Resistencia a los antimicrobianos de los principales patgenos

Resistencia a los antimicrobianos de los principales patógenos humanos José María Molero García Médico de Familia CS San Andrés. DA Centro

Resistencia a los antimicrobianos de los principales patógenos humanos Streptococcus pneumoniae GRAM(+) Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Escherichia coli GRAM(-) Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa

Informe de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos en Europa (2011 -12) Aumento de la resistencia a los antimicrobianos en toda Europa en los patógenos GRAM[-] vigilados: • Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa • Tendencias clara en los últimos 4 años de resistencia combinada de la E. coli y la K. pneumonia (cefalosporinas de 3ª G, fluoroquinolonas y aminoglucósidos) por BLEE Estabilización / disminución de la resistencia a patógenos GRAM[+] • Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis

Streptococcus pneumoniae

Resistencia del neumococo Betalactámicos Macrólidos Fluorquinolonas

Resistencia a antibióticos de los principales microorganismos respiratorios Antibióticos Stp. pyogenes Neumococo Penicilina 0 0, 9 -25%* Amoxicilina 0 1 -5%* Amox-Clavulánico 0 1 -4%* Dosis Cefalosporinas 1ªG 0 20 -30% Cefalosporinas 2ªG 0 2 -10 %(Cefuroxima) Cefalosporinas 3ªG 0 <5% Eritr/Clar/Azitr (14 -15 átomos de C) 10 -20% Josa/Midecam (16 átomos de C) 5 -10% H. influenzae M. catharralis 15% 88 -100% <1% 0 0 20 -25% 1 -5% 0 Clindamicina 10% Telitromicina 5% 1% 0 -1% - 0 -1% <1% 0 -1% - - 1 -5% - - Levo/Moxifloxacino Ciprofolxacino [*] Dosis altas de amoxicilina - Estudios faringocat [2007], Skar [2005], Sauce-4[2006]. Oteo J. J Antimicrobial Chemotherapy 2001. 47, 215 -218 Oteo J. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003: 21(1): 12 -9

Actividad in vitro frente a Streptococcus pneumoniae de aislamiento comunitario en España N=2559. Año 2006 -7 Penicilina (oral) Penicilina (parenteral) Ampicilina Amoxicilina-clavul Cefuroxima axetilo Cefaclor Eritromicina Claritromicina Azitromicina Ciprofloxacino Levofloxacino Susceptible 77. 1 99. 8 93. 4 94. 8 94. 5 79. 1 78. 9 78. 2 77. 6 97. 0 97. 6 Intermedia 22. 0 0. 2 NA 4. 0 4. 3 2. 0 0. 9 1. 6 NA 1. 9 Resistencia 0. 9 ( ) 0( ) 1, 5 ( ) 1. 2 ( ) 1. 3 19. 0 21. 1 20. 9 20. 8 2. 2 0. 5 Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 2953– 9. Resistencia neumococo a penicilina Intermedia o moderada Resistente o elevada CIM (NCCLS) Solución 0, 1 y 1 mgL Aumentar dosis PNC > 1 mgL Formalmente contraindicado Cambiar antibiótico NCCLS: National Committee for Clinical Laboratory Standards

Evolución de las resistencias intermedias y completa del neumococo (España) SAUCE IV

Susceptibilidad de aislamientos de Streptococcus pneumoniae invasivos penicilina (Europa 2012) invasivos País Austria Belgica Bulgaria Croacia Czech Rep Dinamaraca Estonia Finlandia Francia Alemania Hungría Islancia Irlnada Italia Latvia Luxemburgo Malta Holanda Noruega Polonia Portugal Rumania Eslovaquia Eslovenia España Suecia UK EU/EEA Media No susceptible Resistente Doble resistencia (PNC+MCR) % DUAL (95% CI) 1. 4 (0 -3) 0. 5 (0 -1) 28. 6 (11 -52) 0. 0 (0 -6) 0. 4 (0 -2) 0. 2 (0 -1) 0. 0 (0 -7) 0. 5 (0 -2) 0. 0 (0 -0) 1. 3 (0 -3) 2. 5 (1 -6) 3. 7 (0 -19) 4. 7 (3 -8) 5. 7 (2 -11) 4. 7 (1 -13) 3. 2 (0 -17) 0. 0 (0 -19) 0. 3 (0 -1) 1. 0 (0 -2) 5. 0 (2 -10) 5. 4 (3 -9) 37. 2 (23 -53) 5. 0 (0 -25) 1. 2 (0 -3) 26. 1 (23 -30) 4. 8 (4 -6) 0. 7 (0 -1) 3, 9 1. 1 (0 -3) 0. 3 (0 -1) 10. 0 (1 -32) 1. 0 (0 -3) 1. 1 (0 -3) 1. 6 (1 -3) 0. 0 (0 -10) 7. 0 (5 -9) 6. 2 (5 -8) 3. 9 (2 -7) 2. 7 (1 -7) 0. 0 (0 -13) 6. 5 (4 -10) 1. 7 (0 -6) 3. 5 (0 -12) 0. 0 (0 -19) 0. 7 (0 -1) 3. 0 (2 -5) 6. 4 (3 -13) 1. 8 (1 -4) 5. 0 (1 -17) 0. 0 (0 -17) 5. 2 (3 -9) 11. 9 (9 -15) 1. 7 (1 -3) 1. 3 (1 -2) 4, 6 17. 9 (14 -23) 25. 4 (23 -28) 20. 0 (6 -44) 28. 6 (20 -40) 7. 7 (5 -11) 6. 0 (5 -8) 5. 8 (1 -16) 22. 0 (19 -26) 28. 9 (26 -32) 7. 4 (5 -11) 19. 7 (14 -27) 7. 4 (1 -24) 16. 9 (13 -22) 34. 2 (28 -40) 3. 5 (0 -12) 15. 8 (6 -31) 50. 0 (26 -74) 4. 4 (3 -6) 5. 3 (4 -8) 27. 3 (19 -37) 18. 5 (14 -23) 37. 2 (23 -53) 27. 3 (11 -50) 21. 2 (16 -27) 26. 4 (23 -30) 4. 9 (4 -6) 6. 8 (5 -8) 16, 9 13. 0 (9 -18) 24. 5 (22 -27) 0. 0 (0 -17) 28. 5 (20 -37) 5. 8 (3 -9) 2. 5 (2 -4) 5. 9 (1 -20) 11. 6 (9 -15) 11. 7 (10 -14) 5. 8 (4 -9) 12. 2 (7 -19) 3. 8 (0 -20) 4. 6 (3 -8) 27. 6 (20 -37) 3. 5 (0 -12) 16. 7 (6 -35) 11. 1 (1 -35) 3. 9 (3 -5) 2. 1 (1 -4) 10. 9 (6 -18) 12. 2 (9 -17) 7. 5 (2 -20) 15. 0 (3 -38) 16. 4 (12 -22) 10. 9 (8 -14) 1. 9 (1 -3) 4. 5 (3 -6) 8, 5 4. 2 (2 -7) 1. 2 (1 -2) 20. 0 (6 -44) 16. 3 (9 -24) 1. 8 (1 -4) 3. 5 (2 -5) 0. 0 (0 -10) 11. 2 (9 -14) 17. 2 (15 -20) 1. 3 (0 -3) 7. 5 (4 -13) 3. 8 (0 -20) 12. 4 (9 -17) 10. 3 (5 -17) 0. 0 (0 -6) 3. 3 (0 -17) 38. 9 (17 -64) 0. 8 (0 -2) 3. 2 (2 -5) 16. 4 (10 -25) 6. 5 (4 -10) 32. 5 (19 -49) 5. 0 (0 -25) 4. 8 (3 -8) 14. 8 (12 -18) 3. 0 (2 -4) 2. 2 (1 -4) 8, 7 % Penicilinas % Macrólidos

