Rigshospitalet Abdominalcentret Hepatologi ved IBD herunder skleroserende cholangitis

Rigshospitalet Abdominalcentret Hepatologi ved IBD - herunder skleroserende cholangitis Henriette Ytting Overlæge, ph. d. Hepatologisk Klinik Rigshospitalet 1

Rigshospitalet Abdominalcentret Hepatologi ved IBD - disposition • Hvilke leversygdomme? • Tarm-lever akse – patofysiologi • Galdesyrer, mikrobiota, immunceller • Case • PSC • Kendt leversygdom og eventuelle hensyn • Hvornår skal man mistænke leversygdom? Henriette Ytting 2

Rigshospitalet Abdominalcentret Hepatologi ved IBD - disposition • Hvilke leversygdomme? • Tarm-lever akse (område i vækst!!) – mekanismer/patofysiologi • Galdesyrer, mikrobiota • Case • PSC • Kendt leversygdom og eventuelle hensyn • Hvornår skal man mistænke leversygdom? Henriette Ytting 3

Rigshospitalet Abdominalcentret Et kig fra leversiden. . • Primær skleroserende cholangitis (PSC) associeret til IBD; 75% • Ved autoimmun hepatitis (AIH) og primær biliær cholangitis (PBC) også øget hyppighed • PSC og AIH: alle aldersgrupper • 1/3 med AIH har cirrose ved diagnose! • Levertal let til kraftigt påvirkede • ALAT og basisk fosfatase NB: kan være normale! Henriette Ytting 4

Rigshospitalet Abdominalcentret Lever sygdomme • Metaboliske NAFLD, hæmokromatose, α 1 -antitrypsin, Wilson’s sygdom, amyloidose • Autoimmune Autoimmun hepatitis, primær biliær kolangitis, primær skeroserende kolangitis • Virale Hepatitis A, B, C, D, E, CMV, EBV, HIV, HSV • Alkoholiske Fedtlever, cirrose, alkoholisk hepatitis • Toxiske Antibiotika, onkologisk terapi, naturmedicin/kosttilskuds • Vaskulære Portal vene trombose, Budd Chiari’s syndrom • Strukturelle Galdesten, tumorer, polycystisk lever sygdom Henriette Ytting 5

Rigshospitalet Abdominalcentret Lever sygdomme • Metaboliske NAFLD, hæmokromatose, α 1 -antitrypsin, Wilson’s sygdom, amyloidose • Autoimmune Autoimmun hepatitis, primær biliær cholangitis, primær skleroserende cholangitis • Virale Hepatitis A, B, C, D, E, CMV, EBV, HIV, HSV • Alkoholiske Fedtlever, cirrose, alkoholisk hepatitis • Toxiske Antibiotika, onkologisk terapi, naturmedicin/kosttilskuds • Vaskulære Portal vene trombose, Budd Chiari’s syndrom • Strukturelle Galdesten, tumorer, polycystisk lever sygdom Cirrose Henriette Ytting 6

Rigshospitalet Abdominalcentret Autoimmun leversygdom: komorbiditet ~35% Autoimmun thyreoiditis (10%) Reumatoid artritis Type I diabetes PBC/PSC/AIH (10%) IBD Cøliaki 7

Rigshospitalet Abdominalcentret Inflammatoriske tarmsygdomme…. nu er der tre Colitis ulcerosa Mikroskopisk colitis Morbus Crohn 01 -11 -2020 8

Rigshospitalet Abdominalcentret IBD er også mikroskopisk colitis. . Svensk opgørelse • 78 patienter henvist til koloskopi grundet ublodig diarre (> 2 løse afføringer dagligt >3 uger) • Under 50 år: 15 % havde UC/Crohn og 8 % havde mikroskopisk colitis • 50 år og ældre: 2 % havde Crohn og 19 % havde mikroskopisk colitis Larsson et al. BMC Research Notes 2014 01 -11 -2020 9

Rigshospitalet Abdominalcentret Et kig fra tarmsiden. . • Ved IBD: • 5 -10 % sandsynlighed for leversygdom (eksisterende eller udvikling af) • En mindre andel vil allerede have cirrose • Kig på patienten: gul? - spider nævi? – varicer? • Opmærksomhed på: • Leverpåvirkning af præparater mod IBD • Tarmsygdommen opfører sig anderledes. . • Cirrose: stomi og blødning Henriette Ytting 10

Rigshospitalet Abdominalcentret Andre lever-galdevejs tilstande relateret til IBD Hepatobiliary Complications in IBD Hepatobiliary manifestations Crohn’s disease colitis Primary sclerosing cholangitis + Fatty liver + Liver abscess ++ Granulomatous hepatitis + Ig. G 4 -related cholangiopathy Gallstones + Hepatic amyloidosis ++ Primary biliary cirrhosis + Portal vein thrombosis + Reactivation chronic viral hepatitis + Drug-induced hepatotoxicity +. Ulcerative ++ + + ++ + Fousekis FS. Gastroenterol Res 2018 Henriette Ytting 11

