Resucitacin Cerebral Avanzada Prof Dr Abelardo Garca de

Resucitación Cerebral Avanzada Prof. Dr. Abelardo García de Lorenzo y Mateos Cátedra de Medicina Crítica y Metabolismo

Fases de la Reanimación Soporte Vital Básico (RCP Básico) ¤ Oxigenación de Urgencia ¤ Circulación Soporte Vital Avanzado ¤ Restaurar la circulación espontánea ¤ Estabilizar el sistema cardiovascular Soporte Vital Prolongado ¤ Recuperar y preservar el Cerebro

Algunos datos sombríos • < 40% de las paradas prehospitalarias son reanimadas. De los pacientes reanimados, solo el 3 -10% reasumen un nivel de actividad similar al de la preparada • Su supervivencia a un año (inconscientes) oscila 10 -25 % • La encefalopatía post-anóxica es la principal (30 -40 %) causa de muerte • El 1 % permanece en estado vegetativo persistente

Un nuevo concepto ? • La isquemia es el componente esencial de la producción del daño neuronal post parada cardiaca • La hipoxia, sola (< 25 mm. Hg), no produce muerte neuronal Encefalopatía Isquémica Generalizada

Es importante entender que. . . • La gran mayoría de los pacientes resucitados de una parada cardiaca no reciben resucitación cerebral específica (solo “retorno a la circulación espontánea o ROSC” ) • La literatura (ACLS) no indica terapias específicas que sean claramente efectivas

Es importante entender que … • Ello no debe confundirse con pérdida de eficacia pues muchas de las medidas terapéuticas solo son “prometedoras”, aunque algunas son relativamente sencillas de aplicar • Como el clínico no puede conocer el nivel de beneficio individual, es razonable asumir un beneficio global

Y ello está en relación con que. . . Los investigadores han identificado un gran número de eventos celulares relacionados con la lesión de reperfusión y con el daño neurológico. Desgraciadamente, hoy por hoy es imposible distinguir que es lo más importante o que combinaciones patológicas hay que corregir para mejorar la evolución del paciente

Por ello …. • Si una terapia no parece tener toxicidad, debe de ser considerada • Las técnicas de resucitación cerebral deben de contemplar terapias multi-modales, incluyendo “cocktails de drogas”, mejoría en la perfusión e, hipotermia

El Cerebro FISIOLOGÍA

El Cerebro • 10, 000, 000 neuronas, cada una conexiones axonales y dendríticas • 500, 000, 000 sinapsis • Aproximadamente, 2% del peso corporal: – 15% del GC – 20% del consumo de oxígeno • Poca capacidad de almacenamiento de substratos

El Cerebro • Algunas células son más vulnerables que otras: – Neocortex (CA 1) – Folium del hipocampo (CA 4 -6) – Purkinje del cerebelo, putamen, caudato y tálamo • Reacción gliótica de reemplazamiento • Degeneración transináptica

Flujo Sanguíneo Cerebral • El flujo sanguíneo cerebral normal es de 50 ml/100 g cerebro/min Para 70 kg : 2% x 70 = 1, 4 kg = 1400 g = ~700 ml/min • La depresión del EEG se inicia a 30 -40 ml/100 g/min • El metabolismo anaerobio comienza a 20 -30 ml/100 g/min • Los depósitos de ATP se depleccionan y se inicia el coma a 15 -20 ml/100 g/min

Cambios Fisiológicos del No Flujo • 15 segundos - pérdida de conciencia • 1 minuto - cese de la función del tronco cerebral (respiración agónica, pupilas fijas) • 4 -5 minutos - deplección de glucosa y ATP (metabolismo anaerobio) • 4 -6 minutos - “daño irreversible”

Cosas que debemos saber • La mayor parte de las neuronas toleran ~15 min de isquemia normotérmica in vivo • El corazón puede tolerar una agresión que puede devastar al cerebro • El bajo flujo (10 -15% del flujo sanguíneo normal) es malo, pero es mejor que la ausencia de flujo • La hipotermia pre-parada es buena • La glucosa no es buena

