Riproduzione e sviluppo Dimorfismo sessuale Gli esseri umani

Riproduzione e sviluppo

Dimorfismo sessuale • Gli esseri umani sono sessualmente dimorfici, cioè l’uomo e la donna sono fisicamente diversi • Gli organi sessuali maschili e femminili consistono di tre insiemi di strutture: le gonadi, i genitali interni, i genitali esterni

Le gonadi • Le gonadi sono gli organi che producono i gameti, le cellule riproduttive (ovulo e spermatozoo), che si uiniscono per formare un nuovo individuo • Le gonadi maschili sono i testicoli e producono gli spermatozoi • Le gonadi femminili sono le ovaie e producono le uova o ovuli • Le cellule gonadiche indifferenziate destinate a produrre ovuli o spermatozoi sono definite cellule germinali

I genitali • I genitali interni consistono di ghiandole e dotti accessori che connettono le gonadi con l’ambiente esterno • I genitali esterni includono tutte le strutture riproduttive esterne

La fecondazione • La riproduzione dei singoli individui, ai fini del mantenimento della specie, avviene per effetto della fecondazione, processo per il quale uno spermatozoo penetra in una cellula uovo dando inizio allo sviluppo di un nuovo individuo (zigote) • Lo spermatozoo e l’uovo, con il loro contributo cromosomico, conferiranno al nuovo individuo caratteristiche somatiche e sessuali proprie

I cromosomi • Oogoni e spermatogoni, cellule primordiali dei gameti, contengono 46 cromosomi (23 coppie, corredo diploide) e, in particolare: • L’oogonio presenta 44 autosomi e 2 gonosomi (cromosomi sessuali) identici XX • Lo spermatogonio presenta 44 autosomi e 2 gonosomi diversi X e Y

I cromosomi • Gli autosomi contengono l’informazione per lo sviluppo del corpo umano e delle sue caratteristiche variabili (colore degli occhi, gruppi sanguigni, ecc. ) • I gonosomi contengono i geni che regolano lo sviluppo degli organi sessuali interni ed esterni • Il cromosoma X è più grande del cromosoma Y e contiene molti più geni

La meiosi • Prima della fecondazione oogoni e spermatogoni vanno incontro alla meiosi e ogni cellula figlia riceverà soltanto 23 cromosomi (corredo aploide) uno da ognuna delle 23 paia di cromosomi • Al termine della riduzione cromosomica, quindi, tutti gli oociti avranno 22 autosomi e 1 gonosoma X, gli spermatozoi avranno 22 autosomi e un gonosoma X o Y

La gametogenesi

Lo zigote • L’uovo, che contiene sempre l’autosoma X, potrà essere fecondato da 2 tipi di spermatozoi: • Spermatozoo contenente l’autosoma X, e si avrà uno zigote con autosomi XX che si svilupperà in una femmina • Spermatozoo contenente l’autosoma Y, e si avrà uno zigote con autosomi XY che si svilupperà in un maschio

Patologie ereditarie legate al cromosoma X • Molti geni legati al cromosoma X (X-linked genes) non corrispondono ad alcun gene sul cromosoma Y che è molto più piccolo. • Le femmine hanno sempre due copie dei geni che si trovano su tale cromosoma, e la loro espressione segue il modello classico di dominanza e recessione genica. • I maschi, avendo un solo cromosoma X, mostrano sempre i tratti associati ai geni che si trovano su questo cromosoma. Quindi se il gene ereditato dalla madre è difettoso, il figlio maschio manifesterà la mutazione (distrofia muscolare di Duchenne, emofilia, daltonismo)

Anomalie nella distribuzione dei cromosomi sessuali • X 0 = Sindrome di Turner. Individui con aspetto femminile ma genitali esterni ed interni ambigui (gonade incompleta) • XXY = Sindrome di Klinefelter. Individui con genitali esterni ed interni maschili, ma con testicoli ridotti, sviluppo anomalo dei tubuli seminiferi e deficiente spermatogenesi

I processi di sessualizzazione • In base alla distribuzione cromosomica, si ha la differenziazione del sesso e la determinazione degli organi sessuali di un individuo che costituiscono l’insieme dei processi di sessualizzazione che coprono tre periodi: – 1) sviluppo delle gonadi – 2) sviluppo dei genitali interni – 3) sviluppo dei genitali esterni

La differenziazione sessuale • Le strutture riproduttive non iniziano a differenziarsi prima della settimana • Fino ad allora i tessuti embrionali sono bipotenziali e non possono essere identificati come maschili né come femminili

La gonade bipotenziale consta di una porzione corticale esterna e di una midollare interna I genitali interni bipotenziali sono costituiti dai dotti di Wolff (derivati dal rene embrionale) nella midollare, e dai dotti di Muller nella corticale A seguito di un adeguato segnale di sviluppo, la midollare si svilupperà in testicolo; in assenza di tale segnale, la corticale si svilupperà in tessuto ovarico

• I dotti di Wolff e di Müller avranno destino diverso. In particolare: • Nell’embrione geneticamente femmina, il sistema dei dotti di Müller si differenzierà in tube uterine, utero, cervice e vagina e i dotti di Wolff regrediranno • Nell’embrione geneticamente maschio i dotti di Wolff si svilupperanno in epididimo, deferente, vescicole seminali e dotto eiaculatore e i dotti di Müller regrediranno