Evolución de las resistencias de neumococo invasivo a penicilina en España Año 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Total (n) %S %I %R 655 67. 8 % 24. 9 % 7. 3 % 682 70. 7 % 20. 5 % 8. 8 % 740 75. 4 % 15. 4 % 9. 2 % 624 72. 6 % 19. 4 % 8. 0 % 860 77. 7 % 14. 8 % 7. 6 % 694 77. 2 % 15. 7 % 7. 1 % 708 78. 0 % 13. 7 % 8. 3 % 862 70. 2 % 0. 0 % 29. 8 % 736 69. 8 % 20. 4 % 9. 8 % 604 73. 0 % 0. 3 % 26. 7 % 569 69. 9 % 0. 4 % 29. 7 %

Factores de riesgo de cepas resistentes de neumococo a ß-lactámicos Edad: > 65 años, niños < 5 años, procedentes de guarderías Tratamiento reciente (3 meses) con betalactámicos y/o esteroides Inmunosupresión Alcoholismo Sospecha de aspiración Presencia de 2 ó más comorbilidades (EPOC, ICC, VIH) Institucionalizado / asistencia a centro de día Hospitalización reciente Episodio de neumonía durante el año previo (presentación grave de la neumonía)

Resistencia a neumococo a los macrólidos Asociación entre resistencia a macrólidos y disminución de la sensibilidad a penicilinas Neumococo S I R Eritromicina 84 0 16 Azitromicina 84 0 16 Eritromicina 52. 7 0 47. 3 Azitromicina 52. 7 2. 8 44. 5 Eritromicina 51. 7 0 48. 3 Azitromicina 51. 7 0 48. 3 S. pneumoniae susceptible a PNC S. pneumoniae Sensibilidad Intermedia a PNC S. pneumoniae resistente a PNC Oteo J. J Antimicrobial Chemotherapy 2001. 47, 215 -218

Mecanismos de resistencia a Macrólidos a Streptococos TOTAL Fenotipo MLSB (gen erm. B) PARCIAL Fenotipo M (gen mef. A) Acción de las metilasas, sobre la subunidad 23 S del Alteraciones en los mecanismos de expulsión ARN ribosomal Unión deficiente a la molécula activa o bombeo del antibiótico. diana Resistencia de alto nivel (CMI > 64 µg/ml). No se vence aumentado la dosis del macrólido Resistencia de nivel bajo-intermedio. Podría compensarse aumentando de las dosis del macrólido Resistencia TOTAL: Resistencia TOTAL cruzada a todos los macrólidos (M), Lincosamidas (L) y estreptograminas B (SB). • • No resistencia frente a Ketólidos Neumococo: 80%-90% S. pyogenes: 30. 5% Asociado a fracasos terapéuticos (neumococo) Resistencia PARCIAL: Macrólidos 14 y 15 Resistencia PARCIAL: átomos (eritro/claritro/ azitromicina) Sensibilidad: Sensibilidad Macrólidos 16 átomos (josa/midecamicina), lincosamidas lincosamida y estreptograminas. No resistencia frente a Ketólidos Neumococo: 10%-20% S. pyogenes: 67. 8% Asociado a fracasos terapéuticos (neumococo)

Evolución de las resistencias de neumococo invasivo a macrólidos en España Year 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 R 162 167 165 129 142 140 128 219 179 148 142 Total N 630 654 733 613 848 680 697 862 747 579 560 %S 73. 0 % 73. 4 % 76. 9 % 78. 3 % 81. 7 % 78. 1 % 80. 6 % 73. 3 % 75. 1 % 73. 6 % 74. 3 % %I 1. 3 % 1. 1 % 0. 5 % 0. 7 % 1. 5 % 1. 3 % 1. 0 % 1. 3 % 0. 9 % 0. 4 % %R 25. 7 % 25. 5 % 22. 5 % 21. 0 % 16. 7 % 20. 6 % 18. 4 % 25. 4 % 24. 0 % 25. 6 % 25. 4 %

