Resistencia a los antimicrobianos de los principales patgenos

Resistencia a los antimicrobianos de los principales patógenos humanos José María Molero García Médico de Familia CS San Andrés. DA Centro

Causas de resistencias a antibióticos Prescripción excesiva de ATB Mal control clínicos de las infecciones (hospital, CS) Incumplimiento terapéutico del paciente Uso innecesario de ATB en agricultura Malos hábitos higiénicos de profesionales Ausencia de pruebas diagnósticas rápidas

Uso indiscriminado de antibióticos selecciona cepas resistentes tanto de flora infectante como de flora comensal Cómo se generan las resistencias Los antibióticos son los únicos fármacos cuyos efectos indeseables pueden afectar a otra persona distinta a la que los consume Exposición a ATB Resistencias “de novo” Cepas Suceptibles Cepas Resistente Exposición a ATB

Resistencia a los antimicrobianos de los principales patógenos humanos GRAM(-) GRAM(+) Streptococcus pneumoniae Penicilinas y macrólidos a nivel comunitario. Streptococcus pyogenes Macrólidos Staphylococcus aureus Meticilina a nivel hospitalario y comunitario Escherichia coli Haemophilus influenzae Penicilinas Quinolonas BLEE Multiresistencias Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa BLEE Carbapenemasas Multiresistencia

Informe de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos en Europa (2012 -2015) Mayor % de resistencia en SUR y ESTA de la UE: • Diferencias en el uso de antimicrobianos, prevención de infecciones, políticas de control de infecciones y la utilización de la atención sanitaria. Situación especialmente preocupante con las bacterias Gram[-]: • Niveles altos en muchos países de la EU yen muchos casos, en aumento. • Aumento significativo de resistencia a cefalosporinas de 3ªG (E. Coli, Klebsiella) • Elevado % de esta de resistencia de Cefalosporinas de 3ªG por BLEE • A menudo combinación Cef. 3ªG-R con resistencia a FQ y a aminoglucósidos. • Aumento de la multirresistencia entre 2012 -2015 • Aumento de resistencia a carbapenem de P. aeruginosa y Acinetobacter spp. Menor preocupación por los patógenos GRAM[+] • Strep. pneumoniae (betalactámicos): estabilización • Staph. Aureus (meticilina): ligero descenso • Enterococcus faecium y faecalis (vancomicina): aumento

Consumo de antibióticos en la comunidad Resistencias Asociación prescripción de antibióticos en AP y resistencia de las bacterias urinarias y respiratorias a los antibióticos prescritos • Mayor efecto de las resistencia en el primer mes después del tratamiento. • El impacto de los ATB en la resistencia bacteriana se mantiene hasta 12 meses después de habérselos tomado En los países con menor consumo de ATB existen menores niveles de resistencia Tasas de complicaciones no son significativamente más altas en países con prescripción baja de ATB Costelloe C et al. Effect of antibiotic prescribing in primary care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic review and meta-analysis. BMJ 2010; 340: c 2096

Impacto del tratamiento con amoxicilina 1 gr/8 h, 7 días en la selección de la resistencia en pacientes con infecciones del tracto respiratorio inferior adquiridas en la comunidad Aumento de las resistencias se Streptococcos orofaríngeos a corto plazo (2 días 28 -35 días): • • • Aumento de la resistencia: 9. 46 (IC-95%: 5. 57 -13. 35) Disminución de sensibilidad: 39. 8 (IC-95%: 30. 96 -48. 78) La selección de resistencia en pacientes que reciben amoxicilina es modesta y de corta duración Amoxicilina: antibiótico de 1ª elección, cuando un antibiótico está indicado para infecciones de las vías respiratorias inferiores adquiridas en la comunidad. Malhotra-Kumar S and GRACE study group. J Antimicrob Chemother. 2016 Nov; 71(11): 3258 -326.