Sviluppo delle gonadi • Sul cromosoma Y è presente un gene detto SRY o regione determinante il sesso da cui, appunto, dipende la determinazione del sesso • In assenza del gene SRY e dei suoi prodotti, le gonadi si sviluppano in ovaia • In presenza di tale gene funzionale, le gonadi bipotenziali si sviluppano in testicoli

Il gene SRY • Il gene SRY induce la sintesi della proteina SRY o fattore di determinazione testicolare che si lega al DNA attivando altri geni • I prodotti proteici di questi geni dirigono lo sviluppo della midollare gonadica in testicolo • Quindi lo sviluppo testicolare NON richiede ormoni sessuali maschili (testosterone) che non può essere secreto finché le gonadi non si sviluppano in testicoli

I genitali esterni bipotenziali consistono di un tubercolo genitale, di pieghe uretrali, del solco uretrale e dei rigonfiamenti labioscrotali Queste strutture si differenzieranno nelle strutture riproduttive maschili e femminili nelle successive fasi di sviluppo

Sviluppo dei genitali interni ed esterni maschili • Quando i testicoli si differenziano (tra la sesta e la settimana), essi inziano a secernere tre ormoni che influenzano lo sviluppo dei genitali maschili interni ed esterni: – Le cellule del Sertoli secernono l’ormone glicoproteico antimulleriano (o sostanza inibente il dotto di Müller, AMH) – Le cellule di Leydig secernono testosterone e il suo derivato deidrotestosterone (DTH), ormoni steroidei dominanti nel maschio (entrambi si legano allo stesso recettore ma con effetto diverso)

Sviluppo maschile • In particolare, nell’embrione geneticamente maschio: Stadio dello sviluppo sessuale indifferenziato Dotto di Müller in fase di degenerazione – L’ormone antimulleriano (AMH) causa la regressione dei dotti di Müller – Il testosterone converte i dotti di Wolff nelle strutture accessorie maschili (epididimo, vasi deferenti, vescicole seminali) – Più tardi nello sviluppo fetale, il testosterone controlla la migrazione del testicolo dall’addome nello scroto o sacco scrotale

Differenziazione dei genitali esterni maschili La differenziazione dei genitali esterni è controllata principalmente dal DTH

• Nell’embrione Sviluppo geneticamente femmina, in assenza del gene SRY non si sviluppa il testicolo e viene a mancare l’inibizione da parte dell’AMH testicolare, quindi: femminile Stadio dello sviluppo sessuale indifferenziato – I dotti di Müller si sviluppano nella porzione superiore della vagina, nell’utero e nelle tube di Falloppio o ovidotti – I dotti di Wolff degenerano – Verso la 12° settimana gli oogoni cominciano la divisione meiotica per formare oociti segnando l’inizio della differenziazione ovarica che si completerà tra la 20° e la 25° settimana

Differenziazione dei genitali esterni femminili Senza DHT i genitali esterni assumono caratteristiche femminili

Riassunto

Deficit enzimatici e recettoriali nel maschio • Individui geneticamente maschi che mancano dei recettori per gli androgeni sono affetti da sindrome di femminilizzazione testicolare: – La presenza del cromosoma Y porta allo sviluppo dei testicoli e alla regressione del dotto di Müller, ma la mancanza dei recettori degli androgeni non permette lo sviluppo dei dotti di Wolff. Quindi mancano i genitali interni • Individui geneticamente maschi con deficit dell’enzima 5 -a-reduttasi (converte il testosterone in DHT) mostrano una ridotta mascolinizzazione dei genitali esterni (riduzione di grado diverso a seconda del deficit) senza interferire con la formazione di testicoli normali

Deficit enzimatici nella femmina • L’eccessiva presenza di androgeni nelle prime fasi di sviluppo embrionale porta a differenziazione dei genitali esterni maschili • Ciò accade quando la madre secerne un eccesso di androgeni o quando individui geneticamente femmina sono carenti degli enzimi surrenalici 11 -idrossilasi o 21 -idrossilasi necessari per la sintesi dei gluco- e mineralcorticoidi. In assenza di questi enzimi, il surrene sintetizza androgeni dal colesterolo • L’ipersecrezione di androgeni porta alla sindrome adrenogenitale (iperplasia surrenalica congenita) con vario grado di mascolinizzazione dei genitali esterni • Una severa mascolinizzazione dei genitali esterni femminili porta allo pseudoermafroditismo femminile che può indurre all’errore nell’identificazione del sesso del neonato

Modelli base della riproduzione • I testicoli maschili e le ovaie femminili producono entrambi sia ormoni, sia gameti (quindi hanno secrezione sia endocrina, sia esocrina) – Gli ovuli (gameti femminili) sono tra le cellule più voluminose dell’organismo, non sono mobili e sono spostati lungo l’apparato riproduttivo dalle correnti create dalla contrazione della muscolatura liscia o dal movimento delle ciglia – Gli spermatozoi (gameti maschili) sono piccoli, molto mobili e sono le uniche cellule dell’organismo dotate di flagelli che permettono loro di risalire lungo l’apparato riproduttivo femminile alla ricerca dell’uovo da fecondare

