RINER INKONTINANSTA MEDIKAL TEDAVI PROF DR ESRA SELVER

ÜRINER INKONTINANSTA MEDIKAL TEDAVI PROF. DR. ESRA SELVER SAYGILI YILMAZ SAĞLIK BILIMLERI ÜNIVERSITESI ADANA ŞEHIR EĞITIM VE ARAŞTIRMA HASTANESI KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ABD

MIKSIYON REFLEKSI

ALT ÜRINER SISTEMIN INNERVASYONU • Sempatik Sinir Sistemi: Torakolumbar (T 11 -L 2) Spinal Korddan köken almaktadır. – Hipogastrik sinir ile sempatik reseptörlere gider (alfa 1 + beta 2 adrenerjikler). – Primer İdrar depolanmasını sağlar. • Parasempatik Sinir Sistemi: Sakral (S 2 -S 4) Spinal korddan köken almaktadır. – Pelvik sinirle parasempatik reseptörlere gider. – Mesanenin kontraksiyonunu ve boşalmasını sağlar. • Somatik Sinir Sistemi: Sakral (S 2 -S 4) Spinal Korddan köken almaktadır. – Pudental sinirle pelvik taban ve dış üretral sfinkterin çizgili kas liflerini inerve ederek alt üriner sistemin nörolojik kontrolünde periferik rol oynamaktadır. – İdrar kaçırmayı ve mesanenin boşalmasını engeller. • Afferent lifler: Mesane gerildiğinde afferent uyarı oluşur ve – Uyarılar A delta-lifleri tarafından Pelvik sinirle spinal korda ulaşır ve – Sonuçta mesane boşaltılır.

DEPOLAMA (SEMPATIK SISTEMLE KONTROL EDILIR) • T 11 -L 2 sempatik efferentler: – Hipogastrik sinirle gelir. – Sfinkterin kasılmasına ve mesane gövdesinin gevşemesine neden olur. – İdrar depolanır. • Alfa 1 adrenerjik reseptörler: – Norepinefrin mesane boynunun kasılmasını ve İç üretral sfinkteri kapatılmasını sağlayarak • İdrar kaçırmayı önler ve depolamayı sağlar. • Beta 2 adrenerjik reseptörler: – Mesane gövdesinde bulunur. – Aktivasyonu mesane gövdesinde gevşemeye ve mesanenin genişlemesine yol açar.

BOŞALTMA ( PARASEMPATIK SISTEMLE KONTROL EDILIR) • Muskarinik -kolinerjik reseptörler(M 2 -M 3) : – Mesane duvarı, trigon, mesane boynu ve üretrada bulunurlar. • Pelvik sinir stimülasyonu (parasempatik): – Mesanenin kasılmasını ve böylece boşalmasını sağlar.

ANTIMUSKARINIK (ANTIKOLINERJIK)İLAÇLAR AAM VE SIKIŞMA TIPI İNKONTINANS Antimuskarinikler • Mesane dolum fazında etkilidirler • Bu nedenle miksiyon fazında salgılanan fazla miktarda Ach ile bu ilaçların etkisi ortadan kalkar. • Önerilen tedavi dozları • Miksiyon anında salgılanan Ach etkisini ortadan kaldırabilecek dozun çok altındadır • Bu nedenle mesane çıkım obstrüksiyonu olsa bile retansiyon riski çok düşüktür.