Resistencia anual de aislamientos hospitalarios (cepas Invasivas) en España [2005 -2015]. (EARSS Net) Microorganismo 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Antibiótico Streptococcus pneumoniae Penicillin R 9, 2 8 7, 6 7 8, 3 29, 8 26, 7 29, 7 20, 1 Macrolidos 22, 5 21 16, 7 20, 6 18, 4 25 25, 6 25, 4 20 Staphylococcus aureus Oxacillin/meticillin 27, 1 25 25, 5 26, 6 26 25, 3 22, 5 24, 2 22, 6 22, 1 2015 ESP EU 24 21, 2 - 25, 3 16, 8

Resistencia anual de aislamientos hospitalarios en España 2005 -2015 Microorganismo Antibiótico Escherichia coli 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 ESP EU Aminopenicilinas Aminoglucosidos Fluoroquinolonas Cefalosporinas 3ª G Carbapenem Resistencia combinada 62 10 28 8 <1 64 9 28 7 <1 62 10 30 7 <1 63 11 33 9 <1 65 13 31 11 <1 65 14 33 12 <1 66 15 34 12 <1 65 16 34 14 <1 5, 8 65 15 35 13 <1 5, 8 65 15 34 12, 3 0, 1 5, 3 64 15 32 12 <0, 1 5, 5 57, 2 10, 4 22, 8 13, 1 0, 1 5, 3 Aminoglucósidos Fluoroquinolonas Cefalosporinas 3ª G Carbapenem Resistencia combinada * 4 11 7 <1 7 8 9 <1 9 17 10 <1 9 15 12 <1 9 16 11 <1 9 14 10 <1 10 17 13 <1 14 17 17 <1 2, 9 16 22 20 2 11, 2 14 18, 6 18 2, 3 10, 1 16 22 20, 3 2, 2 11, 7 22, 5 29, 7 30, 3 8, 1 18, 6 Piperacilina/tazobactam Ceftazidima Carbapenems Aminoglucósidos Fluoroquinolonas Resistencia combinada ** 4 6 17 4 14 4 9 7 12 11 19 6 8 10 15 15 25 10 8 11 13 18 23 11 8 8 16 20 25 14 6 7 18 18 25 12 6 9 16 19 24 13 7 9 16 17 21 11 9 9 18 15 23 12 8 10 18 17 25 12 9 10, 4 23 16 23 14 18, 1 13, 3 17, 8 13, 3 19, 3 12, 9 Klebsiella pneumonia Pseudomona aeruginosa (*) Fluorquinolonas, cefalosporinas 3ª G y aminoglicosidos (**)Piperacillina–tazobactam, ceftazidima, fluoroquinolonas, aminoglicósidos y carbapenems

Streptococcus pneumoniae

Resistencia del neumococo Betalactámicos Macrólidos Fluorquinolonas

Resistencia a antibióticos de los principales microorganismos respiratorios Antibióticos Stp. pyogenes Neumococo Penicilina 0 0, 9 -25%* Amoxicilina 0 1 -5%* Amox-Clavulánico 0 1 -4%* Cefalosporinas 1ªG 0 20 -30% Cefalosporinas 2ªG 0 2 -10 %(Cefuroxima) Cefalosporinas 3ªG 0 <5% Eritr/Clar/Azitr (14 -15 átomos de C) 10 -20% Josa/Midecam (16 átomos de C) 5 -10% 20 -25% Clindamicina 10% Telitromicina 5% 1% 0 -1% <1% - 1 -5% Levo/Moxifloxacino Ciprofloxacino [*] Dosis altas de amoxicilina Dosis Estudios faringocat [2007], Skar [2005], Sauce-4[2006]. Oteo J. J Antimicrobial Chemotherapy 2001. 47, 215 -218 Oteo J. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003: 21(1): 12 -9

Actividad in vitro frente a Streptococcus pneumoniae de aislamiento comunitario en España N=2559. Año 2006 -7 Penicilina (oral) Penicilina (parenteral) Ampicilina Amoxicilina-clavul Cefuroxima axetilo Cefaclor Cefotaxima Eritromicina Claritromicina Azitromicina Ciprofloxacino Levofloxacino Susceptible 77. 1 99. 8 93. 4 94. 8 94. 5 79. 1 99, 6 78. 9 78. 2 77. 6 97. 0 97. 6 Intermedia 22. 0 0. 2 NA 4. 0 4. 3 19 0, 2 0. 9 1. 6 NA 1. 9 Resistencia 0. 9 ( ) 0( ) 1, 5 ( ) 1. 2 ( ) 1. 3 19. 0 21. 1 20. 9 20. 8 2. 2 0. 5 Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 2953– 9. Resistencia neumococo a penicilina Intermedia o moderada Resistente o elevada CIM (NCCLS) Solución 0, 1 y 1 mgL Aumentar dosis PNC > 1 mgL Formalmente contraindicado Cambiar antibiótico NCCLS: National Committee for Clinical Laboratory Standards

