Riassorbimento tubulare Il rene regola lescrezione dei diversi

Riassorbimento tubulare Il rene regola l’escrezione dei diversi soluti indipendentemente l’uno dall’altro, controllandone la velocità di riassorbimento. Lungo i tubuli renali viene riassorbita la maggior parte dei soluti e il 99% dell’acqua. VFG = 125 ml/min Riassorbimento = 124 ml/min Escrezione = 1 ml/min In condizioni normali il 67% del carico filtrato di acqua e sodio viene riassorbito dal tubulo prossimale. In condizioni fisiologiche le eventuali variazioni di VFG e riassorbimento sono regolate e coordinate per impedire variazioni significative dell’escrezione urinaria.

Abbiamo visto che il meccanismo miogenico e il feedback tubulo-glomerulare sono volti a mantenere costante VFG per assicurare la corretta escrezione di acqua e soluti. Questo però vale se esiste anche un controllo per bilanciare filtrazione glomerulare e riassorbimento tubulare. Il riassorbimento tubulare può essere controllato in modo da regolare il riassorbimento delle sostanze in maniera indipendente da altre.

Il principio base nel controllo del riassorbimento è il fatto che se VFG aumenta, cioè aumenta il carico filtrato aumenta di conseguenza la velocità di riassorbimento tubulare. Questo si gioca soprattutto su variazioni delle forze fisiche in gioco nell’interstizio e all’interno del tubulo.

Questo meccanismo che riguarda soprattutto il TCP, consente di mantenere costante la percentuale di riassorbimento sulla VFG e di evitare il sovraccarico dei segmenti tubulari distali quando aumenta la VFG.

Quali sono le forze che entrano in gioco nel riassorbimento tubulare? Le forze che governano il riassorbimento a livello dei capillari peritubulari sono forze osmotiche ed idrostatiche. Nel passaggio lungo il tubulo renale viene riassorbito più del 99% di acqua e soluti. Il riassorbito passa nell’interstizio e da qui nei capillari peritubulari con una rate di 124 ml/min circa.

Riassorbimento = Kf x Pressione netta di riassorbimento= Pis - Pc + πc – πis = 6 -13 +32 – 15 = 10 mm. Hg

Capillare peritubulare Cellule tubulari Pc 13 mm. Hg πc 32 mm. Hg Pis 6 mm. Hg πis 15 mm. Hg H 2 O Pnetta 10 mm. Hg ATP Na+

Le due grandezze che sono regolate nel riassorbimento peritubulare sono la pressione idrostatica del capillare peritubulare (Pc) e la pressione colloido-osmotica del plasma (πc).

Pc è influenzata da: Pressione arteriosa: quando questa aumenta, il riassorbimento è rallentato per aumento della pressione idrostatica del capillare e viceversa. Questo meccanismo è in parte bufferato dalla capacità di autoregolazione che tende a mantenere costante il flusso sanguigno a livello renale e nei vari vasi della rete renale Resistenza afferente e resistenza efferente: un aumento di una o entrambe le resistenze riduce la pressione idrostatica nei capillari peritubulari e quindi aumenta la rate di riassorbimento.

πc è influenzata da: Pressione colloido-osmotica sistemica: che aumenta per aumento delle proteine plasmatiche. Questo determina un aumento della rate di riassorbimento tubulare Frazione di filtrazione: se VFG / FPR aumenta, il sangue che arriva a livello dei capillari peritubulari ha una concentrazione proteica maggiore causando un aumento nel riassorbimento.

Cominciamo a vedere come differenti ormoni regolano il riassorbimento selettivo in varie parti del tubulo renale, tenendo presente che il riassorbimento tubulare deve provvedere a modificare il riassorbimento di certe sostanze lasciando inalterato quello di altre.

Aldosterone: azione primaria sulle cellule principali del DC corticale. Aumenta il numero di Na-K ATPasi basolaterale e la permeabilità apicale al sodio. In caso di mancanza di aldosterone per mancato funzionamento delle ghiandole surrenali (morbo di Addison), si ha massiva perdita di sodio e accumulo di potassio. Al contrario nella sindrome di Conn (eccessiva produzione di aldosterone) si ha accumulo di sodio e mancanza di potassio.