AAM TEDAVISINDE KULLANILAN ILAÇLAR var

MUSKARINIK RESEPTÖRLER • Mesane kontraksiyonu esas olarak muskarinik reseptörlerin aktivasyonu ile sağlanır. • İnsan mesanesinde M 1’den M 5’e tüm reseptörler mevcuttur. • Detrüsör kasında en çok M 2 ve M 3 tip, 3: 1 oranında bulunur • M 3: normal detrüsör kasılmasından sorumlu reseptör • M 2 : detrüsör kasılmasının nörojenik mesane olgularında sorumlu reseptörü

ANTIMUSKARINIK ILAÇLAR • Antimuskarinik ilaçlar; farmokinetik özellikleri, lipid çözünürlükleri, yarı ömürleri, metabolize oldukları organlar açısından farklılık göstermektedirler. • Yapılan çalışmalarda sıkışma tipi üriner inkontinansın tedavisinde bir antimuskarinik ilacın diğerine üstünlüğü henüz kanıtlanamamıştır. • Antimuskarinikler organa spesifik değil, muskarinik reseptörlere spesifiktir – Dolayısıyla en selektif antimuskariniklerin dahi ağız kuruluğu, konstipasyon gibi yan etkilerinin mevcut olduğu unutulmamalıdır. – Ağız kuruluğu hakkında kişi bilgilendirilmeli ve bunun susuzluğa bağlı olmadığı anlatılmalı, çünkü yan etkiyi azaltmak için hasta sıvı alımını arttırmakta ve inkontinans semtomlarını şiddetlendirmektedir. – Eğer ağız kuruluğu ciddi boyutlara ulaşırsa, kişi bunu sakız çiğneyerek, sert bir şeker yalayarak veya bir parça meyve yiyerek azaltabilir. Ağız kuruluğu, en sık ilaç bırakma sebebidir • Antimuskarinik ilaçların konstipasyon, yakındaki objeler için bulanık görme, taşikardi, sersemlik hissi, kognitif foksiyonlarda azalma, demans riski diğer antikolinerjik istenmeyen etkileridir.

• Antimuskarinik ilaçların üriner retansiyona neden olma potansiyelleri de olduğu için tedavinin bu anlamda da monitorizasyonu önemlidir. • Özellikle retansiyon yönünden riskli gruplar (idrar yapma güçlüğü, tedavi başlandıktan sonra inkontinansı kötüleşenler, antikolinerjik etkisi olan başka ilaç da kullananlar, hymenal düzeyde POP olan olgular) – Postvoid rezidü (PVR) yönünden değerlendirilmelidir. – Eğer PVR>1/3 çıkarılan total idrar ise retansiyona işaret eder. • AAM kötüleşmedikçe, İYE ‘nu gelişmedikçe, miksiyon güçlüğü olmadığı sürece ilaca devam edilir. • Antimuskarinik ilaçlar, «kontrolsüz taşiaritmilerde, M. Gravis, gastrik retansiyon, dar açılı glokomda, demans mevcudiyetinde» kontrendikedir!!!!!!! – Dar açılı glokom sebebiyle antimuskarinik alamayan olgularda Nifedipin kullanılabilir.

ANTIMUSKARINIK ILAÇLAR • Hızlı-salınımlı antimuskarinikler – İlaç dozajında esneklik sağlarken, yan etki profilleri daha yüksektir. • Uzatılmış-salınımlı antimuskarinikler ise – Kullanım kolaylığı ve daha düşük yan etki profili sağlamaktadır. • Yaşlı hastalarda; – Antikolinerjik ilaçların kognitif etkileri kümülatif ilaç kullanım süresi ile orantılıdır. – Solifenasin, Darifenasin, Fesoterodinin yaşlı hastalarda kognitif disfonksiyon bozukluğunu artırmadığı gösterilmiştir. – Tolterodinin kognitif fonksiyonları nasıl etkilediği hakkında mevcut kanıt yoktur. • Hastaların yarıdan fazlası antimuskarinik ilaç kullanmayı yanıtsızlık, yan etki ve maliyet nedenleriyle ilk 3 ay içerisinde bırakmaktadırlar.