Evolución de las resistencias de neumococo invasivo a penicilina en España AÑO Penicilina R+I Penicilina R 2003 32% 7% 2004 29% 9% 2005 25% 9% 2006 27% 8% 2007 22% 8% 2008 23% 7% 2009 22% 8% 2010 30% 10% 2011 30% 10% 2012 28% 8% 2013 28% 8% 2014 28% 7% 2015 24% -

Resistencia a antibióticos de los principales microorganismos respiratorios Antibióticos Stp. pyogenes Neumococo Penicilina 0 0, 9 -25%* Amoxicilina 0 1 -5%* Amox-Clavulánico 0 1 -4%* Cefalosporinas 1ªG 0 20 -30% Cefalosporinas 2ªG 0 2 -10 %(Cefuroxima) Cefalosporinas 3ªG 0 <5% Eritr/Clar/Azitr (14 -15 átomos de C) 10 -20% Josa/Midecam (16 átomos de C) 5 -10% 20 -25% Clindamicina 10% Telitromicina 5% 1% 0 -1% <1% - 1 -5% Levo/Moxifloxacino Ciprofolxacino [*] Dosis altas de amoxicilina Dosis Estudios faringocat [2007], Skar [2005], Sauce-4[2006]. Oteo J. J Antimicrobial Chemotherapy 2001. 47, 215 -218 Oteo J. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003: 21(1): 12 -9

Evolución de las resistencias intermedias y completa del neumococo (España) SAUCE IV

Factores que orientan hacia la posibilidad de cepas de neumococo resistentes a betalactámicos Edad: > 65 años, niños < 5 años, procedentes de guarderías Tratamiento reciente (3 meses) con betalactámicos y/o esteroides Neumonia de adquisición en el hospital o tras hospitalización reciente Episodio de neumonía durante el año previo, de presentación grave o nosocomial Sospecha de aspiración Enfermedad de base: presencia de 2 ó más comorbilidades (EPOC, ICC, VIH) Inmunosupresión Alcoholismo Institucionalizado / asistencia a centro de día

Resistencia a neumococo a los macrólidos Asociación entre resistencia a macrólidos y disminución de la sensibilidad a penicilinas Neumococo S I R Eritromicina 84 0 16 Azitromicina 84 0 16 Eritromicina 52. 7 0 47. 3 Azitromicina 52. 7 2. 8 44. 5 Eritromicina 51. 7 0 48. 3 Azitromicina 51. 7 0 48. 3 S. pneumoniae susceptible a PNC S. pneumoniae Sensibilidad Intermedia a PNC S. pneumoniae resistente a PNC Oteo J. J Antimicrobial Chemotherapy 2001. 47, 215 -218

Mecanismos de resistencia a Macrólidos a Streptococos TOTAL Fenotipo MLSB (gen erm. B) PARCIAL Fenotipo M (gen mef. A) Acción de las metilasas, sobre la subunidad 23 S del Alteraciones en los mecanismos de expulsión ARN ribosomal Unión deficiente a la molécula activa o bombeo del antibiótico. diana Resistencia de alto nivel (CMI > 64 µg/ml). No se vence aumentado la dosis del macrólido Resistencia de nivel bajo-intermedio. Podría compensarse aumentando de las dosis del macrólido Resistencia TOTAL: cruzada a todos los macrólidos Resistencia TOTAL (M), Lincosamidas (L) y estreptograminas B (SB). • • No resistencia frente a Ketólidos Neumococo: 80%-90% S. pyogenes: 30. 5% Asociado a fracasos terapéuticos (neumococo) Resistencia PARCIAL: Macrólidos 14 y 15 Resistencia PARCIAL: átomos (eritro/claritro/ azitromicina) Sensibilidad: Macrólidos 16 átomos Sensibilidad (josa/midecamicina), lincosamidas y lincosamida estreptograminas. No resistencia frente a Ketólidos Neumococo: 10%-20% S. pyogenes: 67. 8% Asociado a fracasos terapéuticos (neumococo)

Evolución de las resistencias de neumococo invasivo a macrólidos en España Año 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 %S 73. 0 % 73. 4 % 76. 9 % 78. 3 % 81. 7 % 78. 1 % 80. 6 % 73. 3 % 75. 1 % 73. 6 % 74. 3 % 80. 0 % 76. 5% %I 1. 3 % 1. 1 % 0. 5 % 0. 7 % 1. 5 % 1. 3 % 1. 0 % 1. 3 % 0. 9 % 0. 4 % 0. 2 % 2, 3% %R 25. 7 % 25. 5 % 22. 5 % 21. 0 % 16. 7 % 20. 6 % 18. 4 % 25. 4 % 24. 0 % 25. 6 % 25. 4 % 19. 9 % 21, 3%

