Resultados finales del estudio PANTERA ensayo clnico de

Resultados finales del estudio PANTERA: ensayo clínico de fase II de quimioterapia de inducción con paclitaxel y panitumumab, seguido de radioterapia y panitumumab en pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado (CCCLA) no candidatos al tratamiento con derivados de platino Javier Martínez‐Trufero 1, Beatriz Cirauqui 2, Jordi Rubió‐Casadevall 3, Miguel Pastor Borgoñon 4, Julio Lambea Sorrosal 5, Lara Iglesias 6, Elvira del Barco Morillo 7, Antonio López Pousa 8, Pedro Pérez Segura 9, Ricard Mesía Nin 2 1‐Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza); 2‐Institut Catalá d’Oncologia – ICO (Badalona); 3‐Hospital Universitario Josep Trueta, ICO (Girona); 4‐ Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia); 5‐Hospital Clínico Universitario de Zaragoza (Zaragoza); 6‐Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid); 7‐ Clínico Universitario de Salamanca; 8‐Hospital Sant Pau (Barcelona); 9‐Hospital Clínico San Carlos ( Madrid) #SEOM 2019

INTRODUCCIÓN Antecedentes § Los pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente avanzado (CCCLA) que no cumplen con los criterios para ser tratados con tratamientos agresivos, incluido el platino, no tienen alternativas de tratamiento claras además de la cirugía, lo que implica vacío terapéutico que debe ser cubierto. § Se ha demostrado que el panitumumab (Vectibix®), un anticuerpo monoclonal Ig. G 2 humano recombinante que se une específicamente al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR), es efectivo y bien tolerado en carcinoma colorrectal y probablemente en CCECC. 1, 2, 3 § Aunque los regímenes con panitumumab no están validados en tumores de cabeza y cuello, varios estudios revelaron un perfil de seguridad favorable. 3, 4 § El tratamiento secuencial con quimioterapia de inducción (QTI) seguida de quimioterapia o bioterapia concurrente se acepta como una modalidad de tratamiento en CCCLA, pero hay pocos datos sobre este enfoque sin platino, ni se ha establecido como aplicarla en paciente frágiles. 5, 6 § En enfermedad recurrente/metastásica existen regímenes de QT en combinación con terapia anti‐EGFR con tasas de respuesta comparables con esquemas de induccion con platino 7. 1. Del Barco Morillo E, Mesía R, Adansa Klain JC, Vázquez Fernández S, Martínez‐Galán J, Pastor Borgoñon M, et al. Oral Oncol. 2016; 62: 54– 9; 2. Siano M, Molinari F, Martin V, Mach N, Früh M, Freguia S, et al. Oncologist. 2017 Jul; 22(7): 782‐e 70; 3. Vermorken JB, Stöhlmacher‐Williams J, Davidenko I, Licitra L, Winquist E, Villanueva C, et al. The Lancet Oncology. 2013 Jul 1; 14(8): 697– 710; 4. Patel SB, Gill D, Garrido‐Laguna I. Onco Targets Ther. 2015 Dec 30; 9: 75– 86; 5. Hitt R, López‐Pousa A, Martínez‐Trufero J, Escrig V, Carles J, Rizo A, et al. J Clin Oncol. 2005 Dec 1; 23(34): 8636– 45; 6. Nikam BM, Singh KK, Kharde R, Nagshet S, Borade D, Moosa Z. International Journal of Research in Medical Sciences. 2017 Jan 23; 2(2): 476– 80. 7. Hitt R, Irigoyen A, Cortes‐Funes H, Grau JJ, García‐ Sáenz JA, Cruz‐Hernandez JJ. Ann Oncol. 2012 Apr; 23(4): 1016‐ 22. #SEOM 2019

MÉTODOS Diseño del Estudio El estudio fue diseñado de acuerdo con el método Simon’s two‐stage. Quimioterapia de Inducción: Radioterapia 70 Gy/35 fracciones/7 W + Panitumumab 6 mg/kg Q 2 W + Paclitaxel 80 mg/m 2 QW Periodo de inducción (N = 51) 9 administraciones en total; Evaluación de la respuesta a 1‐ 2 W (criterios RECIST v 1. 1) después del período de inducción. Pacientes retirados (N=10)* 1º p: marzo 2013. Ultimo p: marzo 2015 Periodo de Seguimiento Panitumumab 6 mg/kg Q 2 W Periodo posterior a la inducción (N = 41) 4 administraciones en total; Las respuestas tumorales se evaluaron a los 60 ± 7 días después del final del período posterior a la inducción. Periodo de seguimiento Los pacientes con enfermedad estable (EE) resecable o progresión de enfermedad (PD) se sometieron a un seguimiento cada 3 meses hasta la PD. *Razones de retirada: toxicidad (n=4); muertes (n=2, debido a AAs relacionados con el tratamiento); PD (n=1); decisión del Investigador (n=3). Q 2 W, cada 2 semanas; QW, cada semana; W, semana #SEOM 2019

MÉTODOS Objetivos del Estudio Objetivo Principal Ø Tasa de respuesta objetiva (TRO) durante el periodo de inducción (Prevista TRO tras QTI de al menos 50 % (P 0), con TRO esperada de 70% (P 1). α = 0. 05, β = 0. 15 ) Objetivo Secundario Ø Supervivencia libre de progresión (SLP) Ø Tiempo hasta la progresión (THP) Ø Tasa de conservación de órganos (TCO) Ø Supervivencia global (SG) Ø Tasa de respuesta completa (TRC) después del periodo post‐inducción #SEOM 2019

