Respuesta Inmune contra los Parsitos Carctersticas relevantes de

Respuesta Inmune contra los Parásitos

Carácterísticas relevantes de las parasitosis por protozoarios y helmintos Ø Complejidad genómica mayor que virus y bacterias Ø Ciclos de vida complejos, con multiples estadios, antigenicamente diferentes Ø La mayoría han desarrollado sofisticados mecanismos de evasión.

El rol de los subtipos de linfocitos T en las respuestas contra parásitos Ø La dicotomía Th 1 – Th 2 en las parasitosis es un importante marco conceptual para el análisis de las funciones efectoras y su regulación. Ø Es probable que represente una visión sobre-simplficada de las respuestas inducidas por parásitos. Ø Pocas respuestas son, de hecho, exclusivamente Tipo 1 o Tipo 2 Ø Cuando predomina un tipo de respuesta, usualmente se acompaña por una respuesta críptica del tipo opuesto, que está regulada negativamente por las citoquinas inhibitorias del tipo predominante.

Respuesta tipo 1

Respuesta Tipo 1 Paso 1: parásitos o moléculas liberadas activan CD, Mo y/ neutrófilos que producen IL-12 y otras citoquinas proinflamtorias. Paso 2: IL-12 y otras citoquinas activan las NKs para producir IFN-g – esto promueve más secreción de IL-12. IFN-g y TNF-a regulan + i. NOS (NOS 2) en macrófagos. NO y otros IRN controlan el la multiplicación parasitaria. IL-10 se sintetiza para prevenir la producción de citoquinas proinflamatorias.

Respuesta Tipo 1 Paso 3: La presentación de Ags a las células Th 0 en un ambiente rico en IL-12 inicia el camino de diferenciación hacia Th 1 dependiente de STAT 4. IFN-g mantiene la expresión de IL-12 Rb 2 en la célula Th en diferenciación. La IL 2 producida promueve la activación y proliferación de CD 4, CD 8 y NK. La regulación + de CD 154 (CD 40 L) en los CD 4 activados promueve la producción de IL-12 por los macrófagos a través del ligando CD 40. Paso 4: En los estadios posteriores de la infección las células Th 1 y CD 8 sintetizan grandes cantidades de IFN-g que lleva a la activación de los Mo que controlan la infección por producción de NO. Los linfocitos CD 8 tipo 1 pueden también dirigir su actividad citotóxica sobre las células infectadas. Paso 5: Las células B que responden a los antígenos parasitarios pueden recibir ayuda de Th 1 o CD 8 tipo 1 para producir anticuerpos que fijan complemento y opsonizan los parásitos.

Leishmania

Respuesta Tipo 1 protectora Leishmania major Ø La resistencia a L. major en ratones resistentes es un prototipo de respuesta protectora Tipo 1. Ø L. major causa una lesión temprana de magnitud variable – en los ratones resistentes la lesión se resuelve. Ø La resolución de la lesión se debe a la activación de macrófagos por IFN-g producida inicialmente por las células NK y luego por CD 4 Th 1. Ø Las células CD 4 juegan un papel central– los ratones clase II MHC 0/0 no pueden controlar la infección– los ratones b 2 m 0/0 (deficientes en MHC clase I) se curan con la misma cinética que el genotivo salvaje.

Respuesta protectora Tipo 1 Leishmania major Ø Los efectores moleculares más importantes en controlar la infección por L. major son el oxido nítrico (NO) y otros reactivos intermediarios del nitrógeno producidos en respuesta a la activación de los macrófagos por IFN-g. Ø IFN-g es esencial– ni los ratones IFN-g 0/0, ni los IFN-g. R 0/0 pueden controlar la multiplicación parasitaria. Ø La inhibición de la i. NOS también produce suceptibilidad y el uso de inhibidores de la enzima luego de la resolución resulta en la reactivación lesiónal y sobre multiplicación parasitaria sugiriendo que la respuesta inmune no prouce la remoción completa del parásito, sino que sugiere mecanismos continuos de control dependientes de i. NOS.

Trypanosoma cruzi

Respuesta protectora Tipo 1 Trypanosoma cruzi Ø T. cruzi invade distintas células nucleadas formando una vacuola parasitofora. Ø Una vez en la célula, el parásito abandona la vacuola y entra en el citoplasma donde los antígenos quedan disponibles para su procesamiento por la via clase I Ø Los linfocitos CD 8+ tienen un rol central en controlar la infección– los ratones b 2 m 0/0 y clase I MHC 0/0 son extremadamente susceptibles a la infección. Ø La síntesis de IFN-g más que la citotoxicidad clásica mediada por perforina o granzima es más probablemente el mecanismo protector más importante.