Resistencia de neumococo a quinolonas Actualmente no constituyen un problema < 1 -2% Ciprofloxacino y ofloxacino: • Menos activas frente a neumococo • Generan con mayor facilidad resistencias y se extienden a otras quinolonas como levo/moxifloxacino • Evitar estos antibióticos para tratar neumococo Factores de riesgo: • Pacientes frecuentemente expuestos a quinolonas y otros antibióticos (≥ 3/año) • Multimorbilidad crónica (incluida inmunosupresión) • Institucionalización en residencia de ancianos

Factores de riesgo de patógenos no habituales resistentes en neumonías Patógeno Factores de Riesgo § Neumococo resitente a fluorquinolonas § § § Bacilos entéricos Gramnegativos (diferentes de Pseudomona) Pseudomona aeruginosa Edad avanzada Institucionalizado en residencia o inmovilizado en domicilio Adquisición nosocomial de la infección Exposición previa a fluoroquinolonas (1 -3 meses antes) Aislamiento de la cepa en esputo Resistencia a la penicilina EPOC § Institucionalizados en residencias de ancianos u otros centros sociosanitarios § Enfermedad cardiopulmonar de base (I. Cardiaca, EPOC) § Comorbilidad múltiple (≥ 2 patologías crónicas) § Exposiciòn a antibioterapia reciente (betalactámicos) § § Enfermedad estructural del pulmón (bronquiectasias) Corticoterapia mantenida (10 mg prednisona/día) Antibioterapia de amplio espectro durante 7 días (último mes) Malnutrición

Quinolonas. Espectro Ac Nalidíxico Orales. Poca Penetración a tejidos. Tratamiento ITU Norfloxacino Ciprofloxacino Sistémicos. Amplia espectro frente a GRAM [-] (enterobacterias). Espectro muy reducido a GRAM [+] Tratamiento ITU y otras localizaciones FQ antineumococos Levofloxacino Sistémicos. Mejora actividad frente a GRAM [-] y atípicos. Gran actividad frente a neumococo. NO frente a anaerobios Tratamiento ITU y otras localizaciones Moxifloxacino Sistémicos. Igual que Levofloxacino aumentado su acción frente a anaerobios

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pyogenes Infecciones supurativas Infecciones no supurativas Faringomaigdalitis Escarlatina Fiebre reumática Pioderma Erisipela/celulitis Fascitis necrosante Glomerulonefritis aguda

Actividad in vitro frente a Streptococcus pyogenes (España) N= 2, 287 2006 -07 Susceptible Intermedia Resistencia Punto corte (μg/ml) Penicilina 100 - - 0. 12 Ampicilina 100 - - 0. 12 Eritromicina 80. 6 0. 4 19. 0 0. 25, 0. 5, ≥ 1 Claritromicina 80. 9 2. 6 16. 5 0. 25, 0. 5, ≥ 1 Azitromicina 81. 1 7. 3 11. 6 0. 5, 1, ≥ 2 Levofloxacino 100 - - 2, 4, ≥ 8 Telitromicina: 5. 8% (95% por gern ERM) Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 2953– 9.

Mecanismos de resistencia a Macrólidos a Streptococos TOTAL Fenotipo MLSB (gen erm. B) PARCIAL Fenotipo M (gen mef. A) Acción de las metilasas, sobre la subunidad 23 S del Alteraciones en los mecanismos de expulsión ARN ribosomal Unión deficiente a la molécula activa o bombeo del antibiótico. diana Resistencia de alto nivel (CMI > 64 µg/ml). No se vence aumentado la dosis del macrólido Resistencia de nivel bajo-intermedio. Podría compensarse aumentando de las dosis del macrólido Resistencia TOTAL: cruzada a todos los macrólidos Resistencia TOTAL (M), Lincosamidas (L) y estreptograminas B (SB). • • No resistencia frente a Ketólidos Neumococo: 80%-90% S. pyogenes: 30 -35% Asociado a fracasos terapéuticos (neumococo) Resistencia PARCIAL: Macrólidos 14 y 15 Resistencia PARCIAL: átomos (eritro/claritro/ azitromicina) Sensibilidad: Macrólidos 16 átomos Sensibilidad (josa/midecamicina), lincosamidas y lincosamida estreptograminas. No resistencia frente a Ketólidos Neumococo: 10%-20% S. pyogenes: 65% Asociado a fracasos terapéuticos (neumococo)