Factores de riesgo de neumococo resistente a macrólidos Resistencia a la penicilina Edad inferior a 5 años Adquisición nosocomial de la NAC Raza blanca Ingresos hospitalarios previos

Actividad de macrólidos frente a Streptococus Pneumoniae y patógenos atípicos Streptococus Pneumoniae (CMI 90 g/L) Penicilina sensible Penicilina resistente Eritromicina sensible Erictromicina resistente Eritromicina 0, 03 - 1 0, 03 - > 64 0, 03 > 64 < 0, 2 0, 03 - > 64 0, 03 > 32 Azitromicina <1 0, 1 - > 64 1 > 64 Telitromicina < 0, 03 < 0, 06 < 0, 03 < 0, 5 Claritromicina Patógenos atípicos (CMI 90 mg/L) Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae Eritromicina 0, 2 < 0, 01 0, 25 Claritromicina 0, 01 < 0, 01 0, 5 Azitromicina <1 < 0, 01 0. 5 Telitromicina 0, 06 < 0, 01 0, 25

Resistencia de neumococo a quinolonas Las quinolonas fluoradas (Cipro/oxofloxacino) son menso activas frente a neumococo y generan con mayor facilidad resistencias La resistencia a quinolonas del neumooco es de alto nivel (CMI≥ 4 mcg/ml) Actualmente no constituyen un problema < 1 -2% Pacientes politratados, muy expuestos a quinolonas y otros antibióticos

Factores de riesgo de patógenos no habituales resistentes en neumonías Patógeno Factores de Riesgo § Neumococo resitente a fluorquinolonas § § § Bacilos entéricos Gram(-) § § § Pseunomona aeruginosa § § § Edad avanzada Institucionalizado en residencia o inmovilizado en domicilio Adquisición nosocomial de la infección Exposición previa a fluoroquinolonas 4 meses antes Aislamiento de la cepa en esputo Resistencia a la penicilina EPOC Institucionalizados en residencias Enfermedad cardiopulmonar de base Comorbilidad múltiple (≥ 2) Antibioterapia reciente Enfermedad estructural del pulmón (bronquiectasias) Corticoterapia mantenida (10 mg prednisona/día Antibioterapia de amplio espectro durante 7 días (último mes) Malnutrición

Streptococcus pyogenes

Actividad in vitro frente a Streptococcus pyogenes (España) N= 2, 287 2006 -07 Susceptible Intermedia Resistencia Punto corte (μg/ml) Penicilina 100 - - 0. 12 Ampicilina 100 - - 0. 12 Eritromicina 80. 6 0. 4 19. 0 0. 25, 0. 5, ≥ 1 Claritromicina 80. 9 2. 6 16. 5 0. 25, 0. 5, ≥ 1 Azitromicina 81. 1 7. 3 11. 6 0. 5, 1, ≥ 2 Levofloxacino 100 - - 2, 4, ≥ 8 Telitromicina: 5. 8% (95% por gern ERM) Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 2953– 9.

Mecanismos de resistencia a Macrólidos a Streptococos TOTAL Fenotipo MLSB (gen erm. B) PARCIAL Fenotipo M (gen mef. A) Acción de las metilasas, sobre la subunidad 23 S del Alteraciones en los mecanismos de expulsión ARN ribosomal Unión deficiente a la molécula activa o bombeo del antibiótico. diana Resistencia de alto nivel (CMI > 64 µg/ml). No se vence aumentado la dosis del macrólido Resistencia de nivel bajo-intermedio. Podría compensarse aumentando de las dosis del macrólido Resistencia TOTAL: Resistencia TOTAL cruzada a todos los macrólidos (M), Lincosamidas (L) y estreptograminas B (SB). • • No resistencia frente a Ketólidos Neumococo: 80%-90% S. pyogenes: 30 -35% Asociado a fracasos terapéuticos (neumococo) Resistencia PARCIAL: Macrólidos 14 y 15 Resistencia PARCIAL: átomos (eritro/claritro/ azitromicina) Sensibilidad: Sensibilidad Macrólidos 16 átomos (josa/midecamicina), lincosamidas lincosamida y estreptograminas. No resistencia frente a Ketólidos Neumococo: 10%-20% S. pyogenes: 65% Asociado a fracasos terapéuticos (neumococo)

Evolución de la resistencia a eritromicina de S. pyogenes por fenotipo MLSB (España) Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 2953– 9.

Staphylococcus aureus

Spain (n=1899) 24. 2% (22 -26) (22 -26 País Austria Belgium Bulgaria Croatia Cyprus Czech Republic Denmark Estonia Finland France Germany Greece Hungary Iceland Ireland Italy Latvia Lithuania Luxembourg Malta Netherlands Norway Poland Portugal Romania Slovakia Slovenia Spain Sweden United Kingdom Media EU/EEA n 2164 2077 227 412 165 1611 1431 104 1409 5228 2558 876 1143 58 1038 1631 211 323 131 102 1943 1430 781 1455 227 474 445 1899 3262 2680 % 7. 7 (7 -9) 16. 1 (15 -18) 19. 8 (15 -26) 22. 0 (18 -26) 35. 2 (28 -43) 13. 0 (11 -15) 1. 3 (1 -2) 7. 7 (3 -15) 2. 1 (1 -3) 19. 2 (18 -20) 15. 4 (14 -17) 41. 0 (38 -44) 24. 8 (22 -27) 1. 7 (0 -5) 22. 6 (20 -25) 35. 2 (33 -38) 9. 0 (5 -13) 10. 2 (7 -14) 15. 3 (10 -23) 47. 1 (37 -57) 1. 3 (1 -2) 29. 2 (26 -32) 53. 8 (51 -56) 53. 9 (47 -61) 21. 7 (18 -26) 10. 3 (8 -14) 24. 2 (22 -26) 0. 7 (0 -1) 14. 1 (12 -15) 17, 8

