Risikofaktoren fr Atherosklerose bei HIVInfektion und ihre Beeinflussung
Risikofaktoren für Atherosklerose bei HIV-Infektion und ihre Beeinflussung durch HIV-Medikamente PI, Efavirenz, Thymidinanaloga PI erhöht Risiko Niedriges HDL Anstieg von LDL Gesamtcholesterin Bluthochdruck Indinavir, Thymidinanaloga, d-drugs Diabetes Thymidinanaloga Lipoatrophie KHK Insulin. Medikamentenind. resistenz Hypertriglyzeridämie Einige PI HIV Intraabdominelle Fettakkumulation Verantwortliche Medikamente/-klassen? Thymidinanaloga, Ritonavir, Lopinavir www. hivandmore. de
Multifaktorielle Genese der Atherosklerose bei HIV-Infektion Rauchen Bluthochdruck Alter Gewicht, Lipide Geschlecht Glukose Atheromformation und Wachstum HIV Plaqueinstabilität und Ruptur Hyperkoagulabilität Inflammation Lipide Glukose Abdominelle Adiopositas Behrens & Reiss Curr Opin Infekt Dis 2010 HIV Therapie www. hivandmore. de
D: A: D Studie: Prävalenz traditioneller kardialer Risikofaktoren zum Zeitpunkt „Baseline” Prozent der Kohort mit Risikofaktor zu Baseline 100 80 60 51, 5 40 33, 8 22, 2 20 11, 4 8, 5 3, 5 1, 4 2, 5 Friis-Møller N et al. , AIDS, 2003; 17: 1179 -1193. ze rid e le s tc ho es am Tr ig ly te rin te s ia be D G lle r. B lu th oc hd ru ck 30 I> BM Ar te rie au ch er R K H r. K An tiv e Po si tiv e Fa m am ilie ns es na n fü am ne se 0 www. hivandmore. de
D: A: D Studie: Risikofaktoren für koronare Herzkrankheit in einer HIV-Patienten Population Besser Schlechter Alter pro 5 Jahre älter Männlich Bekannte KHK Rauchen Pos. Familienanamnese Diabetes mellitus (Ja vs Nein) RR: 2. 29 (1. 61 -3. 26) Bluthochdruck (Ja vs Nein) RR: 1. 67 (1. 21 -2. 30) 0. 1 0. 5 10 Relative Rate of MI (95% CI) Multivariables “Poisson model” adjustiert für BMI, HIV Risiko, Kohorte, Kalenderjahr, und ethnischer Zugehörigkeit. Lundgren J, et al. CROI 2005. Abstract 62. www. hivandmore. de
Adjustiertes Relatives Risiko D: A: D Studie: Risiko eines Myokardinfarkts entsprechend der Therapie mit Proteaseinhibitoren 8. 0 4. 0 2. 0 1. 0 0. 5 0 <1 1 -2 2 -3 3 -4 4 -5 5 -6 >6 Exposition (Jahre) Friis-Møller, et al. N Engl J Med. 2007; 326: 1723 -1735. www. hivandmore. de
Beitrag von Lipidveränderungen zum Myokardinfarktrisiko HDL-Cholesterin (pro mmol/L) 0. 60 (0. 42 -0. 88); P =. 008 Triglyzeride (pro log 2 mmol/L higher) 1. 64 (0. 98 -2. 74); P =. 06 Gesamtcholesterin (pro mmol/L) 1. 15 (1. 06 -1. 25); P =. 001 HIV-Therapie Exposition (pro zusätzlichem Jahr) 1. 10 (1. 01 -1. 19); P =. 03 0. 1 1 Relative Rate an Myokardinfarkten* (95% CI) 10 *Adjustiert für bekannte Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, vorherige KHK oder positive Familienanamnese, Rauchen) El-Sadr W, et al. CROI 2005. Abstract 745. www. hivandmore. de
Metabolische Effekte von NRTI, NNRTI und Raltegravir Lipide Glukose NRTI Cholesterin + Triglyzeride mit d 4 T und ABC Insulinresistenz mit d 4 T und AZT EFV Cholesterin + HDL, TG Keinen NVP* Cholesterin + HDL, TG Keinen RAL Keinen ? * Nevirapin hat einen geringeren negativen Einfluss auf das Cholesterin als Efavirenz GC: Gesamtcholesterin; TG: Triglyzeride www. hivandmore. de
Metabolische Effekte von Proteaseinhibitroen Substanz(en) Lipide Insulinresistenz GC/TG Insulinresistenz LPV/RTV GC/TG Insulinresistenz IDV/RTV GC/TG Insulinresistenz LDL/TG, HDL(? ) Keinen Einfluss APV/RTV or FPV/RTV GC/TG Keinen Einfluss TPV/RTV GC/TG ? SQV/RTV Wenig Änderung Keinen Einfluss ATV/RTV Wenig Änderung Keinen Einfluss DRV/RTV ? ? RTV* (volle Dosierung) NFV * Ritonavir ist prinzipiell mit mehr Störungen des Lipidmetabolismus assoziiert, als andere Proteaseinhibitoren. GC: Gesamtcholesterin; TG: Triglyzeride www. hivandmore. de