Staphylococcus aureus

Resistencia a S. aureus (cepas invasivas) S. Aureus (invasivo) Country Iceland Sweden Norway Netherlands Denmark Finland Estonia Latvia Austria Lithuania Luxembourg Slovenia United Kingdom Germany Belgium Bulgaria Czech Republic France Poland EU/EEA Ireland Croatia Hungary Spain Slovakia Italy Greece Cyprus Portugal Malta Romania 2012 %R 1, 7 0, 7 1, 3 2, 1 7, 7 9, 0 7, 7 10, 2 15, 3 10, 3 14, 0 15, 4 16, 6 19, 8 13, 0 19, 2 25, 4 18, 8 22, 6 21, 3 24, 8 24, 2 21, 7 35, 2 41, 0 35, 2 53, 8 47, 1 53, 3 (95% CI) (0 -9) (0 -1) (1 -2) (1 -3) (3 -15) (6 -14) (7 -9) (7 -14) (10 -23) (8 -14) (13 -15) (14 -17) (15 -19) (15 -26) (11 -15) (18 -20) (22 -29) (18 -19) (20 -25) (17 -26) (22 -27) (22 -26) (18 -26) (33 -38) (38 -44) (28 -43) (51 -56) (37 -57) (47 -60) 2013 %R 0, 0 1, 0 0, 7 1, 2 1, 7 1, 8 3, 5 7, 0 9, 2 9, 7 8, 9 9, 0 13, 7 12, 8 16, 9 19, 2 13, 2 17, 1 16, 0 18, 1 19, 9 24, 0 22, 6 26, 6 35, 8 40, 3 32, 5 46, 8 51, 8 64, 5 (95% CI) (0 -5) (1 -1) (0 -1) (1 -2) (1 -3) (1 -8) (4 -12) (8 -10) (6 -14) (5 -15) (7 -12) (12 -15) (12 -14) (15 -19) (14 -25) (12 -15) (16 -18) (13 -19) (18 -18) (18 -22) (20 -28) (22 -27) (21 -25) (23 -31) (34 -38) (37 -44) (25 -40) (45 -49) (42 -61) (59 -69) 2014 %R 3, 3 1, 0 2, 5 2, 6 3, 1 8, 2 7, 8 12, 0 13, 1 11, 3 12, 9 13, 5 20, 8 13, 0 17, 4 20, 6 17, 5 19, 4 21, 3 23, 1 22, 1 28, 0 33, 6 37, 1 36, 0 47, 4 42, 7 56, 0 (95% CI) (0 -11) (1 -2) (1 -1) (2 -3) (1 -6) (5 -13) (7 -9) (5 -11) (7 -19) (10 -16) (10 -13) (12 -14) (11 -16) (16 -27) (11 -15) (16 -18) (17 -24) (17 -18) (17 -22) (18 -25) (21 -25) (20 -24) (25 -32) (32 -36) (33 -41) (28 -45) (46 -49) (32 -54) (50 -62) 2015 %R 0, 0 0, 8 1, 2 1, 3 1, 6 1, 9 4, 0 5, 6 7, 5 8, 9 9, 2 10, 8 11, 2 12, 3 13, 1 13, 7 15, 8 16, 8 18, 1 24, 5 24, 7 25, 3 28, 1 34, 1 39, 4 43, 4 46, 8 48, 3 57, 2 (95% CI) (0 -4) (1 -1) (1 -2) (1 -3) (1 -8) (3 -9) (7 -9) (6 -12) (5 -15) (7 -12) (10 -12) (10 -15) (9 -18) (12 -15) (15 -17) (14 -18) (17 -17) (16 -21) (21 -29) (23 -27) (25 -32) (32 -36) (35 -43) (35 -52) (45 -48) (38 -59) (51 -63) Septiembre de 2014, aislamientos en 144 hospitales de todas las áreas geográficas de España.

Resistencias a S. aureus en España 28 -40% de las cepas resistentes a meticilina (SARM) “nosocomiales” Las cepas de SARM: • Resistencia a todos los betalactámicos (incluye cefalosporinas, carbapenemas y monobactamas) • Ciprofloxacino (97%) • Eritromicina (80%) • Gentamicina (33%) • Clindamicina (60%) • Rifampicina y TMP-SMZ (4% ) Tratamiento: glicopéptidos (vancomicina o teicoplanina) Alternativas: Linezolid, daptomicina y tigeciclina