Cepas invasivas de S. aureus aisladas resistentes a meticillina (MRSA) y Rifampicina (Europa 2011) Country Austria Belgium Bulgaria Cyprus Czech Republic Denmark Estonia France Germany Greece Hungary Iceland Ireland Italy Latvia Lithuania Luxembourg Malta Netherlands Norway Poland Portugal Romania Slovakia Slovenia Spain Sweden United Kingdom Meticillina % MRSA (95%CI) 7. 4 (6 -9) 17. 4 (16 -19) 22. 4 (17 -29) 41. 6 (32 -51) 14. 5 (13 -16) 1. 2 (1 -2) 1. 7 (0 -6) 20. 1 (19 -21) 16. 1 (15 -18) 39. 2 (36 -43) 26. 2 (24 -29) 2. 8 (0 -10) 23. 7 (21 -26) 38. 2 (36 -41) 9. 9 (6 -15) 5. 4 (3 -9) 20. 5 (14 -29) 49. 2 (41 -59) 1. 4 (1 -2) 0. 3 (0 -1) 24. 3 (21 -27) 54. 6 (52 -57) 50. 5 (41 -60) 25. 9 (22 -30) 7. 1 (5 -10) 22. 5 (21 -24) 0. 8 (1 -1) 13. 6 (13 -15) Rifampicina % rifampicin-resistant (95%CI) 0. 3 (0 -1) 0. 6 (0 -1) 14. 2 (9 -21) 0. 0 (0 -3) 1. 8 (1 -3) 0. 1 (0 -0) 0. 0 (0 -71) 1. 0 (1 -1) 0. 7 (0 -1) 0. 4 (0 -1) 0. 0 (0 -71) 1. 0 (0 -2) 4. 3 (3 -6) 0. 5 (0 -3) 0. 6 (0 -2) 0. 0 (0 -4) 0. 8 (0 -4) 0. 4 (0 -1) 0. 0 (0 -1) 27. 4 (20 -36) 1. 7 (1 -3) 7. 9 (3 -15) 1. 3 (0 -3) 0. 5 (0 -2) 0. 5 (0 -1) 0. 2 (0 -1) 0. 6 (0 -1)

Evolución de las resistencias de Staphylococcus aureus invasivo en España MRSA Resistencia a Rifampina Año N S R N S I R 2002 1196 76. 7 % 23. 3 % 950 98. 2 % 0. 7 % 1. 1 % 2003 1391 76. 0 % 24. 0 % 1180 98. 1 % 0. 5 % 1. 4 % 2004 1526 73. 5 % 26. 5 % 1424 97. 8 % 1. 1 % 2005 1337 72. 9 % 27. 1 % 1311 98. 1 % 1. 0 % 0. 9 % 2006 1483 75. 0 % 25. 0 % 1458 96. 8 % 1. 7 % 1. 5 % 2007 1642 74. 5 % 25. 5 % 1555 98. 6 % 0. 8 % 0. 6 % 2008 1505 73. 4 % 26. 6 % 1419 99. 2 % 0. 3 % 0. 6 % 2009 1715 74. 1 % 25. 9 % 1614 99. 3 % 0. 2 % 0. 5 % 2010 1986 74. 7 % 25. 3 % 1827 99. 0 % 0. 5 % 2011 1950 77. 5 % 22. 5 % 1826 99. 2 % 0. 3 % 0. 5 % 2012 1899 75. 8 % 24. 2 % 1781 97. 6 % 0. 1 % 2. 3 % 2013 1376 77. 4 % 22. 6 % 1711 99, 4% 0. 1 % 0. 5 %

Resistencias a S. aureus en España 28 -40% de las cepas resistentes a meticilina (SARM) “nosocomiales” Las cepas de SARM: • Resistencia a todos los betalactámicos (incluye cefalosporinas, carbapenemas y monobactamas) • Ciprofloxacino (97%) • Eritromicina (80%) • Gentamicina (33%) • Clindamicina (60%) • Rifampicina y TMP-SMZ (4% ) Tratamiento: glicopéptidos (vancomicina o teicoplanina) Alternativas: Linezolid, daptomicina y tigeciclina

Antimicrobianos recomendados para el tratamiento de la infección estafilocócica según localización del foco y sensibilidad de la cepa a meticilina Localizaciòn SASM Infección de piel y partes Amoxicilina/clavulánico blandas leve Cefalexina, Clindamicina Minociclina ó doxiciclina SARM Cotrimoxazol, Clindamicina, Linezolid Minociclina ó doxiciclina Infección de piel y partes Cloxacilina ± clindamicina ó Linezolid, Daptomicina, blandas moderadalinezolid Vancomicina, Teicoplanina grave Linezolid, Daptomicina Bacteriemia primaria o asociada a infección del catéter vascular Cloxacilina Daptomicina, Vancomicina, Linezolid, Teicoplanina Neumonía Cloxacilina Vancomicina ± rifampicina Osteomielitis aguda Artritis Cloxacilina Clindamicina Linezolid, Daptomicina, Clindamicina, Vancomicina, Teicoplanina Infección del sistema nervioso central Cloxacilina Linezolid Vancomicina ± rifampicina, fosfomicina ó cotrimoxazol SASM: Staphylococcus aureus sensible a meticilina. SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Rev Esp Quimioter 2013; 26 (Suppl. 1): 1 -84