Respuesta protectora Tipo 1 Trypanosoma cruzi Ø La administración de IFN-g recombinante disminuye la severidad de la infección Ø La administración de Ac. Mo anti-IFN-g exacerba la severidad de la infección Ø El tratamiento con anti-IL-10 a cepas susceptibles las vuelve más resistentes. Ø NO es probablemente la molécula efectora antiparasitaria inducida por IFN-g. Ø Las células CD 4+ Th 1 contribuyen con IL-2 para la diferenciación de las células CD 8+ Ø Las células NK son también una fuente importante de IFN-g contra T. cruzi.

Plasmodium

Respuesta protectora Tipo 1 Plasmodium Ø Plasmodium tiene un ciclo complejo donde son infectados tipos celulares: hepatocitos (expresan MHC clase I) y eritrocitos (sin expresión MHC). Ø También involucra formas extracelulares del parasito Ø Esto implica que más de una forma de respuesta inmune es requrida para controlar la infección.

Respuesta protectora Tipo 1 Plasmodium Ø Los anticuerpos son efectivos contra los esporozoítos y los estadíos eritrocíticos. . Ø Las citoquinas Tipo 1 son efectivas contra el estadio intra hepático – la inyección de IL 12 en ratones 2 días previo a la infección previene completamente la infección con P. yoelli. Ø El efecto de la IL-12 en ratones es debido a la producción de IFN-g por las NKs y la regulación positiva de la i. NOS y NO hepáticos se presume como el mecanismo efector. Ø Los hepatocitos pueden expresar i. NOS – presumiblemente IFN-g actúa directamente sobre éstas células para inducir la respuesta contra el parásito.

Respuesta protectora Tipo 1 Plasmodium Ø La inyección de IL-12 en los ratones susceptibles A/J, previo y luego de la exposición a eritrocitos infectados con P. chabaudi resulta en disminución de parasitemia, y mayor sobrevida– implicando a las células Th 1, IFN-g, TNF-a, y NO en este proceso.

Toxoplasma

Respuesta protectora Tipo 1 Toxoplasma Ø T. gondii es un parásito de inusual inespecificidad Ø IFN-g y TNF-a son cruciales para controlar la infección– ratones tratados con Ac. Mo neutralizantes contra estas citoquinas mueren de toxoplasmosis encefálica. Ø Las células CD 4 y CD 8 son necesarias para la respuesta protectora – las CD 8 son las efectoras, mientras que las CD 4 funcionan como colaboradoras secretando IL-2. Ø Las CD 8 expresan actividad citolítica contra las células infectadas pero el principal mecanismo es la producción de IFN-g.

Respuesta protectora Tipo 1 Protozoa Toxoplasma Ø La muerte de T. gondii por los macrófagos está disminuída en presencia de inhibidores de i. NOS y los macrófagos de ratones i. NOS 0/0 son incapaces de controlar la infección. Ø Los ratones i. NOS 0/0 sobreviven la fase aguda de la infección pero mueren en la fase crónica cuando el protozoario se encapsula en el cerebro. Ø Por tanto los mecanismos mediados por i. NOS son críticos en controlar las fases tempranas de la infección: los infiltrados muestran el importante rol de los neutrófilos durante esta fase Ø Las células gliales producen i. NOS que colabora en el control del estadío encefálico de la infección.

Respuesta patológica Tipo 1 Protozoa Toxoplasma Ø T. gondii administrado a ratones via peroral puede producir una inflamación intestinal incontrolada. Ø Los ratones C 57 BL/6 infectados con quistes desarrolan una potente respuesta Tipo 1 y severa inflamación intestinal que puede prevenirse con un Ac. Mo anti IFN-g. Ø Los ratones BALB/c desarrollan una respuesta Tipo 1 menos intensa y no desarrollan daño intestinal. Ø La IL-4 y otras citoquinas anti-inflamatorias participan probablemente en el control de la magnitud de la respuesta Tipo 1 ya que en cepas resistentes a la infección peroral, la ausencia del gene de IL-4 funcional aumenta la mortalidad.

Respuesta patológica Tipo 1 Protozoa Toxoplasma Ø IL-40/0 mice that survive the acute intestinal disease subsequently exhibit reduced brain pathology and parasite burdens. Ø Because i. NOS is central to the control of T. gondii in the CNS, it is likely that, in wild-type mice, IL-4 is functioning to inhibit NO production, thereby allowing increased parasite burdens in the brain. Ø The importance of endogenous anti-inflammatory cytokine production during infection with pathogens that strongly promote type 1 responses has been demonstrated further using IL-100/0 mice. Ø In these animals, T. cruzi and T. gondii induce Wild-type C 57 BL/6 mientras que IL-100/0 muere. heightened 1 sobrevive cytokine production and enhanced mortality, compared with that seen in WT mice.