La clave para mejorar la evolución neurológica en los pacientes que han sufrido una parada cardiaca estriba en el conseguir un precoz retorno a la circulación espontánea (ROSC)

La clave -una vez conseguido ROSC - se basa en mejorar el sistema de respuesta ante una parada y en mejorar la terapia precoz post ROSC

Agresión Isquémica o Parada Cardiaca. . . 1. Intervalo de parada - sin pulso pre RCP 2. Intervalo RCP - RCP sin circulación espontánea 3. Intervalo hipóxico pre-parada – anemia grave, hipotensión, hipoxemia u otras alteraciones de la perfusión cerebral 4. INTERVALO HIPÓXICO POSTRESUCITACIÓN- igual que #3

Tiempo de Parada • El flujo sanguíneo cerebral (FSC) conseguido con la RCP es inversamente proporcional al tiempo de parada: – Si la RCP se inicia en 2 minutos - FSC = 50% del normal – RCP post 5 minutos - FSC = 28% del normal – RCP post 10 minutos - FSC = 0%

Tiempo de RCP • EN EL MEJOR DE LOS CASOS la RCP estandar genera del 20% al 30% del GC normal • Se requiere el 20% del FSC normal para mantener la viabilidad neuronal • RESULTADOS - pobres

Trombolisis post RCP • Optimización de la lesión cerebral secundaria • 8 % vs. 39 %

Pre-parada • La hiperglucemia pre-parada tiene importantes efectos negativos sobre la evolución neurológica • La hipoxia pre-parada empeora el pronóstico post-isquemia • La hipotermia pre-parada tiene eficacia protectora durante la isquemia

Paradoja de la Glucosa en la Isquemia cerebral 1. La glucosa per se es inocua y hasta puede ser beneficiosa en la isquemia cerebral 2. El lactato es un excelente substrato energético aeróbico 3. Los efectos de la isquemia parecen estar potenciados por las hormonas del estrés y por los esteroides sintéticos (hiperglucemia y acidosis láctica) Schurr A. Glucose and the ischemic brain: a sour grape or a sweet treat. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2001; 4: 287 -92

HIPÓTESIS DEL ÁCIDO LÁCTICO 1. Normoglicemia + isquemia = acidosis láctica moderada y daño isquémico 2. Hiperglucemia + isquemia = acidosis láctica grave y daño isquémico grave 3. Hiperglucemia + insulina + isquemia = acidosis láctica moderada y menor daño isquémico

HIPÓTESIS DE LA CORTICOSTERONA 1. Normoglicemia + Isquemia = Daño isquémico moderado 2. Hiperglucemia preisquémica -> liberación de corticosterona + isquemia = Daño isquémico grave 3. Hiperglucemia + metyrapone* isquemia = mínimo daño isquémico * adrenalectomía química +

Mecanismo de muerte neuronal: ISQUEMIA / REPERFUSIÓN

Mecanismos de muerte neuronal • Liberación de neurotransmisores excitotóxicos • Activación de los receptores de la Nmetil-D-aspartato • Fracaso en el aclaramiento de iones hidrógeno • Producción, en la reperfusión, de láctico y radicales libres

El evento isquémico causa. . . • Caída de los niveles de ATP casi a cero, lo que povoca: – aumento del calcio intercelular, el cual …. – activa las fosfolipasas, las cuales… – rompen los fosfolipidos, aumentando. . . – los ácidos grasos libres, especialmente el ácido araquidónico

MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN Ácido Linoléico yÁcido linolénico n-6 linoléico n-3 linolénico araquidónico eicosapentanoico Tx. A 2 LTB 4 -LTC 4 -LTD 4 PG 2 -PGI 2 Tx. A 3 LTB 5 -LTC 5 -LTD 5 PG 3