SARM de adquisición comunitaria (SARM-Co) SARM-Co Características distintas de las cepas SARM nosocomiales Europa: 2 -40% Poco frecuente en España: • Mayoría de casos en población pediátrica • >50% en individuos provenientes de países de Latinoamérica • 1/3 infecciones supurativas cutáneas de urgencias hospitalaria Afecta a sujetos sin factores de riesgo se SARM hospitalario: niños, adultos sanos y gestantes Infecciones: piel/tejidos blandos (necrosis), raras neumonia necrotizante, multilobar, bilateral, con tendencia a la cavitación y al empiema (citotoxina necrosante, leucocidina de Panton. Valentine) Formas leves o moderadas: cotrimoxazol, tetracilina y clindamicina ( VO). En formas graves (fascitis necrosante): clindamicina o vancomicina (IV) Si no existe respuesta: daptomicina si o linezolid Cercenado E, Ruiz de Gopegui E. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008; 26 Suppl 13: 19 -24 Casado-Verrier B, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012 ; 30(6): 300 -6

Antimicrobianos sistémicos en infecciones por SARM-Co Antimicrobiano ORAL Clindamicina TMT-SMX Minociclina Fosfomicina Ácido fusídico Rifampicina Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino PARENTERAL Vancomicina Teicoplanina Genta, Tobramicina Linezolid Daptomicina Quinupristina/ Dalfopristina Dosis habitual en adultos 300 -450 mg / 8 h VO ó 600 mg/8 h IV Infecciones leves: 160/800 /12 h VO. Moderadas/graves y óseas: 10 -20 mg de TMP/kg, en 3 -4 dosis VO ó IV 200 mg (1ª dosis), seguido de 100 mg / 12 h VO 100 -300 mg / día en 3 -4 dosis IV 0, 5 -1 g/ 6 h VO 0. 5 -1 g /8 h VO ó IV 300 mg / 8 h ó 450 mg / 12 h VO (IV solo si necesario) 500 -750 mg / 12 h VO. (200 -400 mg / 12 h IV) 500 mg / 24 h VO ó IV 400 mg / 24 h VO ó IV 1 gr IV en 2 -3 horas /12 h (en infecciones del SNC, 500 mg/6 h a 1 g/8 h) 3 -12 mg/kg/día IV (primeras 3 dosis /12 h) Dosis de sinergia: 3 mg/kg/día 600 mg / 12 h VO ó IV (oral siempre que sea posible; mayor en ayunas) 4 mg/kg/día IV 7, 5 mg/kg/8 h en 1 hora

Haemophilus influenzae

Actividad in vitro frente a Haemophilus influenzae (España) N= 2, 736 2006 -07 Susceptible Intermedia Resistente Ampicilina/amoxicilina 83. 9 2. 9 13. 3 Amoxicilina-clavulanico 99. 7 - 0. 3 Cefuroxima axetilo 99. 3 0. 6 0. 1 Cefaclor 97. 8 2. 2 - Claritromicina 99. 3 0. 7 - Azitromicina 100 - - Ciprofloxacino 99. 8 - 0. 2 Levofloxacino 99. 9 - 0. 1 Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 2953– 9 J Antimicrob Chemother 2005 56(4): 780 -782 Richter SS. J Antimicrob Chemother. 2008; 61(3): 603 -11.

% de Resistencias Evolution de la resistencia de Haemophilus influenzae a amoxicilina en España (SAUCE 4) Betalactamasas BLNAR Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 2953– 9.

Escherichia coli

Uropatógenos. Resistencias de interés clínico E. coli • Quinolonas • Betalactámicos Todas las enterobacterias GRAM (-) • Betalactamasas de espectro entendido