Organi sessuali primari: – Gonadi o testicoli o didimi Organi sessuali secondari: – Vie spermatiche (tubuli retti e rete testis, epididimi, canali deferenti, dotti eiaculatori, uretra comune); – ghiandole annesse (vescichette seminali, prostata, gh. bulbo-uretrali); – genitali esterni (pene, borsa scrotale o scroto); – organi rudimentali (appendice del testicolo e dell’epididimo, paradidimo, condotti aberranti) Apparato genitale maschile

Gli organi sessuali primari • Testicolo o didimo: organo pari a secrezione sia esterna (spermatozoi) sia interna (ormoni androgeni, il più importante dei quali è il testosterone) • La secrezione esterna o spermatogenesi si verifica a temperatura inferiore a quella corporea, per cui, fin dal 7° mese di vita intrauterina, i testicoli iniziano la loro migrazione verso le borse scrotali, dove la temperatura è nettamente inferiore ( almeno 2°C) • La secrezione ormonale, invece, non è influenzata da variazioni di temperatura

Il testicolo • E’ una struttura avvolta dalla tonaca albuginea, di natura fibrosa ricca di terminazioni nocicettive, a sua volta ricoperta dalla tunica sierosa (tonaca vaginale) • Dalla tonaca albuginea partono sottili sepimenti che dividono il testicolo in 200 -300 lobuli piramidali, ciascuno dei quali contiene 2 -4 tubuli seminiferi (60 -100 cm ciascuno) che si riuniscono nella rete testis, poi nei dotti efferenti, quindi nell’epididimo

Testa dell’epididimo Coda dell’epididimo

• All’interno dei lobuli, i tubuli seminiferi sono circondati da tessuto fibrillare lasso, interstiziale, le cui cellule di Leydig sono riunite a formare cordoni cellulari a funzione endocrina • I tubuli seminiferi (200 -300 μm di diametro, 800 -900 m di lunghezza complessiva) sono costituiti da cellule del Sertoli (in una sola fila) e più strati di epitelio germinativo o seminale che poggiano su una membrana basale

Le cellule interstiziali di Leydig • Rappresentano la parte endocrina: secernono androgeni, soprattutto testosterone ma anche diidrotestosterone e androstenedione • Si differenziano dalle cellule mesenchimali indifferenziate solo in presenza di LH adenoipofisario o di gonadotropina corionica (h. CG) prodotta dalla placenta: i recettori sono membranari e il II messaggero è il c. AMP • Nucleo grande, citoplasma abbondante, ricche di lipidi ed enzimi, tra cui quelli che catalizzano la steroidogenesi

Le cellule del Sertoli • Cellule grandi con digitazioni di membrana che sembrano formare un sincizio (sincizio di Sertoli) • 2 tipi di recettori – Recettori di membrana specifici per l’FSH adenoipofisario (adenilato ciclasi– c. AMP) – Recettori citosolici, specifici per gli androgeni (ABP- proteina legante gli androgeni- soprattutto testosterone) • Modesta attività endocrina stereidogenetica. Sintesi di inibina • Funzione trofica sull’epitelio germinativo cui forniscono lipidi e glicogeno attraverso gap junctions; forniscono anche il liquido per il trasporto nel lume. Il distacco degli spermatozoi dalle cellule del Sertoli viene definito spermiazione • La loro stretta giustapposizione impedisce la penetrazione dai capillari circostanti di proteine (es immunoglobuline) che potrebbero interferire con lo sviluppo degli spermatogoni (Barriera ematotesticolare)

Le cellule dell’epitelio germinativo • Sono rappresentate dagli spermatogoni e dalle cellule che da essi derivano in via maturativa: – spermatociti di I e di II ordine – spermatidi – spermatozoi, cioè i gameti maturi • Tale trasformazione rappresenta il ciclo della spermatogenesi e si compie in 65 -75 gg

La gametogenesi • Il periodo della riproduzione dei gameti o gametogenesi è molto diverso nel maschio e nella femmina • Le donne alla nascita posseggono già tutti gli ovuli, o ovociti, e non ne produrranno altri nel corso della vita. Durante il periodo fertile gli ovuli maturano e sono rilasciati dalle ovaie approssimativamente una volta al mese per circa 40 anni. Poi il ciclo riproduttivo cessa (menopausa) • Gli uomini, invece, producono continuamente spermatozoi da quando raggiungono la maturità riproduttiva. La produzione diminuisce con l’età ma non cessa mai completamente.

Gametogenesi maschile • Alla nascita: i testicoli contengono solo cellule germinali immature • Dopo la nascita: le gonadi restano inattive fino alla pubertà, quando maturano • Alla pubertà: le cellule germinali dette spermatogoni, hanno due possibilità. Alcune vanno in mitosi per tutta la vita riproduttiva del maschio, altre vanno in meiosi e diventano spermatociti primari – Gli spermatociti primari daranno due spermatociti secondari alla prima divisione meiotica e ciascuno di questi alla seconda divisione meiotica darà due spermatidi aploidi che matureranno in spermatozoi (1 spermatocita primario diploide= 4 spermatozoi aploidi)