Na+ ATP K+ K+ Midollare Corticale Sezione figurata di una ghiandola surrenale

Angiotensina II: è il più potente fra gli ormoni che promuovono ritenzione di sodio. Il suo rilascio è associato a situazioni di ipovolemia e iponatriemia. La sua azione promuove il ritorno a valori normali della pressione arteriosa e del volume extracellulare promuovendo riassorbimento di sodio e acqua attraverso tre meccanismi:

1. Stimola la secrezione di aldosterone 2. Induce vasocostrizione su ae che: - riduce la pressione idrostatica peritubulare aumentando il riassorbimento - aumenta la frazione di filtrazione glomerulare - (VFG/FPR) aumenta la pressione colloido-osmotica capillare promuovendo così il riassorbimento 3. Stimola direttamente il riassorbimento di sodio soprattutto in TCP

Effetto di ormoni sul riassorbimento nelle diverse parti del nefrone Ormone Sito d’azione Effetti Aldosterone TCD / DC Angiotensina II TCP ↑ riassorbimento di H 2 O e Na. Cl ↑ secrezione di K+ ↑ riassorbimento di H 2 O, Na. Cl ↑ secrezione di H+ ADH TCD / DC ↑ riassorbimento di H 2 O ANP TCD / DC ↓ riassorbimento di Na. Cl PTH TCP, TAS, TCD ↓ riassorbimento di PO 43↑ riassorbimento di Ca 2+

ADH: La sua azione più importante è quella di permeabilizzare il nefrone distale all’acqua per risparmiarla in caso di necessità. Ha un ruolo fondamentale nella produzione di urine diluite o urine concentrate.

ANP*: Secreto a livello dell’atrio destro ha una azione antagonista a quella dell’aldosterone. Viene secreto in caso di ritorno venoso aumentato all’atrio dx. Inibisce il riassorbimento di sodio e acqua a livello del DC causando un aumento nell’escrezione urinaria e riportando il volume ematico alla norma. * Peptide natriuretico atriale o atrina, auriculina, atriopeptina, cardiopeptina

PTH: Questo è il più importante ormone per il controllo del livello del calcio plasmatico. È secreto dalle ghiandole paratiroidee con funzione ipercalcemizzante. Induce il riassorbimento di calcio a livello del TAS e del TCD. Inibisce inoltre il riassorbimento di fosfato.

In ultimo bisogna considerare l’effetto del sistema autonomo simpatico che aumenta il riassorbimento tubulare di Na+ e ne diminuisce l’escrezione: Sistema simpatico ↑ rilascio di renina e angiotensina ↑ riassorbimento Na+ in TCP e TAS ↑ Vasocostrizione aa / ae VFG ridotta ↓ escrezione di Na+ e acqua

L’ipovolemia, conseguente a fatti più o meno traumatici, riduce il ritorno venoso al cuore generando i seguenti fatti: • riduzione di ANP conseguente aumento nel riassorbimento di Na+ e acqua. • produzione di ADH per riassorbire acqua nel nefrone distale (osmocettori) • caduta di pressione arteriosa per riduzione della gittata cardiaca.

I barocettori del seno carotideo e dell’arco aortico, diminuiscono la loro frequenza di scarica e determinano una risposta autonoma con potenziamento della stimolazione simpatica che causa: § aumento della frequenza cardiaca, della gittata e della vasocostrizione periferica. § contemporaneamente a livello renale la combinazione di ipotensione e stimolazione simpatica porta a riduzione nella pressione di filtrazione glomerulare e a un decremento di VFG.

La diminuzione di Na. Cl tubulare (dovuta al lento passaggio e all’aumentato riassorbimento) è percepita dalle cellule della macula densa nel TCD e questo causa l’attivazione del sistema renina-angiotensina con produzione di angiotensina II che vasocostringe potentemente ae e favorisce il riassorbimento di acqua e sali.

Controllo del Ca 2+ renale La concentrazione extracellulare di calcio deve rimanere costante a circa 2. 4 m. Eq/l e deve quindi esistere un perfetto bilanciamento fra intake ed output. Tuttavia, differentemente da sodio e potassio, la maggior parte di escrezione di calcio avviene con le feci : il tratto gastrointestinale e tutti i meccanismi che influenzano l’assorbimento intestinale di calcio e la sua secrezione giocano il ruolo principale nell’omeostasi del calcio.