Rigshospitalet Abdominalcentret Hepatologi ved IBD - disposition • Hvilke leversygdomme? • Tarm-lever akse patofysiologi • Galdesyrer, mikrobiota, immunceller • Case • PSC • Kendt leversygdom og eventuelle hensyn • Hvornår skal man mistænke leversygdom? Henriette Ytting 12

Rigshospitalet Abdominalcentret Lever - galdegange - tarm 13

Rigshospitalet Abdominalcentret Er det tarmen som kan ”fremprovokere” leversygdom? 14

Rigshospitalet Abdominalcentret 15

Rigshospitalet Abdominalcentret Tarm-lever akse ved PSC? Fænotypiske indikationer: • 70 -80% med PSC har IBD* • IBD unik fænotype *Boden RW, Lancet 1959 16

Rigshospitalet Abdominalcentret Tarm-lever akse ved PSC? Hypotese: • Inflammeret colon lækker bakterier til portal systemet 1 • Inoculation af enteriske bakterier i portal venen medførte PSC-lignende lever inflammation 2 1 O’Mahony CA, Semin Liver Dis 2006 2 Kono K, Gastroenterology 1988 17

Rigshospitalet Abdominalcentret Microbiota og PSC 18

Rigshospitalet Abdominalcentret Microbiota og PSC • Dysbiosis • Beskadiger intestinal integritet* • Involveret i patogenesen ved IBD • Indikerer, at ændringer i microbiota er involveret i patogenesen ved PSC *Quraishi MN. Gut 2017 19

Rigshospitalet Abdominalcentret Antibiotisk behandling ved PSC • RCT (n=80) UDCA+metronidazole vs. UDCA+plac. • Størst fald i basisk fosfatase i metronidazol gruppen • RCT (n=35) vancomycin vs. metronidazol i 12 uger • Basisk fosfatase faldt i begge grupper • > 40 % fald i vancomycin gruppen • Open-label (n=16) Rifaximin 12 weeks • ingen effekt på basisk fosfatase 1. Färkkilä M. Hepatology 2004 2. Tabibian JH. APT 2013 3. Tabibian JH. Am J Ther 2017 20

Rigshospitalet Abdominalcentret Immunceller 21

Rigshospitalet Abdominalcentret Memory T-celler • Hypotese: tarm-deriverede memory T-celler migrerer til leveren og driver hepatisk inflammation ved PSC • Ekstraktion af DNA fra colon og levervæv • fra PSC-IBD patienter • fra patienter med colon cancer (normalt væv) • T-celle receptor profiler blev bestemt • Memory T-celler fra tarmen havde ”trafficked to” leveren hos PSC-IBD patienter Henriksen EK, J Hepatology 2017 22

Rigshospitalet Abdominalcentret Kolestatisk leversygdom tarmændringer 23

Rigshospitalet Abdominalcentret Karlsen T. Gut 2016 24

Rigshospitalet Abdominalcentret Lever-tarm akse? • Galdesyrer har antimikrobielle egenskaber • Skift af galdesyre sammensætning • Ændringer i microbiota • Ændret af signalering gennem intestinale receptorer • Ændringer i microbiota ændringer i galdesyresammensætning… 25

Rigshospitalet Abdominalcentret Tarm-lever crosstalk ved kolestatisk leversygdom Involverede faktorer: • Tarm barriere - galdesyresammensætning - microbiota – signalveje - T-celler 26

Rigshospitalet Abdominalcentret Case • 36 -årig kvinde henvist til kirurgisk afdeling med kronisk analfissur (3 mdr. ), Levarag behandlet Henriette Ytting 27

Rigshospitalet Abdominalcentret Case - forhistorie Januar 2015: • Indlagt obs. tropesygdom efter langvarige rejser i Angola og Haiti • Febrilia og tynde afføringer hver 2. time igennem to døgn. Intet blod eller slim. • Forkvalmet; spist og drukket sparsomt. • Udredning uden specifikke fund, symptomer forsvinder spontant. Henriette Ytting 28

Rigshospitalet Abdominalcentret Case - forhistorie December 2016: • Indlagt febril 14 dage efter hjemkomst fra Kenya og Tanzania • Har haft lidt vekslende afføringsmønster med blod- og slimtilblanding • Koloskopi viste hæmorroider, i øvrigt i. a. • Udredning for malaria, virus m. m. negativ • Bliver rask men levertal fortsat let forhøjede Henriette Ytting 29