• Tüm antimuskarinik ilaçların üriner inkontinans tedavisinde – Etkinliklerinin benzer ve plasebodan orta düzeyde üstün oldukları (Kür oranı: %49) gösterilmiştir. • Yeterli sayıda çalışmalarla etkinliği ortaya koyulmuş bir antimuskarinik tedavi alan hastada semptomlarda yeterli bir iyileşme gözlenmemişse – İlaca uyumu mutlaka değerlendirilmelidir. • Yan etki yönünden sıkıntı olmadan rahat tolere edilebilen bir ilaçta hasta uyumu az ise – Olgu ilacı düzenli kullanım yönünden cesaretlendirilmelidir!!! • Buna karşın yan etkileri belirgin ya da maksimal doza ulaşıldığı halde ilacın yeterli ekinliğinin görülmediği olgularda – Başka bir antimuskariniğe geçilmesini gerektirir, çünkü bir antimuskariniğe cevap vermeyen bir olgu diğer bir antimuskariniğe cevap verebilir. • Antimuskarinik seçiminde esas olan seçilen preparatın kişide oluşturduğu yan etki profilidir!!!

OKSİBUTİNİN (ÜROPAN) • Sitokrom P 450 sistemi ile metabolize edilen, çoklu metabolitlere ayrılan, ilk geçiş hepatik metabolizmaya maruz kalan tersiyer amindir. • Yarışmalı olarak M 1, M 2, M 3 muskarinik reseptörleri antagonize eder • M 3 afinitesi daha fazla. • En sık görülen yan etkisi ağız kuruluğu olup Tolterodine kıyasla ağız kuruluğu yapma oranı belirgin daha yüksektir ( %61. 4 - %23. 7 ). • Eğer tedaviye oksibutininle başlanacaksa özellikle yaşlılarda tedaviye düşük dozda başlanmalı ve ihtiyaca göre doz artır. Iımalı yani doz BİREYSELLEŞTİRİLMELİDİR!!! • Etkinin anlaşılabilmesi için 2 haftalık bir süre yeterli olmaktadır. • Anında-salınımlı Oksibutinin – Sıkışma tipi üriner inkontinansta prototip ilaçtır. – Günde 3 veya 4 kez 5 mg şeklinde kullanılır • Uzun -salınımlı Oksibutinin – Karaciğerde DEO metaboliti oluşumunu azaltmak amacıyla geliştirilmiştir.

OKSİBUTİNİN (ÜROPAN). Transdermal Oksibutinin – DEO üretimi yüksek oranda azalmıştır. – Ağız kuruluğu oranı düşüktür (%7, plasebo % 5. 3) – Uygulama yerinde ciltte eritem (%7) ve kaşıntı (%16. 1) yan etkilerine sahiptir. – Klinik etkinliği uzatılmış salınımlı formu ile benzer ve plaseboya üstündür. • Jel Oksibutinin – Lokal cilt reaksiyonları oranı transdermal forma göre daha düşüktür (% 4. 5, plasebo %1 ). Transdermal formdan daha az cilt yan etkisi görülmesinin nedeni yapıştırıcı kullanılmaması ve deri oklüzyonu olmamasına bağlanmaktadır. Kişiden kişiye temasla geçiş riski mevcuttur. . Diğer uygulama Formları (İntravezikal, Rektal)

TOLTERODIN (DETRUSITOL) • Hızla emilen tersiyer amindir • Sitokrom P 450 sistemi tarafından metabolize edilir • Güçlü bir antimuskarinik ajandır. • Düşük lipofilitesi merkezi sinir sistemini geçebilme eğiliminin sınırlı olduğunu gösterir. • Pekçok çalışma oksibutinin ile tolterodini kıyaslamış ve – Kabızlık oranının tolterodinde belirgin daha düşük olduğu gözlenmiştir. (%4. 0 - %12. 1) • Warfarin etkisini potansiyalize eder bu nedenle INR kontrolü sık yapılmalıdır.