Il calcio a livello renale è filtrato e riassorbito, ma non secreto per cui vale: Escrezione renale di calcio = calcio filtrato – calcio riassorbito Siccome solo il 50% circa di calcio è in forma ionizzato, soltanto questa parte può essere filtrata a livello del glomerulo. Di questa parte il 99% è riassorbita (65% in TCP, 25 -30% in AH e 4 -9% in TCD-DC) e 1% è escreta.

Fattori che condizionano il riassorbimento tubulare di calcio Riassorbimento di calcio PTH Volume del LEC Pressione sanguigna Fosfato plasmatico Acidosi metabolica Alcalosi metabolica Vitamina D 3

Regola generale per la formazione delle urine Escrezione di urine diluite Min=50 m. Osm/l Fino a 20 l/die Riassorbimento di soluti dalla Escrezione di urine concentrate Max=1200 m. Osm/l Non meno di 0. 5 l/die ü ü Elevati livelli plasmatici di ADH Formazione di un gradiente parte distale del nefrone senza midollare per formare un riassorbimento di acqua gradiente osmotico necessario al riassorbimento di acqua in presenza di elevati livelli di ADH N. B. : La capacità di modificare il volume di acqua indipendentemente dall’escrezione di soluti è fondamentale. escreto

Affinché le cellule dell’organismo funzionino bene è necessario che siano immerse in un fluido con una composizione ed una osmolarità costanti. Possiamo dire che questo fatto è strettamente dipendente dalla quantità di acqua extracellulare che determina sia la concentrazione degli ioni Na+ sia l’osmolarità. L’acqua corporea dipende a sua volta da: § Intake di liquidi, determinato da fattori che inducono la sete § Escrezione renale di acqua sotto il controllo di tutti i fattori che regolano filtrazione e riassorbimento.

Dobbiamo quindi vedere: v i meccanismi che fanno eliminare acqua in eccesso con produzione di urine diluite v i meccanismi che trattengono acqua con produzione di urine concentrate v i meccanismi renali che controllano osmolarità e sodio extracellulare v i meccanismi che regolano l’assunzione di acqua e sali.

A livello renale esiste un potentissimo feed-back che regola l’osmolarità del plasma e la concentrazione di Na+: questo opera alterando l’escrezione di acqua senza alterare l’escrezione di soluti. L’effettore principale di questo feed-back è l’ormone ADH o vasopressina. Se l’osmolarità del plasma aumenta sopra i livelli normali, la neuroipofisi rilascia ADH che aumenta la permeabilità all’acqua nel TCD e nel DC. L’acqua riassorbita diluisce il plasma facendo scendere l’osmolarità al livello normale. Al contrario nel caso in cui l’osmolarità diminuisca o ci sia ipervolemia.

Viene facilitato il riassorbimento di acqua dal TCD e dal DC

Urine diluite 1. Filtrato a 300 m. Osm/l come il plasma. 2. In TCP acqua e soluti sono riassorbiti nelle stesse proporzioni. 3. In TDs l’acqua è riassorbita per osmosi e il filtrato diviene iper-osmotico 4. In TAS sono riassorbiti i soluti, ma non acqua e l’osmolarità scende fino a 100 m. Osm/l

5. Quindi, INDIPENDENTEMENTE dal fatto che vi sia o no ADH, il liquido che lascia la primissima parte del TCD è ipo-osmotica rispetto al plasma. 6. Nella seconda parte del TCD e nel DC in assenza di ADH sono riassorbiti soltanto soluti, ma non acqua e quindi saranno prodotti grossi volumi di urine diluite.

Diuresi di acqua in un uomo dopo ingestione d 1 l di acqua. Si ha aumento del volume di urine escrete, diminuzione dell’osmolarità delle urine e escrezione di soluti più o meno costante

La capacità massima di concentrazione del rene determina quanto volume di urine deve essere escreto al giorno per bilanciare i prodotti del metabolismo e gli ioni ingeriti. Un uomo di 70 Kg deve eliminare ogni giorno 600 m. Osm/die. La capacità massima di concentrazione è di 1200 m. Osm/l e quindi il volume minimo di urine che deve essere prodotto è: 600 m. Osm/die / 1200 m. Osm/l = 0. 5 l/die