Ormoni essenziali per la spermatogenesi • Testosterone - cell di Leydig: essenziale per la divisione e lo sviluppo delle cell germinali • Ormone luteinizzante (LH) – adenoipofisi: stimola le cell. di Leydig a secernere testosterone • Ormone follicolo stimolante (FSH) – adenoipofisi: stimola le cell. del Sertoli a mediare la conversione di spermatidi in spermatozoi e a secernere inibina che inibisce la secrezione di FSH con meccanismo a feed-back • Estrogeni – cell. del Sertoli: dal testosterone per azione dell’FSH: ruolo poco chiaro nella spermatogenesi (sicuramente implicati nella maturazione dell’osso) • Proteina legante androgeni – cell. del Sertoli: lega il testosterone e gli estrogeni e li trasporta nel liquido dei tubuli seminiferi • Ormone della crescita (GH) – adenoipofisi: promuove la divisione degli spermatogoni ed è necessario per il normale svolgimento delle funzioni metaboliche di base del testicolo

Maturazione degli spermatozoi • Poiché alla fine della spermatogenesi gli spermatozoi sono immobili, ma devono raggiungere l’epididimo per completare la maturazione, essi vengono spinti verso la rete testis dall’epitelio ciliato presente nel lume e dalla muscolatura liscia dei condotti. • Gli spermatozoi impiegano 12 -25 gg per attraversare tutto l’epididimo (4 -5 m) e giungere nell’eiaculato • In questo percorso le cellule diventano mobili e acquistano la capacità di fecondare l’ovulo • Gli spermatozoi prelevati direttamente dal testicolo non sono fertili • In assenza di eiaculazione, essi degenerano e si liquefanno (non passano mai nelle vescicole seminali)

Durante la maturazione, il nucleo diventa sempre più piccolo e compatto, andando a formare la testa dello spermio maturo Lo spermatozoo maturo Un piccolo corpo citoplasmatico, il centriolo, emette un fascio di fibre e, insieme al sottile velo di citoplasma che lo avvolge, diventa la coda Il citoplasma si riduce ad un velo che avvolge testa, tratto intermedio (con spirale di mitocondri = fonte energetica) e coda Nella testa è contenuto l’acrosoma (formatosi nell’apparato di Golgi) contenente enzimi proteolitici e la ialuronidasi, che liquefa l’ac. ialuronico del muco cervicale dell’utero e quello della zona pellucida dell’uovo

Il movimento • La coda dello spermatozoo è composta da 9 fibrille disposte attorno ad altre 2 centrali: insieme formano l’assonema • Solo le fibrille esterne si contraggono con movimenti flagellari (velocità = 20 μm/sec = 70 mm/h) • L’energia è fornita dall’ATP sintetizzato dai mitocondri

Il liquido seminale • Poiché gli spermi hanno scarso citoplasma, il liquido seminale fornisce loro il nutrimento (la concentrazione di fruttosio è maggiore della concentrazione di glucosio ematico) • Impartisce mobilità • Liquefa il muco del canale cervicale dell’utero • Sensibilizza la muscolatura dell’utero grazie al suo contenuto in prostaglandine prodotte dalla prostata • Protegge gli spermi dall’alta temperatura delle vie genitali femminili che ne eleva l’attività ma ne abbrevia la vita perché ne innalza il metabolismo. Nelle vie genitali maschili gli spermatozoi sopravvivono per settimane, ma in quelle femminili, per non più di 24 -48 h. A temperature più basse lo sperma può essere conservato per settimane o, sotto i 100°, anche per anni

Il liquido seminale • E’ formato da spermatozoi e liquido proveniente da deferenti, prostata, gh. Di Cowper ma soprattutto dalle vescicole seminali (ca 60%). Questo è l’ultimo ad essere eiaculato e lava via il materiale spermatico dal dotto eiaculatore e dall’uretra • Il liquido prostatico gli conferisce p. H alcalino (7, 5), aspetto lattiginoso, proprietà coagulanti: l’enzima coagulante agisce sul fibrinogeno emesso dalle vescicole seminali dopo ca 5 min dall’eiaculazione, formando un debole coagulo che serve a trattenere lo sperma nel collo dell’utero. Il coagulo si dissolve dopo ca 15 min (fibrinolisina, dalla profibrinolisina prostatica) e gli spermatozoi diventano più mobili • Il vol medio di una eiaculazione nell’adulto è di 2 -4 ml con 300 -500 milioni di spermatozoi. Nella sua vita l’uomo produce ca 400 miliardi di spermatozoi contro le 400 uova della donna

Composizione dello sperma

Cause di sterilità dello sperma • • Contiene meno di 20 milioni di spermatozoi Il 20% degli spermatozoi sono anormali (testa o coda) Scarsa motilità Temperatura dei testicoli troppo alta (causa temporanea o conseguente a criptorachidismo, che può essere dovuto a insufficiente quantità di testosterone) • Distruzione dell’epitelio dei tubuli seminiferi (parotite)

Capacitazione degli spermatozoi I • Gli spermatozoi acquistano capacità di fecondazione solo nel tratto genitale femminile mediante i processi di capacitazione: – Le secrezioni uterine e delle tube di Falloppio asportano i fattori inibitori che avevano represso l’attività degli spermatozoi nelle vie genitali maschili – Nei tubuli seminiferi sono presenti vescicole flottanti contenenti colesterolo che viene continuamente ceduto alla membrana dell’acrosoma, rendendola più resistente. Dopo l’eiaculazione, nelle vie genitali femminili, gli spermi si allontanano dalle vescicole e perdono il colesterolo in eccesso, e la membrana sull’acrosoma diventa molto meno resistente

