Molécule Risque d’hémorragie digestive Apixaban 1, 2 [IC 95%; 0. 6 -2. 7] Dabigatran 1, 6 [IC 95%; 1, 3 -1, 9] Rivaroxaban 1, 5 [IC 95%; 1, 2 -1, 8] Saignements notamment digestifs > AVK si âge ≥ 75 ans Fd. R d’hémorragie : âge avancé, ins. rénale, < 50 kgs, antiplaquettaires, interventions invasives… Gastroenterology. 2013 In press 2011; 123: 2363 -72 Circulation. 28

Influence des NACO sur les tests de coagulation Attention ! Anti-IIa Anti-Xa TQ TCA Fibrinogène - - - suivi Temps de thrombine Anti-Xa 29

Existe-t-il des tests spécifiques ? Temps de thrombine dilué Test à l’écarine Anti-IIa Hemoclot thrombin inhibitors Activité anti-IIa chromogénique Anti-Xa Activité anti-Xa calibrée avec la molécule d’intérêt A l’heure actuelle : laboratoires spécialisés, usage hospitalier 30

ANSM 2012 NACO Message clé N° 4 « L’absence de surveillance biologique de routine ne doit pas amener à banaliser le traitement anticoagulant. » 31

Recommandations Des accidents hémorragiques graves ayant été rapportés, il convient : - d’évaluer le risque hémorragique avant toute décision de prescription : fonction rénale, âge, situation clinique, poids corporel, comorbidités et interactions médicamenteuses, notamment l'interaction vérapamil/dabigatran ; - d’être attentif à la survenue d’événements indésirables, particulièrement dans certaines situations : relais d’un traitement par AVK, association à un agent antiplaquettaire, comorbidités, polymédication ; - d’évaluer la fonction rénale au moins 1 fois par an ou plus fréquemment dans certaines situations à risque (sujet âgé, interac. médicamenteuse…). 32

Précautions d’emploi Pour les professionnels Pour les patients 33

ANSM 2012 NACO Message clé N° 7 « Le nombre de prises quotidiennes diffère selon l’anticoagulant et l’indication. » Simplicité d’emploi ? 34

Dosages Dabigatran (Pradaxa®) Rivaroxaban (Xarelto®) Apixaban (Eliquis®) Délai : 1 à 4 h Durée : PTG 6 -10 j PTH 28 -35 j 110 mgx 2 75 mgx 2 (âgé, médics) 1 Prise Délai : 6 à 8 h Durée : PTG 10 -14 j PTH 31 -39 j 10 mgx 1 1 prise Délai : 12 à 24 h Durée : PTG 10 -14 j PTH 31 -39 j 2. 5 mgx 2 2 prises matin soir TVP/EP 150 mgx 2 6 mois (2 prises) matin soir 15 mgx 2 21 j (2 prises) matin soir puis 20 mg 6 mois 10 mgx 2 7 j (2 prises) puis 5 mgx 2 6 mois matin soir FA 150 mgx 2 (2 prises) 110 mgx 2 (âgé, vérapamil) matin soir 20 mg (1 prise) 15 mg (Cl 30 à 50) 5 mgx 2 (2 prises) matin soir Orthopédie 35

Dosages Dabigatran (Pradaxa®) Rivaroxaban (Xarelto®) Apixaban (Eliquis®) Délai : 1 à 4 h Durée : PTG 6 -10 j PTH 28 -35 j 110 mgx 2 75 mgx 2 (âgé, médics) 1 Prise Délai : 6 à 8 h Durée : PTG 10 -14 j PTH 31 -39 j 10 mgx 1 1 prise Délai : 12 à 24 h Durée : PTG 10 -14 j PTH 31 -39 j 2. 5 mgx 2 2 prises matin soir TVP/EP 150 mgx 2 6 mois (2 prises) matin soir 15 mgx 2 21 j (2 prises) matin soir puis 20 mg 6 mois 10 mgx 2 7 j (2 prises) puis 5 mgx 2 6 mois matin soir FA 150 mgx 2 (2 prises) 110 mgx 2 (âgé, vérapamil) matin soir 20 mg (1 prise) 5 mgx 2 (2 prises) 15 mg (Cl 30 à 50) matin soir Orthopédie 36