Ma come fa il rene a produrre urine concentrate? I requisiti fondamentali per la produzione di urine concentrate sono: q Elevati livelli di ADH che permeabilizzano il nefrone distale all’acqua permettendo che venga riassorbita q Elevata osmolarità dell’interstizio midollare che fornisce il gradiente osmotico necessario per il riassorbimento di acqua

Dobbiamo vedere come viene formato questo interstizio iper-osmotico. Il processo prevede il meccanismo in controcorrente. Questo meccanismo produce un interstizio midollare che da 300 m. Osm/l arriva a 1200 m. Osm/l all’apice della papilla renale, grazie all’accumulo di grandi quantità di soluto rispetto ad acqua. Una volta che questo interstizio si è formato, esso viene mantenuto grazie ad un continuo scambio di acqua e soluti con i vasa recta. Quali sono i meccanismi che formano questo gradiente?

i. Trasporto attivo di ioni Na+ e co-trasporto di K+, Cl- e altri ioni dal TAS all’interstizio midollare. ii. Trasporto attivo di ioni dal DC nell’interstizio midollare iii. Diffusione passiva di grandi quantità di urea dalla porzione midollare del DC nell’interstizio midollare. iv. Diffusione di piccole quantità di acqua dal DC midollare all’interstizio, inferiore al riassorbimento di soluti nell’interstizio midollare.

La causa più importante per la formazione del gradiente midollare è il trasporto attivo di Na+ e co-trasporto di K+, Cl- e altri ioni dal TAS dell’ansa nell’interstizio. La pompa riesce a stabilire un gradiente di 200 m. Osm/l fra il lume tubulare e l’interstizio midollare. Essendo impermeabile all’acqua il movimento di soluti NON è accompagnato da acqua e quindi si aggiungono grandi quantità di soluti all’interstizio.

Al contrario il TDs è permeabile all’acqua e l’osmolarità del liquido tubulare diviene rapidamente simile a quello dell’interstizio. All’apice della papilla troviamo quindi un’osmolarità di 1200 m. Osm/l nel liquido tubulare che deve immettersi nel TAs e nell’interstizio midollare.

Effetto singolo

Moltiplicazione in controcorrente http: //www. cellphys. ubc. ca/undergrad_files/urine. swf

Il meccanismo di moltiplicazione in controcorrente gradualmente intrappola soluti nella midollare e moltiplica il gradiente di concentrazione singolo stabilito dal trasporto attivo di ioni al di fuori del TAS dell’ansa di Henle, portando l’osmolaritá dell’interstizio fino a 1200 m. Osm/l. Quindi il continuo riassorbimento di Na. Cl dal TAS e il continuo influsso di nuovo Na. Cl nel TCP prende il nome di moltiplicazione in controcorrente.

Quando il fluido tubulare lascia l’AH per immettersi nel nefrone distale, è diluito con un’osmolaritá di circa 100 m. Osm/l. Quando il fluido passa nella seconda metá del TCD e nel DC la quantitá di acqua che viene riassorbita dipende dall’ADH presente. Se ADH è presente in significativa concentrazione, l’acqua viene riassorbita dal fluido tubulare nei capillari peritubulari.

IL FATTO CHE LA MAGGIOR PARTE DEL RIASSORBIMENTO AVVENGA NELLA PARTE CORTICALE AIUTA A PRESERVARE L’OSMOLARITÁ DELL’INTERSTIZIO MIDOLLARE. All’uscita del DC l’urina può arrivare ad una osmolaritá di 1200 m. Osm/l. Quindi, riassorbendo piú acqua possibile i reni formano urine concentrate, eliminando normali quantitá di soluti.

1200

L’incapacità del rene di formare urine concentrate può dipendere da: • • Secrezione non appropriata di ADH Alterazione nella formazione del gradiente midollare • Alterazione nella capacità di TCD, DC di rispondere a ADH

Mancata produzione di ADH: diabete insipido centrale perché l’ipotalamo non produce l’ormone. Non c’è riassorbimento di acqua nel nefrone distale. Si ha produzione di urine diluite fino a 15 l/die. In assenza di un’adeguata ingestione di acqua interviene una rapida disidratazione. Il primo sintomo è proprio la produzione di elevati volumi di urine.