País Año 2012 Austria Belgium Bulgaria Croatia Cyprus Czech Republic Denmark Estonia Finland France Germany Greece Hungary Iceland Ireland Italy Latvia Lithuania Malta Netherlands Norway Poland Portugal Romania Slovakia Slovenia Spain Sweden UK Suceptibilidad % S(95% CI) 45. 5 (44 -47) 40. 1 (38 -42) 22. 3 (16 -29) 43. 1 (38 -44) 26. 1 (20 -33) 41. 9 (40 -44) 50. 5 (48 -53) 47. 6 (40 -55) 57. 2 (55 -59) 42. 1 (41 -43) 47. 2 (46 -49) 40. 7 (38 -43) 31. 0 (28 -34) — 30. 4 (29 -32) 29. 3 (27 -31) 45. 3 (37 -54) 45. 5 (41 -50) 42. 9 (36 -54) 48. 1 (47 -50) 54. 9 (53 -57) 34. 4 (31 -38) 37. 4 (35 -40) 36. 4 (27 -46) 29. 4 (26 -50) 47. 3 (44 -50) 30. 9 (30 -31) — 35. 0 (34 -36) Amino. PNC %R (95% CI) 50. 6 (49 -52) 56. 3 (55 -58) 71. 0 (64 -77) 51. 3 (48 -55) 70. 5 (63 -77) 56. 8 (55 -59) 45. 2 (44 -47) 48. 1 (41 -55) 39. 7 (38 -42) 55. 2 (54 -56) 49. 6 (48 -51) 55. 0 (52 -58) 63. 9 (61 -67) 44. 3 (36 -53) 67. 4 (65 -69) 67. 5 (65 -70) 54. 2 (46 -62) 52. 5 (48 -57) 54. 1 (47 -61) 49. 0 (48 -50) 43. 2 (41 -45) 63. 3 (60 -67) 59. 4 (57 -62) 62. 3 (54 -70) 64. 9 (61 -69) 50. 4 (48 -53) 65. 4 (64 -67) — 62. 7 (61 -64) Cefalosp. 3ªG %R (95% CI) 8. 7 (8 -10) 6. 9 (6 -5) 38. 1 (32 -45) 6. 0 (3 -9) 31. 8 (25 -39) 11. 5 (10 -13) 7. 9 (7 -9) 7. 9 (5 -11) 6. 2 (5 -7) 10. 0 (9 -11) 8. 8 (8 -10) 16. 2 (14 -18) 17. 4 (15 -20) 5. 1 (1 -9) 9. 2 (8 -10) 26. 3 (25 -28) 14. 9 (10 -22) 4. 8 (3 -7) 13. 6 (9 -19) 6. 0 (5 -7) 4. 9 (4 -6) 12. 9 (11 -15) 13. 5 (12 -15) 25. 6 (19 -33) 30. 7 (27 -34) 9. 5 (8 -11) 13. 5 (13 -14) 4. 4 (4 -5) 12. 9 (12 -14) Fluorquinolonas %R (95% CI) 20. 6 (19 -22) 22. 2 (21 -24) 34. 1 (28 -41) 17. 2 (15 -20) 42. 0 (35 -50) 21. 0 (19 -23) 14. 1 (13 -15) 14. 1 (10 -19) 11. 7 (11 -13) 17. 8 (17 -19) 21. 1 (20 -22) 29. 1 (27 -32) 28. 9 (27 -31) 9. 7 (5 -15) 24. 3 (23 -26) 42. 0 (40 -44) 14. 5 (9 -21) 14. 7 (12 -18) 31. 3 (25 -38) 15. 5 (14 -17) 11. 3 (10 -13) 29. 3 (27 -32) 30. 3 (28 -32) 27. 1 (20 -35) 41. 3 (38 -45) 21. 4 (19 -24) 33. 9 (33 -35) 11. 2 (10 -12) 16. 6 (16 -18) Aminoglicosidos %R (95% CI) 6. 5 (6 -7) 5. 9 (5 -7) 26. 5 (21 -33) 7. 0 (6 -9) 21. 0 (15 -28) 8. 4 (7 -10) 7. 3 (6 -8) 7. 5 (5 -11) 6. 1 (5 -7) 8. 2 (7 -9) 7. 1 (6 -8) 17. 9 (16 -20) 17. 2 (15 -19) 3. 6 (0 -7) 11. 1 (10 -12) 21. 4 (20 -23) 11. 7 (7 -18) 9. 5 (7 -13) 13. 6 (9 -19) 7. 2 (6 -8) 5. 8 (5 -7) 11. 9 (10 -14) 16. 3 (15 -18) 24. 0 (18 -31) 21. 2 (18 -24) 8. 6 (7 -10) 15. 6 (15 -17) 5. 0 (4 -6) 8. 6 (8 -9) Carbapenem %R (95% CI) 0. 1 (0 -0) < 0. 1 (0 -0) 2. 6 (1 -6) 0. 0 (0 -0) 0. 0 (0 -2) 0. 1 (0 -0) 0. 0 (0 -1) 0. 0 (0 -0) < 0. 1 (0 -0) 1. 4 (1 -2) 0. 0 (0 -0) — 0. 0 (0 -0) 0. 2 (0 -0) 0. 0 (0 -2) 0. 0 (0 -1) 0. 0 (0 -2) < 0. 1 (0 -0) 0. 0 (0 -0) 0. 9 (0 -2) 0. 0 (0 -0) 0. 1 (0 -0) < 0. 1 (0 -0) 0. 2 (0 -0) Combinadas %R (95% CI) 2. 5 (2 -3) 1. 8 (1 -2) 16. 1 (12 -22) 2. 1 (1 -3) 14. 8 (10 -21) 4. 5 (4 -5) 2. 6 (2 -3) 1. 7 (1 -4) 3. 1 (3 -4) 3. 3 (3 -4) 3. 2 (3 -4) 10. 7 (9 -12) 10. 5 (9 -12) 0. 7 (0 -4) 4. 0 (3 -5) 14. 5 (13 -16) 6. 6 (3 -12) 1. 3 (0 -3) 7. 9 (5 -12) 1. 8 (1 -2) 1. 9 (1 -3) 5. 8 (4 -7) 9. 2 (8 -11) 14. 2 (9 -21) 13. 6 (11 -16) 5. 1 (4 -7) 5. 9 (5 -7) 1. 8 (1 -2) 4. 1 (4 -5)

Evolución de las resistencias de E. coli en España CEFALOSPORINAS 3ªG Año %S %I FLUORQUINOLONAS %R Año %S %I %R 2003 95. 5 % 0. 2 % 4. 2 % 2003 78. 6 % 0. 4 % 21. 0 % 2004 93. 3 % 0. 1 % 6. 5 % 2004 74. 3 % 0. 3 % 25. 4 % 2005 92. 2 % 0. 1 % 7. 7 % 2005 71. 1 % 0. 7 % 28. 2 % 2006 92. 3 % 0. 6 % 7. 1 % 2006 71. 2 % 0. 8 % 28. 0 % 2007 92. 3 % 0. 2 % 7. 4 % 2007 69. 1 % 0. 5 % 30. 4 % 2008 90. 7 % 0. 3 % 9. 0 % 2008 66. 6 % 0. 9 % 32. 5 % 2009 88. 5 % 0. 2 % 11. 3 % 2009 67. 4 % 1. 1 % 31. 5 % 2010 87. 6 % 0. 2 % 12. 1 % 2010 66. 3 % 0. 9 % 32. 8 % 2011 87. 8 % 0. 2 % 12. 0 % 2011 64. 7 % 0. 8 % 34. 5 % 2012 86. 1 % 0. 4 % 13. 5 % 2012 65. 3 % 0. 8 % 33. 9 % 2013 86. 4 % 0. 3 % 13. 3 % 2013 64. 4 % 0. 7 % 34. 9 %