SARM de adquisición comunitaria (SARM-Co) SARM-Co Características distintas de las cepas SARM nosocomiales Europa: 2 -40% Poco frecuente en España: • Mayoría de casos en población pediátrica • >50% en individuos provenientes de países de Latinoamérica • 1/3 infecciones supurativas cutáneas de urgencias hospitalaria Afecta a sujetos sin factores de riesgo se SARM hospitalario: • Especialmente niños, adultos sanos y gestantes Infecciones: piel/tejidos blandos (necrosis), raras neumonia necrotizante Formas leves o moderadas: cotrimoxazol, tetracilina y clindamicina ( VO). En formas graves (fascitis necrosante): clindamicina o vancomicina (IV) Si no existe respuesta: daptomicina si o linezolid Cercenado E, Ruiz de Gopegui E. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008; 26 Suppl 13: 19 -24 Casado-Verrier B, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012 ; 30(6): 300 -6

Antimicrobianos sistémicos en infecciones por SARM-Co Antimicrobiano ORAL Clindamicina TMT-SMX Minociclina Fosfomicina Ácido fusídico Rifampicina Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino PARENTERAL Vancomicina Teicoplanina Genta, Tobramicina Linezolid Daptomicina Quinupristina/ Dalfopristina Dosis habitual en adultos 300 -450 mg / 8 h VO ó 600 mg/8 h IV Infecciones leves: 160/800 /12 h VO. Moderadas/graves y óseas: 10 -20 mg de TMP/kg, en 3 -4 dosis VO ó IV 200 mg (1ª dosis), seguido de 100 mg / 12 h VO 100 -300 mg / día en 3 -4 dosis IV 0, 5 -1 g/ 6 h VO 0. 5 -1 g /8 h VO ó IV 300 mg / 8 h ó 450 mg / 12 h VO (IV solo si necesario) 500 -750 mg / 12 h VO. (200 -400 mg / 12 h IV) 500 mg / 24 h VO ó IV 400 mg / 24 h VO ó IV 1 gr IV en 2 -3 horas /12 h (en infecciones del SNC, 500 mg/6 h a 1 g/8 h) 3 -12 mg/kg/día IV (primeras 3 dosis /12 h) Dosis de sinergia: 3 mg/kg/día 600 mg / 12 h VO ó IV (oral siempre que sea posible; mayor en ayunas) 4 mg/kg/día IV 7, 5 mg/kg/8 h en 1 hora

Haemophilus influenzae Otitis media Sinusitis Conjuntivitis Neumonía Reagudización infecciosa de EPOC

Actividad in vitro frente a Haemophilus influenzae (España) N= 2, 736 2006 -07 Susceptible Intermedia Resistente Ampicilina/amoxicilina 83. 9 2. 9 13. 3 Amoxicilina-clavulanico 99. 7 - 0. 3 Cefuroxima axetilo 99. 3 0. 6 0. 1 Cefaclor 97. 8 2. 2 - Claritromicina 99. 3 0. 7 - Azitromicina 100 - - Ciprofloxacino 99. 8 - 0. 2 Levofloxacino 99. 9 - 0. 1 Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 2953– 9 J Antimicrob Chemother 2005 56(4): 780 -782 Richter SS. J Antimicrob Chemother. 2008; 61(3): 603 -11.

% de Resistencias Evolution de la resistencia de Haemophilus influenzae a amoxicilina en España (SAUCE 4) Betalactamasas BLNAR Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 2953– 9.

Escherichia coli Infecciones urinarias Neumonias Reagudización Infecciosa EPOC Sepsis pacientes ancianos, comorbilidad, institucionalizados

Uropatógenos. Resistencias de interés clínico E. Coli y otras enterobacterias GRAM (-) Quinolonas Betalactámicos (amoxi/Clav, Cefalosporinas) Producción de betalactamasas de espectro extendido (BLEA) Carbapenemasas Multi-resistencia

Resistencia anual de aislamientos hospitalarios en España 2005 -2015 Microorganismo Antibiótico Escherichia coli Aminopenicilinas Aminoglucosidos Fluoroquinolonas Cefalosporinas 3ª G Carbapenem Resistencia combinada 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 62 10 28 8 <1 64 9 28 7 <1 62 10 30 7 <1 63 11 33 9 <1 (*) Fluorquinolonas, cefalosporinas 3ª G y aminoglicosidos 65 13 31 11 <1 65 14 33 12 <1 66 15 34 12 <1 65 16 34 14 <1 5, 8 65 15 35 13 <1 5, 8 65 15 34 12, 3 0, 1 5, 3 2015 ESP EU 64 15 32 12 <0, 1 5, 5 57, 2 10, 4 22, 8 13, 1 0, 1 5, 3