TROSPIYUM (SPASMEX) • Antimuskarinikler içinde böbrekten atılan tek ilaçtır bu nedenle – Böbrek yetmezliği olanlarda – >75 y olgularında doz azaltımına gidilmelidir. • Kan-beyin bariyerini bir sınıra kadar geçmesi beklenir ve kognitif yan etkisi görülmemiştir. • Non-selektiftir. Dolayısıyla Muskarinik reseptör alt tiplerine karşı seçici değildir. • En sık rastlanan yan etkileri – Ağız kuruluğu ( %12. 9, plasebo %4. 6) ve – Kabızlıktır. (%7. 5, plasebo % 1. 8 )

PROPIVERIN (MICTONORM) • Kalsiyum absorbsiyonunu inhibe ederek – Mesane düz kasında kalsiyumu regüle eder – Ayrıca antikolinerjik etkisiyle pelvik sinirlerde efferent bağlantıları inhibe eder. – Anında salınımlı ve uzun salınımlı formları vardır

DARIFENASIN (EMSELEX) • Hızlı emilen, orta derecede lipofilitesi olan, Sitokrom P 450 sistemi ile karaciğerde geniş bir şekilde metabolize edilen bir tersiyer amindir. • Nispeten daha selektif bir M 3 reseptör antagonistidir (EN SELEKTİF). • Tavsiye edilen dozlar günde 7. 5 ve 15 mg’dır. • QT aralığını uzatmadığı bildirilmiştir. • Darifenacinde kabızlık yapma oranı (%17) solifenacin , trospiyum ve fesoterodinden (%7 - %9 ) daha yüksek bulunmuştur

SOLIFENASIN (VESICARE, KINZY) • Solifenasin – Mutlak biyoyararlanımı %90 olan, – Çok iyi emilebilen, – Yarı ömrü 45 -68 saat olan tersiyer bir amindir. • Sitokrom P 450 sistemi ile metabolize olur. • Önerilen dozları 5 ve 10 mg’dır.

FESOTERODIN (TOVIAZ) • Non-spesifik esterazlar tarafından aktif metabolit 5 -hidroksimetiltolterodine dönüştürülen proaktif bir ilaçtır. • Karaciğerde metabolize edilir • Vücuttan atılımının önemli bir kısmı (%15) böbrek yoluyla olur. • Günde 4 ve 8 mglık dozlar halinde kullanılır. • 2008’de tolterodine’nin uzun salınımlı formu ile yapılan bir çalışmada, fesoterodinin inkontinans tedavisinde tolterodine göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha avantajlı bulunmuştur. EN SON GELİŞTİRİLMİŞ AJAN NON-SELEKTİFTİR

ANTIMUSKARINIK ILAÇLAR • Antikolinerjik kullanan bir olguda ‘ilaç etkisini anlamak’ için – En az 3 ay kullanılması gerektiği önerisi günümüzde 1 aya indirilmiştir!!! (Sivaslıoğlu Pratik Ürojinekoloji) • Bu sürenin sonunda eğer semptomlarda bir iyileşmesi ortaya çıkmıyorsa – İlk basamak olarak ilaç dozu artırılıp tekrar 1 aylık süre verilmekte ve – Bu sürenin sonunda istenen etki, hala ortaya çıkmadıysa • Başka bir antimuskarinik veya beta adrenerjik bir ajana geçilmesi ya da kombinasyon rejimleri önerilmektedir. • Antimuskarinik kullanan olgularda semptomatik iyileşme ortaya çıkıyorsa ilacın ne zaman kesilmesi gerektiği konusunda net bir bilgi yoktur. – İlaç bırakıldıktan kısa bir süre sonra semptomların yenileyeceği aşikardır. – Hastanın da onayı alınarak semptomsuzluk süresi 3 ayı geçtiğinde tedavinin sona erdirilmesi uygundur.