Rate (pro 1. 000 Patientenjahre) D: A: D Studie: Risiko eines Myokardinfarkts entsprechend des kadivaskulären Risikoprofils und der Abacavirtherapie 35 30 25 20 15 10 5 0 Kein kürzlicher Abacavirgebrauch Kürzlicher Abacavirgebrauch Insgesamt Ereignisse 325 192 Patientenjahre 126581 27728 Niedrig Moderat Hoch Erwartetes 10 -Jahre Myokardinfarktrisiko 60 42 57628 14754 79 33 100 68 13372 4300 6293 2095 Sabin CA et al. 15 th CROI; Boston, MA; February 3 -6, 2008. Abstract 957 c. Unbekannt 86 49 49288 10182 www. hivandmore. de
D: A: D Studie: Kürzliche und/oder kumulative Exposition mit antiretroviralen Medikamenten und Risiko eines Myokardinfarkts 1. 9 1. 5 1. 2 1. 0 0. 8 0. 6 # PYFU: # MI: ZDV dd. I dd. C d 4 T 3 TC 138, 109 523 74, 407 331 29, 676 148 95, 320 40 152, 009 554 ABC 53, 300 221 TDF 0. 6 RR der kumulativen Exposition Ja/Nein 95%CI RR der kürzlichen* Gabe Ja/Nein 95%CI NRTI 39, 157 139 *Aktuell oder innerhalb der letzten 6 Monate. Nur Medikament mit mehr als 30. 000 Patientenjahren Nachbeobachtung (engl. patient years follow up, PYFU) wurde berücksichtigt. Lundgren JD, et al. CROI 2009. Abstract 44 LB. www. hivandmore. de
Übersicht der Studien zu Abacavir und Myokardinfarkten Studie Design Event Diagnose Patienten (n=) MI (n=) Abacavireffekt? D: A: D [1] Prospektiv Beobachtungskohorte Prospektiv prädefiniert 33. 347 580 Ja FHDB [2] Fall-Kontrolle Beobachtungskohorte Prospektiv, MI Retrospektiv validiert 289 Fälle 884 Kontrollen 289 Ja, im ersten Jahr der Exposition SMART [3] RCT, Beobachtungsanalyse Prospektiv prädefiniert 2. 752 19 Ja STEAL [4] RTC Prospektiv 357 3 Ja QPHID [5] Fall-Kontrolle Beobachtungskohorte ICD 9 Code akuter MI Nicht validiert 142 Fälle 1. 420 Kontrollen 142 Ja RCT (n=54) Retrospective Data base search 14. 174 11 Nein Langzeitnachbeobachtung in 5 RCT Retrospektiv 2 unabhängige Gutachter 3. 205 27 Nein Retrospektiv Beobachtungskohorte ICD 9 Code akuter MI Nicht validiert 19. 424 278 Nein GSK Analysis [6] ALLRT ACTG [7] VACCR [8] 1. Sabin CA et al. Lancet. 2008; 371: 1417 -1426. 2. Lang S et al. 16 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada. 2009; Paper # 43 LB. 3. Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group, El-Sadr WM, et al. N Engl J Med 2006; 355: 2283 -96. 4. Cooper D et al. 16 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada. 2009; Paper # 576. 5. Durand M et al. 5 th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, Cape Town, South Africa. 2009; Abstract # TUPEB 175. 6. Brothers CH et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009; 51: 20 -28. 7. Benson C et al 16 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Montreal, Canada. 2009; Paper # 721. 8. Bedimo R et al. 5 th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, Cape Town, South Africa. 2009; Abstract # MOAB 202. Behrens & Reiss Curr Opin Infekt Dis 2010 www. hivandmore. de
RR der kumulativen Exposition Ja/Nein 95%CI D: A: D Studie: Kürzliche und/oder kumulative Exposition mit antiretroviralen Medikamenten und Risiko eines Myokardinfarkts NNRTI PI 1. 2 1. 13 1. 1 1. 0 0. 9 # PYFU: # MI: IDV 68, 469 298 NFV 56, 529 197 LPV/RTV 37, 136 150 SQV 44, 657 221 NVP 61, 855 228 EFV 58, 946 221 Nur Medikament mit mehr als 30. 000 Patientenjahren Nachbeobachtung (engl. patient years follow up, PYFU) wurde berücksichtigt. Lundgren JD, et al. CROI 2009. Abstract 44 LB. www. hivandmore. de
ARTEN Studie: Nevirapin versus Atazanvir, jeweils in Kombination mit Truvada Veränderung gegenüber Basenline (mg/dl) 30 25 p<0. 0001 NVP p=0. 041 ATZ/r 20 p=0. 011 15 p<0. 0001 10 5 0 -5 Gesamtcholesterin LDL HDL Triglyzeride Veränderung des Verhältnisses ggü. Basenline Veränderung der Lipidwerte und eines Parameters des kardiovaskulären Risikos zwischen Baseline und Woche 48 0. 2 0. 15 p=0. 0001 0. 05 0 -0. 05 -0. 15 -0. 25 GC: HDL-c GC: Gesamtcholesterin Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE 07. www. hivandmore. de