Sensibilidad de los uropatógenos identificados a diversos antibióticos ITU no complicada Estudio ARESC Antibioticos Ácido nalidíxico Ciprofloxacino Fosfomicina trometamol Nitrofurantoína Ampicilina Amoxici/Clav Cefuroxima Ax. Cotrimoxazol E. coli (n= 515) Proteus mirabilis (n = 28) Klebsiella pneumoniae (n = 15) Otras Staph. enterobacterias saprophyticus (n= 16) (n= 29) Otros GRAM (+) (n = 33) Otros (n = 14) 73, 5% 88, 1% 85, 7% 96, 4% 93, 3% 100, 0% 91, 6% 100, 0% NT 100, 0% 82, 3% 100, 0% 97, 2% 92, 5% 93, 3% 91, 6% NT 95, 2% 75, 0% 94, 1% 35, 3% 77, 6%a 75, 3%b 66, 2% 0% 60, 7% 100, 0% 57, 1% 6, 6% 0% 100, 0% 33, 3% 0% 41, 6% 75, 0% 83, 3% 96, 5% 68, 9% 100, 0% 93, 1% 97, 0 86, 6% 92, 8% 100, 0% 84, 6% 0% 0% 100, 0% 50, 0% 784 mujeres españolas con ITU baja no complicada, entre 18 y 65 años No diferencia en sensibilidad de E. Coli entre mujeres premenopaúsicas y posmenopáusicas Palou J, et al. Med Clin (Barc). 2011; 136(1): 177

Sensibilidad de Escherichia coli aislado en la cominodad en estudios realizados en España Antibiótico Ampicilina Amox/Clavul. Cefuroxima Ciprofloxacino Cotrimoxazol Fosfomicina trometamol Nitrofurantoína Andreu (2005) 41, 3% 90, 8% 90, 7% 77, 2% 66, 1% Andreu (2008) Total Mayor 60 39, 3% 36, 8% 91, 9% 96, 1% 91, 1% 90, 7% 76, 1% 66. 1% 68% 62, 6% ARESC (2011) Premenop. Posmenop. 35, 0% 36, 2% 79, 9% 73, 2% 78, 3% 69, 6% 90, 3% 83, 3% 67, 6% 65, 9% 97, 9% 98, 3% 97, 9% 97, 4% 97, 8% 94, 3% 96, 2% 96, 3% 93, 8% 93, 5% J. Palou et al / Med Clin (Barc). 2011; 136(1): 1– 7

Resistencias de enterobacterias a ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE) Enzimas producidas por bacilos Gram (-) Inactivan a casi todos los betalactámicos E. coli, klebsiella pneumoniae Enterobacter sp Pseudomonas aeruginosa Penicilinas (incluida amoxicilina/Ac. Clavulanico) Cefalosporinas de 1ª, 2ª G y 3ª G (ceftriaxona, ceftazidima) • Monobactámicos (aztreonam) • • • Menor sensibilidad de otros antibióticos (Co-resistencia) • • Mayor sensibilidad • Quinolonas Aminoglucósidos Tetraciclina TMP-SMX Carbapenemas (Impenden, Meropenem, Ertapenem) • Cefamicinas (Cefoxitina, cefotetán) • Fosfocina • Inhibidor de ß-lactamasas (ácido clavulánico o tazobactam) García-Tello A, et al. BLLE en las itucausadas por enterobacterias: aproximación a su conocimiento y pautas de actuación. Actas Urol Esp. 2014 Jun 28. pii: S 0210 -4806(14)00184 -3. doi: 10. 1016/j. acuro. 2014. 05. 004.

Cepas E. coli, productoras de BLEE 2000: • Prevalencia: 0. 47% (E. coli) • 50% comunitario 2003: • Prevalencia: 1. 7% (E. coli) • 79. 5% comunitario 2006: • Prevalencia: 5. 2% (E. coli), 2. 4% (Klebsiella spp), 2. 2% (P. aeruginosa) y 1% (Proteus mirabilis) 70% de E. coli BLEE presentan multirresistencia Factores de riesgo • Edad avanzada (> 65 años) • Diabetes mellitus • Hospitalización previa • Administración de antibióticos en meses previos • Infecciones urinarias de repetición • Estancia hospitalaria prolongada • Dispositivos invasivos durante largo periodo de tiempo (catéter/sondaje urinario, tubo endotraqueal, vía central). • Anormalidades del tracto urinario Journal of antimicrobial Chemotherapy 2006; 57: 780 -3. Rubio-Perez I. Emerg Health Threats J. 2012; 5. Rodríguez C, et al. Rev Esp. Quimioter. 2013; 26(1): 43 -6