Rigshospitalet Abdominalcentret Case - forhistorie Januar-marts 2017: • Træthed, vedvarende ALAT-forhøjelse • Henvises til diagnostisk enhed: intet malignt, ingen tegn på autoimmun leversygdom • Marts ”mærkeligt udslæt i ansigt” og generel hudkløe – PSC? • MRCP: normale galdegange • Levertal hver 3. måned: stadig let, fluktuerende forhøjelse • Hvad nu? Henriette Ytting 30

Rigshospitalet Abdominalcentret Case - forhistorie November 2017 • leverbiopsi • Lang svartid • Biopsien blevet væk. . Februar 2018 • Ny leverbiopsi • Syv dage senere henvist til kir. regi med kronisk analfissur Henriette Ytting 31

Rigshospitalet Abdominalcentret Ultimo februar 2018: • Leverbiopsi viste forandringer forenelige med PSC • Ny MRCP med lette PSC-forandringer • henvist til Hepatologisk Klinik, RH Henriette Ytting 32

Rigshospitalet Abdominalcentret MRCP 33

Rigshospitalet Abdominalcentret Kolestase Inflammatoriske læsioner i galdegangene med strikturdannelse Intrahepatisk akkumulation af cytotoxiske galdesyrer leverskade, inflammation, fibrose/cirrose. 34

Rigshospitalet Abdominalcentret Diagnosen PSC stillet – hvad så? • Behandling? • INFORMATION • Koloskopi uanset om der er gastrointestinale symptomer 01 -11 -2020 35

Rigshospitalet Abdominalcentret Case En diagnose mere… • Koloskopi med hyperæmi, ødem og multiple konfluerende ulcerationer i coecum • Histologi forenelig med inflammatorisk tarmsygdom Colitis ulcerosa

Rigshospitalet Abdominalcentret Hepatologi ved IBD - disposition • Hvilke leversygdomme? • Tarm-lever akse – patofysiologi • Galdesyrer, mikrobiota, immunceller • Case • Primær skleroserende cholangitis - PSC • Kendt leversygdom og eventuelle hensyn • Hvornår skal man mistænke leversygdom? Henriette Ytting 37

Rigshospitalet Abdominalcentret PSC • Udvikles hos min. 5 % med IBD • Ætiologi? • Kronisk portal bakteriæmi • Ændringer i microbiota • Genetiske ændringer i immunregulation eller galdesyretransport • Belle A, Dig Liver Dis 2018: • Systematisk MRCP hos patienter med IBD • PSC hos 3, 3 % af patienter med normale levertal (n=30) • PSC hos 9, 9 % af patienter med forhøjede levertal (n=203) 01 -11 -2020 38

Rigshospitalet Abdominalcentret PSC og klinik • ”Yngre mænd” • Progression til cirrose • Symptomløs eller kløe, træthed, kurvatursmerter • 75 % har colitis ulcerosa/Crohn colitis • Kolangitis tilfælde

Rigshospitalet Abdominalcentret PSC og forløb • Uforudsigeligt forløb • Malignitet: • Cholangiocarcinom livstidsrisiko 10 -12 % • Galdeblærecancer • Kolorektal cancer (hvis IBD) Henriette Ytting 40

Rigshospitalet Abdominalcentret PSC – hvad skal man holde øje med? • Progression? • Strikturer og fibrose/cirrose • Galdeblærepolypper (årlig UL) - cholecystektomi • Cholangiocarcinom? • Tarm hvis IBD: koloskopi med 1 -(2) års interval som cancer surveillance • Knogler 01 -11 -2020 41

Rigshospitalet Abdominalcentret Colitis ulcerosa Henriette Ytting 42

Rigshospitalet Abdominalcentret IBD ved PSC • Altid colon involvering • Oftest (> 80%) colitis ulcerosa • Særlig fænotype • Pancolitis hyppig og med backwash ileitis (64 %) • Højresidig inflammation alene / mest udtalt • ”Rectal sparing” (23 %) Årlig koloskopi • Mildere/ingen symptomer! • Pouchitis hyppigere • Højere risiko for kolorektal cancer (OR: 4, 7) Henriette Ytting 43

Rigshospitalet Abdominalcentret Hvornår mistænke leversygdom? (altid ved IBD!) • Ikterus • Ofte associeret med kvalme, vægttab, kurvatursmerter • Tegn på cirrose • Spider nævi, palmart erythem, ascites • Varicer i øsofagus / ventrikel • Abnorme levertal Henriette Ytting 44

Rigshospitalet Abdominalcentret Kendt leversygdom og eventuelle hensyn Cirrose og portal hypertension • Stomiblødning • Hernieoperation • Medicinering PSC • Skopihyppighed • Speciel fænotype Henriette Ytting 45

Rigshospitalet Abdominalcentret Tak for opmærksomheden! Henriette Ytting 46