Capacitazione degli spermatozoi II – La membrana della testa diventa più permeabile agli ioni Ca++, che rendono più efficaci ed energici i movimenti del flagello – Gli ioni Ca++ modificano la membrana dell’acrosoma che si fonde con quella della testa dello spermatozoo – L’acrosoma potrà liberare i suoi enzimi quando penetrerà nella zona pellucida dell’uovo – Entro 30 min la membrana dello spermatozoo e dell’oocita si fondono e avviene la fecondazione

Gli organi sessuali secondari • Gli organi sessuali secondari (vie spermatiche con le loro ghiandole annesse e genitali esterni) sono quindi coinvolti nella produzione, maturazione e trasporto degli spermatozoi • L’attività endocrina dei testicoli promuove la maturazione degli organi sessuali secondari e dei caratteri sessuali primari e secondari sino alla pubertà e li mantiene fino alla vecchiaia

I caratteri sessuali • I caratteri sessuali primari sono rappresentati dagli organi sessuali interni e dai genitali esterni • I caratteri sessuali secondari sono quei tratti che distinguono i maschi dalle femmine: la forma del corpo, la distribuzione dei peli corporei, l’ispessimento delle corde vocali, la struttura delle ossa del bacino….

• I caratteri sessuali sono anch’essi sotto controllo ormonale, quindi, la castrazione effettuata – prima della pubertà comporta regressione atrofica degli organi e modificazione dell’accrescimento corporeo (massa muscolare ridotta, tessuto adiposo più abbondante, ginecomastia). – dopo la pubertà determina regressione dei caratteri sessuali secondari

Attività steroidogenetica • La secrezione ormonale è quasi del tutto a carico – delle cell. di Leydig integrata da quella – dei tubuli seminiferi e – delle cell. del Sertoli

La secrezione endocrina del testicolo • La secrezione interna del testicolo comprende – Androgeni (testosterone, diidrotestosterone, androstenedione) – Estrogeni (17β-estradiolo ed estrone) • In condizioni fisiologiche prevale la secrezione di androgeni • Le cellule del Sertoli producono – La inibina che inibisce la secrezione di FSH – La proteina che lega gli androgeni (PLA o ABP) – E contengono l’aromatasi, enzima che converte gli androgeni in estrogeni

Il testosterone • E’ prodotto, a partire dall’acetato attraverso il colesterolo, dalle cellule di Leydig (che costituiscono il 20% della massa testicolare dell’adulto) • Queste cell. sono abbondanti nell’adulto e nel neonato (dove sono stimolate dalle gonadotropine corioniche) mentre sono scarse nel bambino. • La sintesi è uguale a quella che avviene nel surrene e nell’ovaio • Nei tessuti bersaglio il testosterone viene convertito in diidrotestosterone, più attivo

aromatasi 5α-reduttasi

Caratteristiche ormonali • La secrezione è di ca 7 mg/die nell’uomo e di ca 0, 15 mg/die nella donna • E’ max nelle prime ore del mattino e nei mesi di maggio e novembre • Circola legato per il 40 -45% alla SHBG (sex hormon binding protein), per il 50 -55% ad albumine, α 1 -glicoproteina acida, transcortina, mentre il 2% è libero • Emivita: 30 min libero, 1 h in forma legata

• Recettore: nucleare per la forma libera, che dopo penetrazione viene convertita nella forma più attiva (diidrotestosterone, DHT), membranario (con c. AMP come II messaggero) per la forma legata all’SHBG • Degradazione: quello che non si fissa nei tessuti, nel fegato viene trasformato in androsterone ed eziocolanolone, che vengono escreti nella bile o nell’urina dopo essere stati glucurono – o solfo- coniugati

Meccanismo d’azione • Il recettore nucleare è una proteina codificata da un gene del cromosoma X • Al contatto con l’ormone (testosterone o DHT), il recettore dimerizza e si lega ai geni bersaglio attivando la trascrizione • Sintesi proteica (ormone anabolizzante) • Il testosterone viene trasformato dall’enzima aromatasi in estradiolo che si lega al recettore per gli estrogeni determinando effetti importanti sulla maturazione dell’osso. L’assenza di aromatasi e la mancata formazione di estradiolo può comportare una severa osteopenia e aspetto eunucoide

Effetti biologici • Gli effetti indotti sono diversi a seconda degli stadi di maturazione sessuale della vita dell’uomo Effetti durante l’embriogenesi E’ importante per lo sviluppo dei caratteri sessuali primari (genitali interni ed esterni)

Effetti alla nascita • Aumento della secrezione che ha effetto permissivo (priming) sul tratto urogenitale maschile, facilitando l’ingrandimento del pene

Effetti alla pubertà • E’ responsabile della comparsa dei caratteri sessuali secondari • Induce l’accrescimento dell’osso e la ritenzione di Ca • Aumenta il metabolismo basale del 5 -10% • Determina un cambiamento comportamentale, anche sessuale, stimolando la libido, dando inizio alla spermatogenesi e determinando la capacità di fecondare • Aumenta l’aggressività • Stimola la eritropoiesi e induce l’aumento dell’ematocrito • Riduce le HDL che trasportano il colesterolo

Effetti nell’età adulta • Mantenimento: – delle secrezioni prostatiche e delle vescicole seminali – della densità ossea, della massa muscolare, della distribuzione del pelo – della libido, della potentia generandi e della potentia coeundi – dell’azione sull’eritropoiesi e sulle HDL