Respuestas Tipo 2

Respuesta Tipo 2 Paso 1: Los antígenos de helmintos son presentados a células Th 0 específicas que producen IL-4 o son disparadas por IL-4 derivadas de otras fuentes celulares activadas como consecuencia de la infección. Paso 2: La producción de IL-4 es promovida por macrófagos y/o células dendríticas mediante IL-6. Paso 3: Los helmintos son incapaces de estimular la producción sustancial de IL-12 ya sea por macrófagos o células dendrítica, posiblemente por la rápida inducción de IL-10 por las células B -1. Los helmintos también inducen la expresión de CD 86 en las CPAs que estimulan la respuesta de tipo 2. Paso 4: La IL-4, dependiente de STAT 6 y CD 4, promueve la diferenciación de las células Th 0 en un fenotipo Th 2 produciendo al mismo tiempo la inhibición de IL-12 Rb 2 extinguiendo la respuesta a IL-12, disminuyendo la producción de IFN-g y consolidando la respuesta Th 2. Step 5: Las Th 2 orquestan un panel de respuestas que son protectoras contra los helmintos, en particular las formas larvarias.

Respuestas Tipo 2 protectoras Helmintos Ø Inducen fuertes respuestas tipo 2 en la gran mayoría de los casos. Ø Esto es consistente con la asociación de eosinofilia e Ig. E elevada frecuentemente observada. Ø En los helmintos intestinales las respuestas de tipo 2 son cruciales para el control y eventual expulsión/eliminación del parásito. Demostrado en varios modelos: Trichuris muris, , Heligomosoides polygyrus, Trichinella spiralis, Nippostrongylus brasiliensis y Strongyloides stercoralis.

Helmintos Schistosoma

Protective Type 2 Responses Helminths Schistosoma Ø Studies point to an important role for type 2 responses in schistosomiasis – role in the control of inflammation associated with egg passage across the intestinal wall. Ø This process involves the perforation of the mucosal epithelium and, therefore, presumably, an opportunity for bacterial translocation and increased exposure to bacterial toxins. Ø In C 57 BL/6 IL-40/0 mice, which are Th 2 response– defective, infection leads to serious morbidity, characterized by cachexia, leading to death. Ø These animals exhibit more severe intestinal pathology Ratones Wild-type C 57 BL/6 B 6 -IL-40/0 fueron infectados con than is normally noted in oinfected wild-type mice. 30 cercarias de S. mansoni. Los Wild-type sobrevivieron mientras que los IL-40/0 entraron en caquexia y murieron, frente a cargas parasitarias iguales.

Respuestas protectoras Tipo 2 Helmintos Schistosoma Ø La morbilidad puede mejorarse en estos animales con una anti-TNF, y el nivel de severidad puede correlacionarse con el nivel de NO in vitro producido por los esplenocitos activados por LPS. Ø En conjunto, estos datos indican que IL-4 y posiblemente otras citoquinas Tipo 2 anti-inflamatorias como IL-10 e IL-13 juegen un rol crucial en controlar la patología excacerbada por IFNg inhibiendo la producción de TNF y NOØ Tanto en ratones como humanos infectados con S. mansoni, respuestas Tipo 2 disminuídas y Tipo 1 aumentadas se asocian con mayor severidad en la morbilidad.

Respuestas Tipo 2 Patológicas Leishmania major Ø Los ratones BALB/c desarrollan una fuerte respuesta Th 2 debido a la ausencia de IFNg en combinación con la producción de citoquinas Tipo 2 que desactivan los Mo, por lo cual desarrollan una severa infección. Ø La cuestión de porqué los BALB/c (pero no otras cepas) desarrollan una respuesta Tipo 2 frente a L. major condujo a descubrir que sus células Th vírgenes tienen una inusual tendencia a producir IL-4 al ser estimuladas por antígenos en comparación con otras cepas. Ø Las células vírgnes Th en los BALB/c son entonces no receptivas a la IL-12 después de su activación.

Respuestas Tipo 2 Patológicas Helmintos

Respuestas Tipo 2 Patológicas Helmintos Ø La lesión mediada por respuesta T mejor estudiada es el granuloma que se forma alrededor de los huevos de Schistosoma mansoni atrapados en el hígado. Ø La respuesta dominante inducida por los huevos es de Tipo 2. El granuloma contiene gran cantidad de eosinófilos y también macrófagos, fibroblastos y linfocitos. Ø Las células CD 4 son esenciales para la formación de granuloma mientras que otros linfocitos (B, CD 8, NK, células Tgd) no lo son. Ø Los Granulomas son patogénicos causando falla hepática en el corto plazo y cirrosis a largo plazo.

Respuestas Tipo 2 Patológicas Helmintos Ø El rol de las células Th 2 en la formación de granulomas es vidente en ratones vacunados con antígeno de huevo más Il-2 para inducir una respuesta Tipo 1. En la infección subsecuente los ratones desarrollan menores granulomas y fibrosis hepática de menor severidad que los controles no vacunados. Ø Del mismo modo el tratamiento de infectados con anti-IL 4 disminuye granulomas y fibrosis. los ratones tamaño de Ø Las citoquinas de Tipo 1 (IL-2, IFN-g) también contribuyen a la formación de granuloma pero su rol parece ser más importante en los estadíos tempranos de la respuesta.