Riskidest ja prognoosimisest T Eesti Geenivaramu kohordi phjal

Riskidest ja prognoosimisest TÜ Eesti Geenivaramu kohordi põhjal Krista Fischer, TÜ Eesti Geenivaramu Kristi Läll, TÜ Matemaatilise Statistika Instituut (magistrant)

TÜ Eesti Geenivaramu geenidoonorid: suurim epidemioloogiline kohort Eestis • Üle 51000 geenidoonori vanuses 18 -103 liitunud aastatel 2002 -2011 • Ligikaudu 5% Eesti täiskasvanud elanikkonnast! • Põhjalik küsimustik, terviseandmed, registritest lisanduvad andmed… • Geeniandmed umbes 14000 indiviidi kohta

Geenidoonoritelt geenivaramule … ja teaduse, meditsiini, rahvatervise arengule • Tänu suurele hulgale vabatahtlikele geenidoonoritele on tekkinud unikaalne andmebaas rahva tervise ja riskide uurimiseks • Osalus suurtes rahvusvahelistes uuringurühmades, otsimaks seoseid genotüübi ja terviseriskide (vm inimese “fenotüübiandmete” vahel)

Ülegenoomsed assotsiatsiooniuuringud (GWAS)

Geenivaramult geenidoonoritele • Tänu geenidoonorite andmete põhjal saadud uutele teadmistele on võimalik parandada haiguste diagnoosimist ja ravi tulevikus • TÜ Eesti Geenivaramu plaanib anda geenidoonoritele personaalset tagasisidet geneetiliste riskide kohta (alates aastast 2013)

Tagasiside andmise probleem statistiku pilgu läbi …

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Mida talle öelda?

Kuidas ja millist tagasisidet saame anda? • Selged geneetilised riskid: harvad haigused (nn mendeliaansed haigused) mis on põhjustatud harvaesinevate geneetiliste mutatsioonide poolt • Geenidoonorite DNA genotüpiseerimisel kasutatakse ülegenoomseid kiipe, mille abil määratakse vaid sagedasi (enam kui 1% indiviididest esinevaid) mutatsioone: enim kasutatud kiip (Illumina Omni. Express) määrab üle 700000 markeri • Harvade mendeliaansete haiguste kohta Geenivaramu enamasti tagasisidet anda ei saa

Tagasiside tavaliste haiguste riskide kohta? • Enamik haiguseid (jm fenotüüpe) on kompleksse taustaga: haiguseriskiga on seotud paljud teadaolevad markerid üle genoomi, kuid enamasti on veelgi suurem mõju keskkonnateguritel

Näide: Hüpertensioon (kõrgvererõhutõbi) Geenivaramu andmebaasis Definitsioon: • Andmebaasi sisestatud diagnoos (ICD 10 diagnoosid I 10 I 15) • Kõrgenenud vererõhk andmekogumise hetkel: SBP>140 mm. Hg või DBP>90 mm. Hg Kokku 37, 8% (19127) geenidoonoritest vastavad kas ühele või teisele kriteeriumile

Hüpertensiooni levimus sõltuvalt soost ja vanusest Geenivaramu andmebaasis

Peamised hüpertensiooni riskitegurid • Kehakaal, kehamassiindeks • Suitsetamine • Geneetika: tuvastatud ligi 30 sõltumatut markerit (SNP-i)

Geneetilised riskitegurid

Geneetilised riskitegurid

Kui hästi saame prognoosida geneetilisi riske? Kuidas mõõta prognoosi headust? Logistilises regressioonimudelis: – Geneetilise riskiskoori (arvutatud 29 markeri põhjal) mõju hüpertensiooni olemasolule, mudelis, mis arvestab soo, vanuse ja kehamassiindeksiga: Beta=0. 2 (OR=1. 2), p-väärtus = 2. 3*10 -6 1 standardhälbe kohta (valimi suurus selle hindamiseks: 4164) On see hea?

Hüpertensiooni levimus sõltuvalt riskiteguritest: naised BMI – kehamassiindeks Geneetiline risk: Madal: riskiskoor alumise 5% seas Kõrge: riskiskoor ülemise 5% seas Riskiskoori efekt hinnatud publitseeritud andmete põhjal (1 SD-le vastav efekt on OR=1. 23)

Hüpertensiooni levimus sõltuvalt riskiteguritest: mehed

Kui palju lisavad geenid prognoosile? • ROC-kõver (must: ilma geeniandmeteta, punane: geeniandmed lisatud) Geeniandmed ei annagi uut infot? … sest vanuse, soo ja kehamassiindeksi mõju on lihtsalt niivõrd tugev

Reklassifitseerimise indeksid (NRI) põhinevad sellistel tabelitel: Haiged: Genotüübiga mudel: Genotüübita mudel: Madal risk (<25%) Keskmine risk Kõrge risk (>75%) Madal risk (<25%) 98 15 0 Keskmine risk (25%. . 75%) 5 894 66 Kõrge risk (>75%) 0 56 984 Terved: Genotüübiga mudel: Genotüübita mudel: Madal risk Keskmine risk Kõrge risk Madal risk 940 30 0 Keskmine risk 43 827 19 Kõrge risk 0 19 168 Prognoosikategooria paranes 81 haigel, 62 tervel, halvenes 61 haigel ja 49 tervel – kokku muutus korrektsemaks 20 haigel ja 13 tervel (0. 79% indiviididest). NRI= 0. 016

Kas tõesti pole geenidest eriti kasu? • Vaatame indiviide vanuses 40 kuni 49 • Kehamassiindeks (BMI) 25 kuni 30 (kerge ülekaal) • Hüpertensiooni levimus vastavalt geneetilise riskiskoori kvantiilidele: Kvantiil Hüpertensiooni levimus 0. . 25% 20% (13/64) 25%. . 75% 36% (34/95) >75% 56% (29/52) Kui muud riskitegurid sarnased, on siiski geenidel oluline roll

Pigem on siiski kõige informatiivsem kujutada riske graafiliselt: Nt 165 cm pikal naisterahval on BMI=25, kui ta kaalub 68 kg ja BMI=30, kui ta kaalub 82 kg Geneetiline riskiskoor võib seega tema riski mõjutada umbes samas ulatuses kui 14 -kilone kaalutõus (või – langus)

Pigem on siiski kõige informatiivsem kujutada riske graafiliselt: Oled siin

Kokkuvõte: statistilised probleemid geneetilise tagasiside andmisel • Kuidas tõlkida statistilise mudeli parameetrid reaalsete riskide keelde? • Kuidas hinnata adekvaatselt riski hinnangute (prognooside) headust ja geneetika rolli muude riskitegurite kõrval?