Sensibilidad de uropatógenos en europa: E. coli 33. 9 % 13. 5 %

Sensibilidad de los uropatógenos identificados a diversos antibióticos ITU no complicada Estudio ARESC Antibioticos Ácido nalidíxico Ciprofloxacino Fosfomicina trometamol Nitrofurantoína Ampicilina Amoxici/Clav Cefuroxima Ax. Cotrimoxazol E. coli (n= 515) Proteus mirabilis (n = 28) Klebsiella pneumoniae (n = 15) Otras Staph. enterobacterias saprophyticus (n= 16) (n= 29) Otros GRAM (+) (n = 33) Otros (n = 14) 73, 5% 88, 1% 85, 7% 96, 4% 93, 3% 100, 0% 91, 6% 100, 0% NT 100, 0% 82, 3% 100, 0% 97, 2% 92, 5% 93, 3% 91, 6% NT 95, 2% 75, 0% 94, 1% 35, 3% 77, 6%a 75, 3%b 66, 2% 0% 60, 7% 100, 0% 57, 1% 6, 6% 0% 100, 0% 33, 3% 0% 41, 6% 75, 0% 83, 3% 96, 5% 68, 9% 100, 0% 93, 1% 97, 0 86, 6% 92, 8% 100, 0% 84, 6% 0% 0% 100, 0% 50, 0% 784 mujeres españolas con ITU baja no complicada, entre 18 y 65 años Palou J, et al. Med Clin (Barc). 2011; 136(1): 177

Sensibilidad de Escherichia coli en función de la edad de la paciente Antibiótico Ampicilina Amoxicilina- Ac. clavulánico Cefuroxima Ciprofloxacino Cotrimoxazol Fosfomicina trometamol Nitrofurantoína Premenopáusica (n = 380) 35, 0% 79, 9% Posmenopáusica (n = 135) 36, 2% 73, 2% 78, 3% 90, 3% 67, 6% 97, 4% 69, 6% 83, 3% 65, 9% 97, 8% 93, 5% J. Palou et al / Med Clin (Barc). 2011; 136(1): 1– 7

Sensibilidad de Escherichia coli en estudios realizados en España Antibiótico Ampicilina Amox/Clavul. Cefuroxima Ciprofloxacino Cotrimoxazol Fosfomicina trometamol Nitrofurantoína Andreu (2005) 41, 3% 90, 8% 90, 7% 77, 2% 66, 1% Andreu (2008) Total Mayor 60 39, 3% 36, 8% 91, 9% 96, 1% 91, 1% 90, 7% 76, 1% 66. 1% 68% 62, 6% ARESC (2011) Premenop. Posmenop. 35, 0% 36, 2% 79, 9% 73, 2% 78, 3% 69, 6% 90, 3% 83, 3% 67, 6% 65, 9% 97, 9% 98, 3% 97, 9% 97, 4% 97, 8% 94, 3% 96, 2% 96, 3% 93, 8% 93, 5% J. Palou et al / Med Clin (Barc). 2011; 136(1): 1– 7

Resistencias de enterobacterias a ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE) Enzimas producidas por bacilos Gram (-) Inactivan a casi todos los betalactámicos E. coli, klebsiella pneumoniae Enterobacter sp Pseudomonas aeruginosa Penicilinas Cefalosporinas de 1ª, 2ª G y 3ª G (ceftriaxona, ceftazidima) • Monobactámicos (aztreonam) • • • Menor sensibilidad de otros antibióticos (Co-resistencia) • • Mayor sensibilidad • Aminoglucósidos quinolonas Tetraciclina TMP-SMX Carbapenemas (Impenden, Meropenem, Ertapenem) • Cefamicinas (Cefoxitina, cefotetán) • Fosfocina • Inhibidor de ß-lactamasas (ácido clavulánico o tazobactam) García-Tello A, et al. BLLE en las itucausadas por enterobacterias: aproximación a su conocimiento y pautas de actuación. Actas Urol Esp. 2014 Jun 28. pii: S 0210 -4806(14)00184 -3. doi: 10. 1016/j. acuro. 2014. 05. 004.

Cepas E. coli, productoras de BLEE • 2000: • Prevalencia: 0. 47% (E. coli) • 50% comunitario • 2003: • Prevalencia: 1. 7% (E. coli) • 79. 5% comunitario • 2006: • Prevalencia: 5. 2% (E. coli), 2. 4% (Klebsiella spp), 2. 2% (P. aeruginosa) y 1% (Proteus mirabilis) • 70% de E. coli BLEE presentan multirresistencia • Factores de riesgo Edad avanzada (> 65 años) Diabetes mellitus Hospitalización previa Administración de antibióticos en meses previos Infecciones urinarias de repetición Estancia hospitalaria prolongada Dispositivos invasivos durante largo periodo de tiempo (catéter/sondaje urinario, tubo endotraqueal, vía central). • Anormalidades del tracto urinario • • Journal of antimicrobial Chemotherapy 2006; 57: 780 -3. Rubio-Perez I. Emerg Health Threats J. 2012; 5. doi: 10. 3402/ehtj. v 5 i 0. 11589.

Infección urinaria causada por enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) en España Objetivo: Objetivo Conocer el porcentaje cepas de E. Coli productores de BLEE aisladas en urocultivos durante 2005, 2009, 2011 y comparar los resultados de la determinación de su sensibilidad a antibióticos Método: • Se analizaron 5. 053, 6. 324 y 6. 644 aislados de E. Coli obtenidos de urocultivos en los años 2005, 2009 y 2011 respectivamente, en laboratorio de Microbiología del Hospital Clínico San Carlos (Madrid) Resultados: • En los último 6 años han aumento las cepas de E. coli productoras de BLEE : • 2005: 3, 9% • 2009: 7, 3% • 2011: 8, 7% • La sensibilidad a diferentes antibióticos ha disminuido Rodríguez C, Rodríguez I, Hernández E, Picazo JJ. Aumento significativo de la resistencia a fosfomicina en cepas de Escherichia coli productoras de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) aisladas de urocultivos (2005 -2009 -2011). Rev Esp. Quimioter. 2013; 26(1): 43 -6