MÉTODOS Características de los pacientes Pacientes no candidatos tratamiento agresivo por uno o de los siguientes motivos : ‐ Edad > 70 años. ‐ Índice de comorbilidad ACE‐ 27* leve o moderado. ‐ Albúmina inferior a 3, 5 g/d. L pero superior a 2 g/d. L. ‐ Estado funcional ECOG de 2. *Excepción: Los pacientes mayores de 70 años y con índice de comorbilidad ACE‐ 27 leve o moderado, podrán ser incluidos en el estudio previa consulta con el coordinador del estudio. #SEOM 2019 Characteristics Median age (range), years ≥ 70 years ECOG baseline 0 1 2 Tumour site Larynx Oral cavity Oropharynx Hypopharynx Stage TNM III IV Overall comorbidity score (ACE-27) None Mild Moderate Severe Number of patients (%) 72. 2 (45‐ 84) 35 (68. 6) 10 (19. 6) 39 (76. 5) 2 (3. 9) 18 (35. 3) 16 (31. 4) 9 (17. 7) 8 (15. 7) 15 (29. 4) 36 (70. 6) 5 (9. 8) 32 (62. 8) 13 (25. 5) 1 (2. 0)

RESULTADOS Resultados de Eficacia Tabla 1. Resultados de eficacia. Resultados TRO, n (%), (IC 95%) Población ITT (N=51) 34 (66, 7), (53, 7 – 79, 6) RC (%) / RP (%) 8 (15, 7) / 26 (51, 0) SLP, meses (IC 95%) 12, 2 (7, 6 – 35, 0)* TTP, meses (IC 95%) 15, 2 (9, 6 - NA)* TCO, n (%) Tasa conservación órgano: 92, 16% Tiempo hasta progresión (TTP) + Censurado Supervivencia libre de progresión (SLP) + Censurado Supervivencia 47 (92, 2) SG, meses (IC 95%) TRC, n (%)*** Media de seguimiento (rango) 34, 5 (14, 3 - NA)* 22 (43, 1) 31, 9 (1 - 61)** * Percentil 50; ** Calculado desde la fecha de la primera infusión hasta la fecha de la última visita o finalización del estudio; *** Después del tratamiento con panitumumab + radioterapia ; NA: no alcanzado. Sujetos Evento Censurados Mediana (IC 95%) 51 64, 7% (33) 35, 3% (18) 12, 2 (7, 6, 35, 0) Pacientes en Riesgo Tiempo (meses) de supervivencia libre de progresión Sujetos Evento Censurados Mediana (IC 95%) 51, 0% (26) 49, 0% (25) 15, 2 (9, 8, NA) Pacientes en Riesgo Tiempo (meses) hasta la progresión TRO: tasa de respuesta objetiva; RC: respuesta completa; SLP: supervivencia libre de progresión; THP: tasa hasta la progresión; TCO: tasa de conservación de órganos; SG: supervivencia global; TRC: tasa de respuesta completa. #SEOM 2019

RESULTADOS Resultados de Seguridad Tabla 2: AAs más comunes relacionados con panitumumab y/o paclitaxel. Acontecimientos Adversos (AAs) Grado 3 -4, n (%) Cualquier grado, n (%) Astenia 4 (7, 8) 31 (60, 8) Mucositis oral 13 (25, 5) 27 (52, 9) Erupción 7 (13, 7) 21 (41, 2) Toxicidad cutánea 8 (15, 7) 19 (37, 3) Boca seca 3 (5, 9) 10 (19, 6) Dermatitis 3 (5, 9) 5 (9, 8) Neutropenia 3 (5, 9) 4 (7, 8) Estomatitis 3 (5, 9) #SEOM 2019 § 46 pacientes (90, 2%) tenían al menos un AA de grado 3 -4. § 37 pacientes (72, 5%) experimentaron AA de grado 3 -4 relacionados con panitumumab y/o paclitaxel. Los AAs más comunes se muestran en la Tabla 2. § 5 pacientes (9, 8%) tenían AA fatales, 2 (3, 9%) de ellos relacionados con panitumumab y/o paclitaxel (shock séptico y neumonía).

CONCLUSIONES § Los resultados demostraron que, a pesar de que el estudio terminó prematuramente debido a problemas de reclutamiento, panitumumab combinado con paclitaxel como QTI proporcionó una TRO que es más alta que el límite pre-especificado para considerar el tratamiento activo para justificar estudios adicionales (considerando un poder de β=0, 15 de la prueba de Simon’s two‐stage basada en el número final de pacientes incluidos en el estudio). § La combinación panitumumab + paclitaxel como QTI proporciona un beneficio clínicamente significativo con un perfil de seguridad aceptable. § Este es el primer ensayo de fase II en CCCLA que ha explorado el tratamiento secuencial de las QTI seguido de radioterapia concurrente y bioterapia en pacientes no candidatos a terapias basadas en platino mostrando que este enfoque es factible, con tasas de respuesta y SLP comparables con otros esquemas de referencia, y podría ser la base de un posible enfoque alternativo para pacientes frágiles. #SEOM 2019

Disclosure Information q Employment: Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. q Consultant or Advisory Role: Pharmamar, Merck, Lilly, Eisai and Bristol-Meyers Squibb. q Stock Ownership: N/A q Research Funding: Amgen S. A. q Speaking: Pharmamar, Merck, Lilly and Eisai. q Grant support: N/A q Other: Asistencia en la redacción médica financiada por Amgen S. A. proporcionada por Lisa Cadavez (TFS S. L. ). #SEOM 2019