Incapacità del rene di rispondere all’ADH: diabete insipido nefrogenico. Può essere dovuto a: § mancata formazione del gradiente interstiziale § assenza o alterazione dei recettori per ADHe dall’uso prolungato di certi farmaci. A volte questo può dipendere dall’uso di certi farmaci come le tetracicline o il litio Elevati volumi di urine diluite.

L’urea contribuisce alla formazione del gradiente osmotico della midollare per un 40%. Diversamente dal Na. Cl l’urea é riassorbita passivamente dal tubulo renale. Quando i livelli di ADH sono elevati, l’urea viene riassorbita meglio dal lume tubulare nell’interstizio a livello del DC midollare. Vediamo quali sono i passaggi che entrano in gioco per quanto riguarda l’urea.

L’arginina che proviene dal catabolismo proteico è degradata dall’arginasi formando urea e ornitina. In reazioni successive l’urea viene aggiunta all’ornitina per formare nuova arginina. L’ornitina nel citosol è trasportata alla matrice mitocondriale dove l’ornitina transcarbamilasi catalizza la condensazione di ornitina con carbamil fosfato formando citrullina. The energy for the reaction is provided by the high-energy anhydride of carbamoyl phosphate. The product, citrulline, is then transported to the cytosol, where the remaining reactions of the cycle take place. The synthesis of citrulline requires a prior synthesis of carbamoyl phosphate (CP).

Rifiuti azotati da eliminare Prodotti del metabolismo proteico n Proteine aa n Rimozione di gruppi aminici n Ammoniaca (NH 3) è altamente tossica n 2 NH 3 + CO 2 H 2 NCONH 2 (Urea) n Urea è meno tossica dell’ammoniaca, ma ha bisogno di acqua per poter essere eliminata n Urea costituisce circa il 50% dei prodotti di scarto azotati

Prodotti del metabolismo degli acidi nucleici n Acidi nucleici NUCLEOTIDI n Basi azotate rimosse n Conversione ad acido urico n Meno tossico dell’ammoniaca n Meno abbondante dell’urea

Riassorbimento in TCP Rifiuti azotati n n n Urea v Riassorbimento passivo con acqua v ~50% dell’ urea riassorbita Acido urico v Riassorbito quasi totalmente v Secreto successivamente Uptake passivo dai capillari peritubulari

L’urea, normalmente, è liberamente permeabile attraverso le membrane. Il TAS, TCD, DC corticale sono: i. impermeabili all’urea ii. l’urea si concentra mano che l’acqua (con ADH) è riassorbita e passa da TAS a TD a DC corticale Nel DC midollare UT 1 aumenta la permeabilità all’urea i. DC midollare è sensibile a ADH ii. vi è riciclo di urea iii. a causa di nuova urea che entra nella midollare, l’urea si concentra anche perché viene riassorbita insieme ad acqua.

Nel TAS, nel TCD e nel DC corticale l’urea non viene riassorbita e si concentra nelle urine, perché in presenza di ADH viene riassorbita acqua.

Quando il liquido tubulare arriva nel DC midollare che è permeabile all’urea, l’urea diffonde dal lume nell’interstizio. Il DC midollare è permeabile all’urea e lo diventa anche di più in presenza di ADH. Bisogna notare che la concentrazione di urea nel lume resta alta, perché sono riassorbiti acqua e urea insieme. Una persona normale elimina giornalmente circa il 4060% del carico filtrato di urea.

Nel TCP l’urea si concentra perché viene riassorbita meno dell’acqua TAS, TCD e DC corticale sono impermeabili all’urea che si concentra ancora di più Nel TDs è riassorbita solo acqua e l’urea si concentra ulteriormente H 2 O urea Na. Cl

L’urea che fuoriesce dal DC midollare, in parte entra dal TDs dell’ansa e ricircola nel tubulo. In questo modo l’urea ricircola numerose volte prima di essere escreta, concentrandosi sempre di più. Questo è molto importante considerando il fatto che l’urea rappresenta il maggior prodotto di escrezione e può quindi essere eliminata risparmiando acqua.

Il gradiente midollare sarebbe rapidamente dissipato se non esistesse un meccanismo che continua ad alimentarlo. Questo è possibile grazie al sistema dei vasa recta, vasi sanguigni che scorrono parallelamente al tubulo renale funzionando come scambiatori in controcorrente. I vasa recta entrano nella midollare e formano una specie di forcina per poi risalire nella corticale.