Controllo della funzione testicolare • L’ipotalamo rilascia l’ormone liberante le gonadotropine (Gn. RH) che stimola l’ipofisi • L’adenoipofisi secerne l’FSH e l’LH • L’FSH ha azione spermatogenetica insieme al testosterone e stimola la secrezione di inibina che agisce a feedback negativo sull’FSH • L’LH (o ICSH interstitial cells stimulating hormon) stimola la secrezione di testosterone dalle cell di Leydig. Il testosterone agisce con feedback negativo sulla secrezione di LH

Apparato riproduttivo femminile • Il sistema riproduttivo maschile ha solo il compito di produrre lo sperma e depositarlo nel sistema riproduttivo femminile • Il sistema riproduttivo femminile è responsabile: – Della produzione delle cellule uovo – Del trasporto delle cellule uovo – Di tutto ciò che occorre per la nascita di un nuovo essere umano

Caratteristiche del sistema riproduttivo femminile • Cambiamenti ciclici di attività: ogni 28 giorni cambiamenti strutturali e funzionali (ciclo mestruale) sono accompagnati da cambiamenti della secrezione di ormoni ipotalamici, ipofisari e ovarici ed iniziano con la mestruazione, perdita di sangue e tessuto dalla superficie della parete uterina • Periodo di fertilità ristretto: a metà del ciclo mestruale viene rilasciato un ovulo (ovulazione), prerequisito per la fecondazione. La donna è fertile solo durante i giorni del ciclo che coincidono all’incirca con l’ovulazione • Produzione limitata di gameti: il numero delle cellule germinali è fisso alla nascita (ca 2 milioni), ma il numero di ovuli potenziali diminuisce nel corso della vita perché la maggior parte delle cellule germinali degenera (atresia). Solo circa 400 cellule uovo vengono rilasciate nel corso della vita di una donna

Sistema riproduttivo femminile Utero: corpo e cervice che immette nel canale cervicale, diretto alla vagina Tube uterine o di Falloppio: terminano con l’infundibulo (imbutiforme) frangiato da fimbrie che racchiudono parzialmente l’ovaio del rispettivo lato

La parete uterina • Strato esterno di cell epiteliali e tessuto connettivo, perimetrio • Strato intermedio, spesso, di muscolatura liscia, miometrio • Strato interno di cell epiteliali e connettivo, endometrio, che contiene ghiandole secernenti un fluido che begne la parete uterina

L’ovaio Struttura ovoidale di 2 -4 cm costituita da tessuto connettivo (stroma). • Si distinguono: – una parte corticale spessa che contiene i follicoli ovarici in vari stati di sviluppo – una parte midollare centrale con vasi sanguigni e nervi • La gametogenesi avviene nell’ovaio

• Costituiti dalla vulva che comprende: • Grandi e piccole labbra, che circondano il meato vaginale • Vestibolo, che conduce a vagina e uretra • Clitoride, piccolo organo erettile che si trova di fronte al vestibolo • Ghiandole vestibolari, che secernono fluido lubrificante per facilitare la penetrazione del pene nella vagina • Imene, sottile membrana contenente piccoli vasi sanguigni che nelle donne vergini occlude parzialmente il meato vaginale I genitali esterni

• Lo sviluppo dei caratteri sessuali primari della donna è controllato dagli estrogeni • Gli estrogeni controllano anche i più evidenti caratteri sessuali secondari femminili : lo sviluppo delle mammelle, la distribuzione del tessuto adiposo su fianchi e cosce • Altre caratteristiche sessuali secondarie femminili sono regolate dagli androgeni prodotti dalla corteccia surrenale : la crescita dei peli pubici e ascellari e anche la libido

Entro il sesto mese di sviluppo embrionale: le cellule germinali, oogoni, completano la divisione mitotica e la profase della meiosi. La mitosi delle cellule germinali termina e non possono essere prodotti altri oociti (ca 7 milioni) Alla nascita: l’ovaio contiene circa 2 milioni di oociti primari Alla pubertà: gli oociti saranno ridotti a circa 400. 000. Nel periodo fertile: circa 400 -500 oociti maturano e vengono espulsi o fecondati Al climaterio: solo pochi follicoli primitivi saranno rimasti nelle ovaie, la riproduzione ha termine (menopausa) La gametogenesi femminile

Durante il periodo fertile, ogni mese, l’ovaio rilascia uno o due cellule uovo (ovulazione). Con la I divisione meiotica, ogni oocita primario si divide in due cellule, un grande ovulo o oocita secondario e un piccolo primo corpo polare, entrambi con corredo diploide. Il primo corpo polare degenera. Con la II divisione meiotica, se l’ovulo non viene fecondato, i cromatidi fratelli si separano ma restano nella stessa cellula e l’ovulo si disintegra o viene espulso; se l’ovulo viene fecondato, la meiosi si completa, i cromatidi fratelli vanno a cellule diverse, uno zigote e un secondo corpo polare che degenera. Ogni oocita primario produce quindi un solo ovulo Periodo fertile Prima della nascita

Cambiamenti ciclici nella donna • Il processo ciclico mensile che porta all’ovulazione (ciclo mestruale) implica numerosi cambiamenti: – Cambiamenti della struttura e della funzione delle ovaie (ciclo ovarico) – Cambiamenti della struttura e della funzione dell’utero (ciclo uterino) – Cambiamenti ciclici della secrezione degli ormoni ovarici, ipotalamici e ipofisari