El evento isquémico causa. . . • Las fosfolipasas también activan las enzimas proteolíticas, las cuales. . . – Hidrolizan el ATP a AMP, acumulando. . . – Hipoxantinas y otros radicales libres, especialmente radicales libres de oxígeno

El evento isquémico causa. . . • Aumento en el líquido extracelular de neurotransmisores excitadores, glutamato y aspartato, que agravan la lesión • Este incremento en los aminoácidos neuroexcitadores activa los receptores de la N-metil-D-aspartato, aumentando aún más el calcio intercelular

El evento isquémico causa. . . • La pérdida de potasio al espacio extracelular activa los receptores de los aminoácidos excitadores • ……

Reperfusion post ROSC • Al presentarse reperfusion sistémica, la reperfusion cerebral total tarda más de 12 horas • Las áreas de hipoperfusion son típicas • La mayor parte del daño neuronal sucede durante la reperfusión • El no-reflujo post isquemia es el mayor factor limitante para la supervivencia y calidad de recuperación

El Síndrome Post-Resucitación • Aporte de oxígeno inadecuado • La reoxigenación activa cascadas metabólicas deletéreas • Auto-intoxicación desde las lesiones viscerales • Alteraciones hematológicas • Edema cerebral • Alteraciones inmunes

Eventos Durante la Reperfusion • Aumento de radicales libres superoxido, hidroxilo, radicales libres lipídicos • Superoxido + superoxido dismutasa = peróxido de hidrógeno • Radical superóxido + Fe (reacción de Fenton) radical hidroxilo (más dañino) • Ciclooxigenasa prostaglandinas inflamación

NEUTROFILO Nitricooxidasa NADPH e NO · O 2 NADPH oxidasa ·- Superoxido Peroxinitrito OH · Mieloper Cl+ Hipoclorit o R. Tocoferilo Vit E SOD H 2 O +O GSH peroxidasa 2 Fe catalasa H 2 O + O OH Lípidos/F e Lipoperoxidos R. en cadena + Cu / Fe LIPOPEROXIDOS

Otros Eventos Durante la Reperfusión • Aumento del calcio intracelular • Aumento de los neurotransmisores neuroexcitadores (glutamato, aspartato)

Por qué es malo el Calcio Intracelular? • Su acúmulo hace a las membranas de los hematíes menos maleables: “atascan” la microvasculatura • Al acumularse en las células del músculo liso vascular espasmo vascular • Desacopla la fosforilación oxidativa (compromete la producción de ATP) • Activa la cascada de las citotoxinas

Potenciales Antagonistas que están siendo Estudiados Peróxido de Hidrogeno Superóxidos Fe (reacción de Fenton) Neutrófilos activados Alteración del coágulo Hipoxantinas conversión a xantenos Catalasas Superóxido dismutasa Deferroxamina Anticuerpos antineutrófilos Heparinas, trombolíticos Alopurinol

[TRATAMIENTO] o POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS

El Enfoque Terapéutico Incluye. . .

Lo que hacemos habitualmente: • Restaurar la homeostasis sistémica • Normalizar el flujo sanguíneo cerebral Investigación actual: • Reducción de la velocidad metabólica cerebral • Terapias farmacológicas experimentales

Cuales son las preguntas que precisan respuesta ?

v Que terapias puedo emplear ? v Cuando puedo emplear ciertas terapias ? v Cuando debo suspender esas terapias ? v Como debo elegir la o las terapias a aplicar ? v Pronóstico

¿ Que podemos recomendar en este momento ?

FLUSH HIPERTENSIVO • Mejora el pronóstico en modelos animales • 1 a 5 minutos de TAM >130 mm Hg • “Flushes” toxinas de la circulación cerebral • ¿edema cerebral?