Sono altamente permeabili ai soluti, eccezione fatta per le proteine (assenti nell’interstizio). Mano a mano che il sangue scende nell’interstizio, esso: perde acqua che passa per osmosi nell’interstizio concentrato acquista soluti dall’ambiente interstiziale iperosmotico Quando il sangue arriva all’apice della papilla ha un’osmolarità di 1200 m. Osm/l come l’interstizio circostante.

Quando il sangue risale nella branca ascendente, al contrario, cede soluti all’interstizio e porta via acqua che per osmosi passa dall’interstizio al sangue. In questo modo, nonostante vi sia un grosso movimento di acqua e soluti fra sangue e interstizio midollare, non si ha diluizione del gradiente proprio grazie a questa forma a U dei vasa recta.

Si può quindi dire che : I vasa recta non creano il gradiente midollare, ma prevengono la sua dissipazione.

DC § L’ultimo problema da affrontare è che, in presenza di ADH, il DC midollare cede acqua all’interstizio che finirebbe inevitabilmente per dissipare il gradiente saturando l’interstizio con acqua. Come si fa allora? § Chiaramente l’acqua riassorbita nella midollare del DC deve costantemente essere rimossa dall’interstizio se il sistema deve continuare a funzionare come meccanismo di concentrazione per le urine.

Il meccanismo di rimozione di acqua dalla midollare si basa sul fatto che la pressione oncotica del plasma (dovuta alle proteine plasmatiche) non è interscambiabile con la midollare. Quindi, come in qualunque altra parte del corpo, il plasma ha una piccola, ma significativa pressione osmotica più elevata del tessuto circostante che tende quindi ad asciugare.

Tuttavia quello che succede normalmente è che la pressione idrostatica dei capillari è superiore a quella dell’interstizio e favorisce la filtrazione piuttosto che il riassorbimento, tanto che i tessuti sono normalmente “disidratati” da un drenaggio linfatico. I vasa recta potrebbero quindi rimuovere acqua solo se la pressione idrostatica del vaso fosse uguale a quella dell’interstizio. Anche se questo si verficasse però la capacità di riassorbimento dei vasa recta sarebbe comunque limitata. E allora?

Il sito più probabile peer il riassorbimento di acqua dell’interstizio midollare è AH. All’apice di AH c’è un fluido iperosmotico che assorbirà acqua dall’interstizio disidratando quindi l’interstizio midollare e correggendo qualunque effetto idratante causato dall’azione di ADH su DC.

TCP: riassorbimento del 67% circa di acqua e soluti. Osmolarità del liquido tubulare circa 300 m. Osm/l TDs: Riassorbimento di acqua (17% circa). Scarso riassorbimento di soluti. Osmolarità finale di 1200 m. Osm/l (con ADH elevato)

TAs: Impermeabile all’acqua, ma permeabile ai soluti (Na. Cl). Na. Cl è molto concentrato nel liquido tubulare e quindi diffonde nell’interstizio. Una piccola quantità di urea diffonde dall’interstizio midollare nel liquido tubulare e viene rimessa in circolo nel nefrone. TAS: Impermeabile all’acqua, ma Na. Cl, KCl e altri ioni sono ATTIVAMENTE trasportati nell’interstizio. Il liquido si diluisce e raggiunge un’osmolarità di 100 m. Osm/l.

TCD (1° parte): proprietà simili a TAS e quindi ulteriore diluizione del liquido tubulare. TCD (2° parte) e DC corticale: permeabili ad acqua in presenza di ADH. Impermabili all’urea che si concentra. Permeabili ai soluti. Riassorbimento di Na. Cl sotto controllo di aldosterone. In assenza di ADH l’acqua non è riassorbita e l’osmolarità continua a diminuire.

DC midollare: la concentrazione delle urine dipende dalla presenza di ADH e dal gradiente midollare creato dal meccanismo di controcorrente. Quando ADH è massimale viene riassorbita un’elevata percentuale di acqua e si forma un’urina concentrata con un’osmolarità fino a 1200 m. Osm/l. La permeabilità all’urea è potenziata dall’ADH e l’urea contribuisce alla formazione del gradiente midollare.