Il ciclo ovarico • E’ diviso in tre fasi • Fase follicolare: periodo di crescita dei follicoli nell’ovaio • Ovulazione: quando uno o più follicoli sono giunti a maturazione, e l’ovaio li rilascia • Fase luteale o luteinica: fase postovulatoria, in cui il follicolo si trasforma in corpo luteo, così chiamato per i suoi depositi gialli di pigmento e lipidi. Secerne ormoni per preparare alla gravidanza, ma se questa non si instaura, il corpo luteo cessa di funzionare dopo due settimane ed il ciclo ovaricomincia

Il ciclo uterino • E’ regolato da ormoni ovarici. Si suddivide in: • Mestruo: sanguinamento uterino corrispondente alla fase follicolare • Fase proliferativa: l’endometrio si ispessisce in preparazione di una eventuale gravidanza in corrispondenza dell’ultima parte della fase follicolare • Fase secretoria: corrisponde alla fase luteale, quando gli ormoni prodotti dal corpo luteo convertono l’endometrio ispessito in una struttura secernente. Se non si ha gravidanza, gli strati superficiali dell’endometrio vengono persi durante la mestruazione

I cicli ormonali • I cicli ovarico ed uterino sotto il controllo di diversi ormoni: – Gn. RH rilasciato dall’ipotalamo – FSH ed LH rilasciati dall’adenoipofisi – Estrogeni, progesterone ed inibine prodotti dall’ovaio • Durante la fase follicolare prevalgono gli estrogeni, durante la fase luteinica prevale il progesterone

Il ciclo ovarico: la fase follicolare • Nell’utero ha inizio la mestruazione. Nell’ovaio, alcuni dei follicoli primitivi formati da un oocita (cell. uovo) circondato da cellule follicolari epiteliali specializzate, iniziano a svilupparsi sotto l’influenza dell’FSH. • Si formano i follicoli preantrali o primari in cui le cellule epiteliali proliferano formando più strati (cellule della granulosa) e lo strato più esterno formerà le cellule della teca (LH). Le cell della granulosa secernono una membrana (zona pellucida) -che isola l’oocita dagli altri tessuti- e formano delle estensioni citoplasmatiche raggiungono l’oocita per assicurarne il nutrimento. La teca produce androgeni che diffondono verso le cell della granulosa che li convertono in estrogeni. • Gli estrogeni esercitano un feedback negativo su FSH ed LH, impedendo lo sviluppo di altri follicoli nello stesso ciclo, e positivo sulle cell della granulosa che secernono altri estrogeni

Controllo ormonale

Il ciclo ovarico: la fase follicolare • I follicoli che continuano a svilupparsi formano una cavità piena di fluido (antro), che, con lo sviluppo, aumenta di dimensioni: fase antrale precoce • Dopo circa 7 giorni solo uno di questi follicoli completa il suo sviluppo (follicolo dominante) mentre gli altri vanno in atresia • Nell’utero termina la mestruazione e l’endometrio inizia a crescere sotto la spinta degli estrogeni follicolari • Gli estrogeni inducono anche le ghiandole mucose della cervice uterina a produrre muco chiaro e acquoso

Il ciclo ovarico: la fase follicolare • Nel follicolo dominante l’antro cresce e le cellule della granulosa formano la corona radiata e il cumulo ooforo (follicolo di Graaf) • Si verifica la meiosi, l’oocita secondario si stacca dalla parete con la corona radiata e fluttua nell’antro. Il follicolo raggiunge i 2 -2, 5 cm prima dell’ovulazione

Il ciclo ovarico: la fase follicolare Quando la fase follicolare si avvicina al termine, la secrezione ovarica degli estrogeni raggiunge il picco Quando la fase follicolare termina, le cell della granulosa secernono inibina e progesterone, oltre agli estrogeni che ora vanno non ad inibire, bensì a stimolare la risposta dell’ipofisi alle Gn. RH. Di conseguenza si osserva il picco di secrezione dell’LH (essenziale per l’ovulazione). L’FSH raggiunge pure il suo picco, ma più basso perché viene soppresso dall’inibina e dagli estrogeni L’endometrio continua a crescere (3 -4 mm) e la ghiandole cervicali secernono muco viscoso

Controllo ormonale

Funzioni delle cellule della granulosa • Per molti versi, le funzioni delle cell della granulosa sono simili a quelle delle cell del Sertoli: – Provvedono al nutrimento per lo sviluppo degli oociti – Secernono sostanze paracrine che stimolano lo sviluppo del follicolo (sotto influenza di estrogeni ed FSH) – Secernono inibina per l’inibizione della secrezione di FSH – Secernono estrogeni che derivano dagli androgeni sintetizzati dalle cell della teca – Secernono progesterone – Secernono liquido antrale – Formano una barriera per prevenire l’ingresso di sostanze che potrebbero danneggiare la cellula in via di sviluppo

Il ciclo ovarico: l’ovulazione • Dopo 16 -24 h dal picco dell’LH si ha l’ovulazione • Il follicolo maturo secerne collagenasi che degrada il collagene nel tessuto connettivo che tiene unite le cell follicolari. • I prodotti della rottura del collagene determinano una risposta infiammatoria, richiamando leucociti secernenti prostaglandine all’interno del follicolo. • Il follicolo si rompe, il fluido antrale trasporta l’uovo alla superficie dell’ovaio • L’ovulo cade nelle tube di Falloppio ed è trasportato verso l’utero dove viene fecendato oppure degenera