INMOVILIZACIÓN, SEDACIÓN, POSICIÓ DE LA CABEZA • El cerebro comatoso responde a los estímulos externos con aumentos del metabolismo • Mantener la cabeza levantada y alineada (mejor retorno venoso) • Se deben restringir las actividades que aumentan la PIC – aspirar con cuidado • Los sedantes, relajantes musculares y anestésicos pueden ser de gran utilidad

• Debido a que la PIC aumenta con la hipercapnia o la hipoxemia, HIPERVENTILAR (al paciente, no ud. ) • La hipocapnia reduce la perfusión cerebral mientras que la hipercapnia aumenta la PIC • A las 4 horas de hiperventilación, los beneficios disminuyen NO EXISTEN ESTUDIOS QUE DEMUESTREN AUMENTO DE LA SUPERVIVENCIA

Pa. O 2 > 100 mm Hg • Puede ser necesaria la sedación y la relajación muscular • ¿¿ Los altos niveles de O 2 en la situación de reperfusión post-isquémica generan radicales libres ? ? En teoría, SI … pero no hay estudios

BLOQUEO DE LOS CANALES DEL CALCIO • Efectivo en modelos de laboratorio • Dificultad para demostrar beneficio clínico • Nimodipino post ROSC ?

HIPOTERMIA • Pre-parada la hipotermia protege • La hipotermia moderada (34 o. C) post ROSC es efectiva en modelos de laboratorio (temperaturas más bajas pueden causar efectos cardiacos adversos) • Puede estar justificado poner bolsas de hielo en la cabeza post ROSC • PREVENIR LA HIPERTERMIA

CONTROL DE LA GLUCEMIA • Hipoglucemias < 50 mg/dl son malas • La hiperglucemia amplifica el daño neuronal. Altera la recuperación del ATP y empeora la hipoperfusión

PREVENCIÓN DE LAS CONVULSIONES • Post-parada los pacientes presentan un alto riesgo de convulsiones: “penumbra isquémica” • Las convulsiones aumentan la demanda cerebral de oxígeno por 300% a 400% • La Fenitoina es la droga de elección para prevenir las convusiones

¿ Que podemos CASI recomendar en este momento ?

MANIPULACIÓN SANGUÍNEA • La Hemodilución Normovolémica (hematocrito de 20 - 25%) – potencia una perfusión cerebral homogénea • Anticoagulación con heparinas de bajo peso molecular • Trombolíticos a bajas dosis para prevenir la coagulación microvascular fibrinolítica

NO científicamente probado, pero … ?

• El Manitol aumenta el FSC y es un buen barredor de radicales libres. No ha sido determinada su dosis óptima • El Etomidate es un imidazol carboxilatado que deprime el metabolismo cerebral sin cardiotoxicidad. No existen estudios en humanos

Los Corticosteroides estabilizan las membranas vasculares, previenen el edema astrocitario, y mejoran la distensibilidad intracraneal. NO han demostrado beneficios clínicos

Otras Terapias Potenciales

• Combinaciones de antioxidantes, bloqueantes de los canales del calcio, sedantes, hemoglobina libre de estroma, etc. • ? Hiperbaria • ? Ahorradores de N-methyl-D-aspartato (NMDA) • ? Lazaroides - 21 -aminosteroides superoxido y ahorradores hidroperoxido lipídicos

• • • ? Quelantes del Fe ? Inmunoterapia ? Leucoforesis de detoxificación ? Substitutos de ATP ? Receptores antagonistas de los opioides • etc. . etc…

• Las nuevas terapias para el ACVA pueden ser efectivas en otras situaciones de lesión cerebral

• No existe la “receta mágica”

Pronóstico

• Predictores clínicos: – coma > de 3 días (Glasgow y Glasgow-Pittsburgh CS) – estado vegetativo persistente – déficits motores, demencia …. • Predictores electrofisiológicos: – potenciales evocados (respuesta N 20 cortical a la estimulación del mediano) – EEG • Test bioquímicos, metabólicos y de flujo sanguíneo – RNM: N-acetil aspartato, ATP …. – CK cerebral, enolasa cerebral, lactato …