Dosages Dabigatran (Pradaxa®) Rivaroxaban (Xarelto®) Apixaban (Eliquis®) Délai : 1 à 4 h Durée : PTG 6 -10 j PTH 28 -35 j 110 mgx 2 75 mgx 2 (âgé, médics) 1 Prise Délai : 6 à 8 h Durée : PTG 10 -14 j PTH 31 -39 j 10 mgx 1 1 prise Délai : 12 à 24 h Durée : PTG 10 -14 j PTH 31 -39 j 2. 5 mgx 2 2 prises matin soir TVP/EP 150 mgx 2 6 mois (2 prises) matin soir 15 mgx 2 21 j (2 prises) matin soir puis 20 mg 6 mois 10 mgx 2 7 j (2 prises) puis 5 mgx 2 6 mois matin soir FA 150 mgx 2 (2 prises) 110 mgx 2 (âgé, vérapamil) matin soir 20 mg (1 prise) 15 mg (Cl 30 à 50) 5 mgx 2 (2 prises) matin soir Orthopédie 37

Dosages Dabigatran (Pradaxa®) Orthopédie TVP/EP Rivaroxaban (Xarelto®) Délai : 1 à 4 h Délai : 6 à 8 h Durée : PTG 6 -10 j Durée : PTG 10 -14 j PTH 28 -35 j PTH 31 -39 j 110 mgx 2 10 mgx 1 Simplicité apparente ! 75 mgx 2 (âgé, médics) 1 prise 1 Prise Apixaban (Eliquis®) Délai : 12 à 24 h Durée : PTG 10 -14 j PTH 31 -39 j 2. 5 mgx 2 2 prises matin soir Délais post-op. et durées de traitement variables (orthopédie) 150 mgx 2 6 mois (2 prises) 15 mgx 2 21 j (2 prises) 10 mgx 2 7 j (2 prises) matin soir matin soir puis 5 mgx 2 6 mois Nb prises variables entre indications/pour une même indication (!) FA puis 20 mg 6 mois matin soir 20 mg (1 prise) 15 mg (Cl 30 à 50) 5 mgx 2 (2 prises) matin soir Adaptations thérapeutiques (âge, ins. rénale, médicaments) 150 mgx 2 (2 prises) 110 mgx 2 (âgé, vérapamil) matin soir 38

Dosages Dabigatran (Pradaxa®) Rivaroxaban (Xarelto®) Apixaban (Eliquis®) Délai : 1 à 4 h Délai : 6 à 8 h Délai : 12 à 24 h Durée : PTG 6 -10 j Durée : PTG 10 -14 j Simplicité apparente ! PTH 28 -35 j PTH 31 -39 j +++++++++++++++++++++++++++ 110 mgx 2 10 mgx 1 2. 5 mgx 2 75 mgx 2 (âgé, médics) 1 prise 2 prises matin Importance de l’information et de l’éducation thérapeutique 1 Prise soir Orthopédie +++++++++++++++++++++++++++ TVP/EP 150 mgx 2 6 mois (2 prises) 15 mgx 2 21 j (2 prises) 10 mgx 2 7 j (2 prises) matin FA soir 150 mgx 2 (2 prises) 110 mgx 2 (âgé, vérapamil) matin soir matin soir puis 20 mg 6 mois puis 5 mgx 2 6 mois matin soir 20 mg (1 prise) 15 mg (Cl 30 à 50) 5 mgx 2 (2 prises) matin soir 39

Situation N° 7 : oubli Un patient de 62 ans traité par un NACO pour une FA vous consulte pour un bilan artériel. Il est embêté car il a oublié de prendre son traitement ce matin. Que lui conseillez-vous ? En cas de traitement par Rivaroxaban : 1 - Il peut reprendre son comprimé ce jour à l’heure qu’il souhaite 2 - Il attend jusqu’au lendemain pour reprendre son traitement 3 - Il peut reprendre son cp oublié jusqu’à 6 h avant la dose suivante 4 - Il double la dose demain matin 40