Il ciclo ovarico: la fase luteale • Dopo la caduta dell’ovulo, il picco dell’LH determina la migrazione delle cell follicolari nello spazio antrale dove si mescolano a quelle della granulosa riempiendo la cavità. • Entrambi i tipi di cell si trasformano in cell luteali (luteinizzazione) • Le cell luteali accumulano gocce lipidiche e granuli di glicogeno nel citoplasma ed iniziano a secernere progesterone mentre la sintesi degli estrogeni diminuisce

Il ciclo ovarico: la fase luteale • Il corpo luteo secerne progesterone (ormone dominante in questa fase) ed estrogeni: entrambi, insieme all’inibina, esercitano un feedback negativo sulla secrezione di gonadotropine • Il progesterone stimola l’endometrio: si formano nuovi vasi sanguigni, le ghiandole endometriali si avvolgono a spirale, nelle cell endometriali si accumulano lipidi e glicogeno che serviranno a nutrire l’embrione mentre si sta formando la placenta • Il progesterone induce ispessimento del muco cervicale che crea un tappo che impedisce l’ingresso di batteri nell’utero • Il progesterone ha azione termogenica: la temperatura corporea si alza di 0, 3 -0, 5 gradi durante la fase luteale e resta elevata fino al mestruo. Questa variazione di temperatura permette di valutare se il ciclo è stato ovulatorio o anovulatorio

Controllo ormonale

Il ciclo ovarico: la fase luteale Il corpo luteo sopravvive circa 12 gg, poi, se non inizia una gravidanza, va incontro ad apoptosi e diventa inattivo (corpo albicans) La secrezione di progesterone ed estrogeni diminuisce e la secrezione di FSH ed LH aumenta Con la diminuzione del progesterone, i vasi sanguigni dell’endometrio si contraggono e le cel superficiali degenerano, si desquamano e ha inizio la mestruazione Il flusso mestruale non presenta coaguli perché contiene plasmina che produce la lisi dei coaguli

Controllo ormonale

Il ciclo completo

Ormoni ovarici • L’ovaio produce tre tipi di steroidi: – estrogeni, prodotti ciclicamente dalle cell follicolari – progesterone, sintetizzato dal corpo luteo – androgeni, prodotti in piccola quantità dalla zona midollare

Estrogeni • Derivano dall’estrano: Estrone, Estriolo, !7β-estradiolo, il più attivo • Il 17β-estradiolo circola in forma libera (20%) o legata ad albumina o a una proteina specifica • Si lega a un recettore nucleare e avviene la dimerizzazione prima che venga stimolata l’attività dei fattori di trascrizione • Effetti biologici: ipertrofia e iperplasia delle cellule e delle ghiandole endometriali e aumento della secrezione cervicale; sviluppo dei dotti galattofori; sviluppo delle vie genitali e dei caratteri sessuali femminili secondari; effetti sul metabolismo proteico (stimolando l’incremento dello sviluppo somatico); sono responsabili dell’arresto della crescita (facilitano la saldatura della cartilagine di coniugazione); aumentano la secrezione di angiotensinogeno e di molecole vettrici di ormoni, come la TBG, sostengono la libido

Progesterone • Deriva dal pregnano • Circola legato a proteine specifiche o all’albumina • Ha recettori nucleari e la dimerizzazione consente il legame all’elemento di risposta ai geni bersaglio • Effetti biologici: ipertrofia della mucosa uterina (per prepararla all’annidamento della cellula uovo) e mantenimento della gravidanza; iperplasia ed aumento dell’attività secretoria dell’endometrio in caso di fecondazione; inibizione delle contrazioni miometrali; proliferazione degli alveoli ghiandolari della mammella (come gli estrogeni); effetti termogenici (aumento della temperatura corporea durante l’ovulazione); riduce il riassorbimento renale di Na (e quindi la ritenzione idrica) con effetto opposto a quello degli estrogeni; diminuisce la sintesi del recettore degli estrogeni e facilita la loro inattivazione

Androgeni ovarici • Derivano dall’androstano: androstenedione che viene convertito in testosterone nel fegato e nel tessuto adiposo, e che, a sua volta, viene convertito in diidrotestosterone (più attivo) nei tessuti bersaglio (follicoli piliferi, ghiandole sebacee, genitali esterni) • Nelle femmine gli androgeni sono prodotti collaterali della secrezione dell’estradiolo (ovaio) e del cortisolo (surrene) pertanto non riconoscono uno specifico meccanismo ormonale di regolazione e non si può definire un meccanismo di controllo a feedback da parte dell’ipofisi • Circola legato ad albumine, o a proteine specifiche • Recettori nucleari che dimerizzano per stimolare i fattori di trascrizione

Controllo dell’attività secernente dell’ovaio • Le cell della teca interna forniscono androgeni alle cell della granulosa che producono estrogeni circolanti, e inibiscono la secrezione di Gn. RH, FSH, ed LH. • L’inibina delle cell della granulosa inibisce la secrezione di FSH. • L’LH regola le cell della teca, mentre le cell della granulosa sono regolate sia da LH sia da FSH