B-ADRENERJIK AGONISTLER MIRABEGRON (BETMİGA) • 2013 yılından itibaren kullanıma girmiştir. • Mesanenin predominant beta reseptörleri olan B 3 agonistidir. • Detrüsör relaksasyonuna neden olur • Dolayısıyla mesane kapasitesini artırır – Yaşlı hastalarda ilave bir antimuskarinik yüklenmeden kaçınmak gerekiyorsa, – Antimuskariniklere direnç durumunda, – SSS yan etki yönünden riskli olgulara ya da – Antimuskariniklerin kortrendike olduğu vakalarda düşünülmelidir!!!! • KC de metabolize olur, idrar ve feçesle atılır, yarılanma ömrü 50 saattir. • Plaseboya kıyasla sıkışma tipi üriner inkontinansın düzelmesinde belirgin etkisi gösterilmiştir. – Ancak Mirabegronun inkontinansı tamamen düzeltme ve kür sağlama açısından plaseboya üstünlüğünü gösteren kanıt yoktur. – Yan etki profili ise plasebo ile benzerdir.

• MİRABEGRON, – Günlük 25 mg doz ile başlanır, – İyi tolere edilmesine rağmen semptomlarda yeterli iyileşme görülmediği olgularda 2 -4 hafta içinde doz 50 mg a yükseltilir. • AAM İÇİN VERİLEN TÜM MEDİKASYONLARDA ÜRİNER RETANSİYON YÖNÜNDEN YAKIN TAKİP ÖNEMLİDİR!!! • CİDDİ VE KONTROLSÜZ HİPERTANSİYON SÖZKONUSU OLAN OLGULARDA KONTRENDİKEDİR!!! – TA ölçümü >160/100 ise tedavi acil olarak kesilmelidir

B-ADRENERJIK AGONISTLER MIRABEGRON (BETMİGA) • Uzatılmış-salınımlı tolterodinle yapılan çalışmalarda – Tolterodinden daha fazla etkin olduğu veya – Tedaviyi bırakma oranlarının (%5. 5 - %3. 6) daha az olduğu gösterilememiştir. • Mirabegron’un 50 mg, 100 mg ve uzatılmış-salınımlı tolterodin 4 mg ile 12. ayda yapılan bir randomize kontrollü çalışmada – Ağız kuruluğu oranları sırasıyla %43, %45 ve %45 olarak bulunmuştur. – Bununla birlikte, sistematik bir derlemede, antimuskariniklere göre ağız kuruluğu ve konstipasyon daha az tespit edilmiştir. • En sık yan etkisi – Hipertansiyon (%7. 3), nazofarenjit (%3. 4) ve idrar yolu enfeksiyonudur (%3). – Uzun dönem yan etki profili bilinmemektedir.

KOMBINE FARMAKOTERAPI • Endikasyonları: – Semptomları persiste eden ve – Yüksek doz Antimuskarinik ilaç gerektiren olgularda • Fakat yan etki yönünden yüksek potansiyel taşıması sebebiyle seçili olgularda önerilmektedir. • MİRABEGRON/SOLİFENASİN (25/50 MG VE 5/10 MG) KOMBİNASYONUNUN, TEK BAŞINA SOLİFENASİN (5/10 MG) kullanımına göre – AAM de kür oranının daha yüksek olduğu ortaya koyulmuştur. .

STRES ÜRINER INKONTINANSTA MEDIKAL TEDAVI DULOKSETİN (NEXETIN) • Serotonin - noradrenalin spinal kordda geri alınımı inhibe etmektedir (SNRI) • Noradrenalin ve serotonin varlığında, Onuf çekirdeğinde lokalize pudendal nöronlar uyarılır ve eksternal üretral sfinkter kontrakte olur, üretra çıkım direnci yükselir. Bunun yanında mesane depolama kapasitesini yükseltir (Çift etki) • Avrupa’ da kadın SÜI farmakolojik tedavisinde onaylanmış tek ilaçtır!!!!! Fakat özkıyım düşüncesi ve bulantı gibi yan etkilerinden dolayı Amerika’da SÜİ tedavisinde tercih edilmemektedir. • 40 mg (2 x 1) (Kanıt Düzeyi: 1 A)