Oubli (schéma Rivaroxaban) Si oubli 24 h 8 h 8 h OK J+1 Le comprimé oublié peut-être pris le jour prévu de la prise Ce délai dépassé, la dose oubliée ne doit pas être prise, la dose suivante sera prise à l’heure prévue. Ne jamais doubler une dose pour compenser la dose oubliée. ANSM 2012 NACO 41

Situation N° 7 : oubli Un patient de 62 ans traité par un NACO pour une FA vous consulte pour un bilan artériel. Il est embêté car il a oublié de prendre son traitement ce matin. Que lui conseillez-vous ? En cas de traitement par Rivaroxaban : 1 - Il peut reprendre son comprimé ce jour à l’heure qu’il souhaite 2 - Il attend jusqu’au lendemain pour reprendre son traitement 3 - Il peut reprendre son cp oublié jusqu’à 6 h avant la dose suivante 4 - Il double la dose demain matin 42

Situation N° 8 : relais Vous devez effectuer un relais chez un de ses patients traité par Rivaroxaban. Décrivez le relais suivant : Héparine SC Rivaroxaban 43

Relais Héparine SC Rivaroxaban Le Rivaro est administré à l’heure prévue de l’injection SC d’héparine RCP Rivaroxaban TVP Pernod et al. JMV 2012 In press 44

Situation N° 8 : relais Vous devez effectuer un relais chez un de ses patients traité par Rivaroxaban. Décrivez le relais suivant : Rivaroxaban Héparine SC 45

Relais Rivaroxaban Héparine SC L’héparine est administrée 12 h après la dernière prise de Rivaroxaban en cas de 2 prises quotidiennes (15 mg x 2 /j) RCP Rivaroxaban TVP Pernod et al. JMV 2012 In press 46

Relais Rivaroxaban Héparine SC L’héparine est administrée 24 h après la dernière prise de Rivaroxaban en cas de prise unique quotidienne (20 ou 15 mg /j) RCP Rivaroxaban TVP Pernod et al. JMV 2012 In press 47

Situation N° 8 : relais Vous devez effectuer un relais chez un de ses patients traité par Rivaroxaban. Décrivez le relais suivant : AVK Rivaroxaban 48

Relais AVK Rivaroxaban INR > 2 INR ? INR 2 Introduction Riva Arrêt AVK Le Rivaroxaban est introduit dès que l’INR est 2. Celui-ci peut être administré le soir ou le matin. RCP Rivaroxaban TVP Pernod et al. JMV 2012 In press 49

Situation N° 8 : relais Vous devez effectuer un relais chez un de ses patients traité par Rivaroxaban. Décrivez le relais suivant : Rivaroxaban AVK 50

Relais Rivaroxaban AVK L’INR sera mesuré quotidiennement, en commençant 48 à 72 h après la première prise d’AVK. Le Rivaroxaban sera arrêté après deux INR consécutifs entre 2 et 3, ou devant un INR supérieur ou égal à 3. L’ajustement de la dose d’AVK sera poursuivi les jours suivants en contrôlant l’INR qui devra se stabiliser (cible INR entre 2 et 3). RCP Rivaroxaban TVP Pernod et al. JMV 2012 In press 51

Gestion péri-opératoire Chirurgie à risque hémorragique faible Propositions GIHP/GEHT Chirurgie à risque hémorragique modéré/élevé 52 Ann Fr Anesth Reanim 2011; 30(9): 645 -50

Conclusion: 53

1. Respect des indications pour chaque molécule (AMM) 2. Respect des posologies et nombre de prises/jour 3. La fonction rénales doit être évaluée avant la mise en route du traitement et tout au long du suivi 4. Toute la filière médicale du patient doit être formée aux NAO 5. Absence de contrôle biologique 6. Absence d’antidote 7. En cas de geste à risque hémorragique = avis spécialisé pour gérer le relais 8. Ne pas occulter le risque hémorragique (âge, comorbidités, traitements associés) 9. Ne pas banaliser les gestes vulnérants simples (IM, infiltrations, avulsions dentaires) 10. Les traitement anticoagulants classiques gardent encore des indications propres 54