Framingham-Score und HIV-Patienten (D: A: D Studie) Beobachtet und vorhergesagte Rate (Framingham Score) der Myokardinfarkte in Abhängigkeit zur HIV-Therapiedauer Rate pro 1000 Personenjahre • 8 7 Beobachtete Rate 6 5 4 3 Vorhergesagte Rate 2 1 0 Keine <1 1 -2 2 -3 3 -4 >4 Dauer der HIV-Therapieexpostion (Jahre) Law MG, et al. HIV Med. 2006; 7: 218 -230. www. hivandmore. de
EACS Guidelines: Algorythmus für HIV-Patienten mit kardiovaskulären Risikokonstellationen EACS-Guideline 2009 for the Prevention and Management of Non-Infectious Co-Morbidities in HIV. http: //www. europeanaidsclinicalsociety. org www. hivandmore. de
Ernährungsumstellung kann bei HIV-Patienten effektiv sein • Randomisiert für Diät (nach NCEP Empfehlungen) oder keine Diät 220 Kontrolle Triglyzeride (mg/d. L) Gesamtcholesterin (mg/d. L) • Intervention bei Beginn einer HIV-Therapie (n=90) - 95% der Patienten erhielten ZDV/3 TC - 75% der Patienten erhielten EFV Intervention: 15 - bis 30 -minütige Gespräche mit einem Ernährungsberater alle drei Monate 200 180 160 140 120 100 0 6 Monate 12 Lazzaretti F, et al. IAS 2007. Abstract WEAB 303. 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 Diät 0 Kontrolle 6 Monate 12 www. hivandmore. de
Intervention bei Hyperlipidämie: Was ist zu erwarten? Intervention Resultat Wechsel von Proteaseinhibitor • Abfall im Gesamtcholesterin ABC oder EFV oder NVP 1 • Anstieg des HDL-C Wechsel von LPV/RTV zu ATV*2 • Abfall im Gesamtcholesterin, nicht-HDL -Cholesterins und Triglyzeride Lipidsenkende Therapie 3, 4 • Wahrscheinlich weniger effektiv, als in seronegativen Patienten • Vielleicht effektiver als Wechsel der HIV-Therapie * AZV ist in Deutschland nur in Kombination mit 100 mg Ritonavir zugelassen. 1. Fisac C, et al. IAC 2002. Abstract Th. Pe 7354. 2. Gatell J, et al. IAC 2006. Abstract THPE 0123. 3. Hollowell S, et al. ICAAC 2005. Abstract H-338. 4. Calza L, et al. AIDS. 2005; 19: 1051 -1058. www. hivandmore. de
Vergleich Wechsel von PI zu NNRTI oder Therapie mit Lipidsenker bei Hyperlipidämie Mittleres Gesamtcholesterin (mg/d. L) Pravastatin Bezafibrat 300 7. 76 -10% 250 -27% 200 -46% 150 -38% 6. 46 5. 17 3. 88 100 2. 59 50 1. 29 0 3 Calza L, et al. AIDS. 2005; 19: 1051 -1058. 6 Monate 9 12 Mittleres Gesamtcholesterin (mmol/L) EFV NVP www. hivandmore. de
SWAN: Effekte auf Lipide nach Wechsel von LPV/r zu ATV Mittlere prozentuale Änderung von Baseline zu Woche 48 ATV* 20 LDLCholesterin Gsamtcholesterin 10 LPV/RTV HDLCholesterin Triglyzeride Nicht-HDL Cholesterin 9 2 0 -3 -4 -10 -6 -20 P = NS -14 -4 -4 P = NS -17 P <. 0001 -30 P <. 0001 -40 -44 -50 P <. 00001 Mittleres mg/d. L, B/L 117 125 207 219 49 48 207 247 157 171 Mittleres mg/d. L, Wk 112 122 181 210 54 48 105 261 131 163 *Ungeboostertes ATV; ATV/RTV nur, wenn Patienten auch TDF erhielten. Atazanavir ist in Deutschland nur in Verbindung mit Ritonavir (100 mg) zugelassen. Gatell J, et al. IAC 2006. Abstract THPE 0123. www. hivandmore. de
ATAZIP: Wechsel von LPV/r zu ATV/r • Randomisierte Studie mit Patienten, die für mehr als 6 Monate mit LPV/r behandelt wurden. Veränderung zur Woche 48 (mg/d. L) • Die Teilnehmer wurden randomisiert, die LPV/r 400/100 mg BID (n = 127) Therapie fortzuführen oder zu ATV/r 300/100 mg QD (n = 121) zu wechseln 20 TG TC LDL HDL 0 -20 P <. 0001 Wechsel zu ATV -40 Weiterhin LPV/RTV -60 P <. 0001 Mallolas J, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB 117 LB. www. hivandmore. de
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