Sensibilidad a los antibióticos en cepas de Escherichia coli productoras de β-lactamasas de espectro extendido aisladas de urocultivos (2005 -2009 -2011). Año 2005 2009 2011 Antibióticos β-lactámicos Antibiótico S I R Amoxicilina/clavulánico 79, 2 16, 3 4, 5 26, 6 16, 8 56, 6 26, 9 17, 8 55, 3 Cefoxitina 93, 4 4, 9 1, 7 88 3, 8 8, 2 89, 3 6, 8 3, 9 Piperacilina/tazobactam 84, 1 8, 8 7, 1 68, 0 13, 8 18, 2 81 13, 2 5, 8 Imipenem 100 0 0 99, 1 0, 2 0, 7 95, 8 1, 5 2, 7 Meropenem 100 0 0 98, 5 0, 2 1, 3 98, 6 0 1, 4 Ertapenem - - - 98 1, 1 0, 9 97, 6 0 2, 4 Ac. nalidixico 11, 0 0 89, 0 12, 7 0 87, 3 13, 7 0 86, 3 Ciprofloxacino 18, 6 1, 1 80, 3 22, 6 2 75, 4 20 1, 8 78, 2 Fosfomicina 100 0 0 90, 7 0 9, 3 85, 6 0 14, 4 Nitrofurantoína 92, 3 0 7, 7 91, 8 0 8, 2 94, 2 0 5, 8 SXT 39, 3 0 60, 7 37, 8 0 62, 2 37, 7 0 62, 3 Colistina 98, 3 0 1, 7 96, 8 0 3, 2 96, 4 0 3, 6 - - - 65, 9 14 20, 1 67 9 24 Antibióticos no β-lactámicos Minociclina Rodríguez C, Rodríguez I, Hernández E, Picazo JJ. Rev Esp. Quimioter. 2013; 26(1): 43 -6

Resistencia a Klebsiella pneumoniae España Carbapenems FQ Cefalosp. 3ªG Multiple Resistencia Año Aminoglicosidos %I %R %R 2005 0. 0 % 3. 6 % 0. 0 % 10. 7 % 0. 0 % 7. 1 % 3. 6 % 2006 1. 1 % 6. 6 % 0. 0 % 0. 5 % 8. 3 % 0. 4 % 9. 4 % 1. 1 % 2007 1. 0 % 9. 1 % 0. 0 % 1. 5 % 16. 7 % 0. 2 % 9. 6 % 5. 4 % 2008 0. 6 % 9. 1 % 0. 0 % 1. 1 % 14. 9 % 0. 2 % 11. 9 % 4. 2 % 2009 1. 3 % 9. 2 % 0. 0 % 0. 2 % 1. 8 % 15. 8 % 0. 3 % 11. 1 % 4. 8 % 2010 1. 6 % 8. 7 % 0. 0 % 3. 2 % 13. 6 % 0. 1 % 10. 2 % 4. 7 % 2011 1. 7 % 10. 5 % 0. 2 % 0. 3 % 1. 4 % 17. 0 % 0. 4 % 13. 4 % 8. 3 % 2012 1. 5 % 14. 1 % 0. 6 % 0. 8 % 2. 8 % 16. 5 % 0. 3 % 16. 7 % 8. 9 % 2013 1. 3 % 16. 0 % 0. 7 % 1. 6 % 21. 8 % 0. 0 % 19. 8 % 11. 2 %

Pseudomona aeruginosa: Tratamiento específico Grupo Antibióticos Aminoglicósidos Gentamicina Tobramicina Amikacina Netilmicina Imipenem Meropenem Doripenem Ceftazidima Cefepime Ciprofloxacino Levofloxacino Piperacilina-tazobactam Ticarcilina-Ac. clavulanico Aztreonam Fosfomicina Colistina Polimixinan B Carbapenems Cefalosporinas antipseudomonas Fluorquinolonas Penicilinas antipseudomonas Monobactamicos Derivado del ácido fosfónico Polimixinas

Resistencia a Pseudomonas aeruginosa España Año Amikacina Aminoglicosidos Carbapenems %I %R %I 2005 0. 0 % 3. 1 % 5. 7 % 4. 3 % 1. 4 % 2006 0. 5 % 2. 4 % 7. 7 % 10. 9 % 2007 2. 7 % 3. 7 % 8. 9 % 2008 2. 2 % 4. 0 % 2009 2. 2 % 2010 %R FQ Piperacilinatazobactam %R %I %R 17. 1 % 4. 3 % 14. 3 % 2. 9 % 5. 7 % 0. 0 % 4. 3 % 2. 8 % 11. 6 % 1. 5 % 18. 7 % 7. 8 % 7. 3 % 0. 0 % 8. 9 % 15. 0 % 3. 2 % 15. 2 % 3. 1 % 24. 6 % 5. 6 % 9. 6 % 0. 0 % 8. 1 % 7. 0 % 17. 6 % 2. 4 % 13. 2 % 3. 7 % 23. 2 % 6. 0 % 10. 8 % 0. 0 % 8. 4 % 4. 9 % 5. 5 % 19. 2 % 3. 3 % 16. 1 % 2. 6 % 25. 0 % 9. 0 % 7. 7 % 0. 0 % 8. 2 % 2. 2 % 4. 4 % 7. 7 % 18. 2 % 2. 8 % 17. 8 % 3. 1 % 24. 8 % 8. 8 % 7. 5 % 0. 0 % 6. 4 % 2011 2. 3 % 3. 1 % 5. 2 % 18. 7 % 3. 0 % 16. 3 % 3. 3 % 24. 2 % 8. 4 % 8. 9 % 0. 0 % 6. 4 % 2012 3. 4 % 3. 3 % 5. 2 % 16. 3 % 4. 1 % 16. 4 % 3. 2 % 21. 0 % 6. 9 % 8. 9 % 0. 4 % 6. 7 % 2013 3. 1 % 2. 5 % 8. 2 % 14. 9 % 3. 9 % 17. 6 % 4. 2 % 22. 7 % 5. 7 % 9. 0 % 0. 0 % 8. 6 % Resistencia combinada: • 14% resistentes al menos a 3 grupos de antimicrobianos • 6% resistentes a las 5 clases %I Ceftazidima