Sensibilidad a los antibióticos en cepas de Escherichia coli productoras de β-lactamasas de espectro extendido aisladas de urocultivos (2005 -2009 -2011). Año 2005 2009 2011 Antibióticos β-lactámicos Antibiótico S I R Amoxicilina/clavulánico 79, 2 16, 3 4, 5 26, 6 16, 8 56, 6 26, 9 17, 8 55, 3 Cefoxitina 93, 4 4, 9 1, 7 88 3, 8 8, 2 89, 3 6, 8 3, 9 Piperacilina/tazobactam 84, 1 8, 8 7, 1 68, 0 13, 8 18, 2 81 13, 2 5, 8 Imipenem 100 0 0 99, 1 0, 2 0, 7 95, 8 1, 5 2, 7 Meropenem 100 0 0 98, 5 0, 2 1, 3 98, 6 0 1, 4 Ertapenem - - - 98 1, 1 0, 9 97, 6 0 2, 4 Ac. nalidixico 11, 0 0 89, 0 12, 7 0 87, 3 13, 7 0 86, 3 Ciprofloxacino 18, 6 1, 1 80, 3 22, 6 2 75, 4 20 1, 8 78, 2 Fosfomicina 100 0 0 90, 7 0 9, 3 85, 6 0 14, 4 Nitrofurantoína 92, 3 0 7, 7 91, 8 0 8, 2 94, 2 0 5, 8 SXT 39, 3 0 60, 7 37, 8 0 62, 2 37, 7 0 62, 3 Colistina 98, 3 0 1, 7 96, 8 0 3, 2 96, 4 0 3, 6 - - - 65, 9 14 20, 1 67 9 24 Antibióticos no β-lactámicos Minociclina Rodríguez C, Rodríguez I, Hernández E, Picazo JJ. Rev Esp. Quimioter. 2013; 26(1): 43 -6

Otras enterobacterias GRAM[-] Klebsiella pneumoniae (Infecciones nosocomiales) • • ITU Neumonías Sepsis Infecciones de tejidos blandos y/o de herida quirúrgica. Pseudomona aeruginosa (inmunocomprometidos) • • ITU Neumonías Sepsis Infecciones de tejidos blandos y/o de herida quirúrgica

Resistencia anual de aislamientos hospitalarios en España 2005 -2015 Microorganismo Antibiótico 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 ESP EU Klebsiella pneumonia Aminoglucósidos Fluoroquinolonas Cefalosporinas 3ª G Carbapenem Resistencia combinada * 4 11 7 <1 7 8 9 <1 9 17 10 <1 9 15 12 <1 9 16 11 <1 9 14 10 <1 10 17 13 <1 14 17 17 <1 2, 9 16 22 20 2 11, 2 14 18, 6 18 2, 3 10, 1 16 22 20, 3 2, 2 11, 7 22, 5 29, 7 30, 3 8, 1 18, 6 4 6 17 4 14 4 9 7 12 11 19 6 8 10 15 15 25 10 8 11 13 18 23 11 8 8 16 20 25 14 6 7 18 18 25 12 6 9 16 19 24 13 7 9 16 17 21 11 9 9 18 15 23 12 8 10 18 17 25 12 9 10, 4 23 16 23 14 18, 1 13, 3 17, 8 13, 3 19, 3 12, 9 Pseudomona aeruginosa Piperacilina/tazobactam Ceftazidima Carbapenems Aminoglucósidos Fluoroquinolonas Resistencia combinada ** (*) Fluorquinolonas, cefalosporinas 3ª G y aminoglicosidos (**)Piperacillina–tazobactam, ceftazidima, fluoroquinolonas, aminoglicósidos y carbapenems

Pseudomona aeruginosa: Tratamiento específico Grupo Antibióticos Aminoglicósidos • • • • • Carbapenems Cefalosporinas antipseudomonas Fluorquinolonas Penicilinas antipseudomonas Monobactamicos Derivado del ácido fosfónico Polimixinas Gentamicina Tobramicina Amikacina Netilmicina Imipenem Meropenem Doripenem Ceftazidima Cefepime Ciprofloxacino Levofloxacino Piperacilina-tazobactam Ticarcilina-Ac. clavulanico Aztreonam Fosfomicina Colistina Polimixinan B