DULOKSETİN (NEXETIN) • En sık yan etki hastaların %40’ından daha fazlasında görülen bulantıkusmadır. • Diğer yan etkiler ise • Ağız kuruluğu, kabızlık, insomnia, baş dönmesi ve yorgunluktur. • Bu yan etkiler tedavinin ilk haftasıyla sınırlı olmasına rağmen • İlaç bırakma oranları %24’leri bulmaktadır (Kanıt Düzeyi: 1 a) • Pekçok çalışmada hastaların çalışmayı terketme oranı • Kısa dönemde %20 -40, • Uzun dönemde %90. • SÜİ’ ın tedavisinde dikkatli bir şekilde kullanılabilir (Öneri Derecesi: A) • Yüksek yan etki potansiyeli sebebiyle doz titrasyonu yapılarak başlanmalıdır (Öneri Derecesi: A)

STRES ÜRINER INKONTINANSTA MEDIKAL TEDAVI (ÖSTROJEN) • Vaginal estrojen tedavisinin, postmenopozal kadınlarda kısa dönem için üriner inkontinans semptomları üzerine olumlu etkisi olduğu ortaya konulmuştur (Kanıt Düzeyi: 1 A) • Konjuge östrojen, tek başına veya MPA ile birlikte kullanıldığı sistemik hormon replasman tedavilerinin, – Daha önce kontinant olan kadınlarda üriner inkontinansın gelişme riskini arttırdığı, – Daha önce inkontinansı olan kadınlarda ise mevcut durumu ağırlaştırdığı ortaya konulmuştur (Kanıt Düzeyi: 1 a) • Özellikle vulvavaginal atrofi gözlenen ÜI olan postmenopozal kadınlarda vaginal östrojen tedavisi önerilebilir (Öneri Düzeyi: A)

MIKS ÜRINER INKONTINASTA MEDIKAL TEDAVI • Miks Üİ da öncelikle en rahatsız edici komponentin tedavi edilmesi önerilmektedir (Öneri Derecesi: C ) • Antimuskarinik ilaçların – Miks Üİ olan ve UÜİ komponenti dominant olan hastalarda etkili olduğuna ilişkin sınırlı kanıt mevcuttur (Kanıt Düzeyi: 2) • DULOKSETİN, – Miks Üİ olan olgularda hem SÜİ hem de UÜİ iyileştirmede etkili olduğu ortaya koyulmuştur (Kanıt Düzeyi: 1 b) – Miksİ Üİ’ ı olan diğer konservatif yöntemlere yanıt vermeyen tedavi arayışında olan olgulara DULOKSETİN düşünülebilir (Öneri Derecesi: B) • Antimuskarinik ya da beta 3 agonistler, UÜİ komponenti dominant olan Miks Üİ ı olan olgularda önerilebilir (Öneri Derecesi: A’) • İMİPRAMİN, MİKS İNKONTİNANS TEDAVİSİNDE UYGUN BİR AJAN OLARAK KABUL EDİLMEKTEDİR!!!!!

REFERANSLAR • Sivaslıoğlu A. Sivaslıoğlu Pratik Ürojinekoloji. 2. Baskı, Modern Tıp Kitapevi, Ankara, 2017 • Aoki Y, et. al. Urinary incontinence in women. Nat Rev Dis Primers, 2017; 3: 17042 • EAU Guidelines on Urinary Incontinence in Adults. European Association of Urology, 2017 • Urinary incontinence in women. Up. To. Date, 2018 • Berek JS (Ed). Berek&Novak Gynecology, lippincott Williams&Wilkins, 2007 • Vasavada SP. Urinary incontinence. Emedicine, Ulaşım tarihi: 05. 2018, Güncelleme: 12. 2017, https: //emedicine. medscape. com/article/452289 medication#4

SABRINIZ VE DINLEDIĞINIZ IÇIN TEŞEKKÜR EDERIM