RESIDNCIA MDICA EM ANESTESIOLOGIA 2015 FARMACOCINTICA E FARMACODIN

RESIDÊNCIA MÉDICA EM ANESTESIOLOGIA 2015 FARMACOCINÉTICA E FARMACODIN MICA PARTE I Prof. Dra. Maria Cristina S. de Almeida Doutora pela Universidade Johannes Gutenberg/Alemanha

FARMACOCINÉTICA E droga movimento COMO A CONCENTRAÇÃO DA DROGA MUDA NOS DIFERENTES LOCAIS DO ORGANISMO FARMACODIN MICA droga potência • COMO A DROGA EXERCE SEU EFEITO • QUAL A SUA AÇÃO SOBRE A CÉLULA • QUAL A SUA POTÊNCIA?

FARMACOCINÉTICA E FARMACODIN MICA

FARMACOCINÉTICA E FARMACODIN MICA

FARMACOCINÉTICA E FARMACODIN MICA

FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica EXCREÇÃO: da droga do organismo DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra vascular para o extra vascular) METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos. Droga A Droga B (mais polar)

FARMACOCINÉTICA droga E FARMACODIN MICA movimento entrada excreção

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) [Concentração da droga no plasma]= massa(dose) volume(plasma) C% [plasma] =massa volume

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) [plasma] = massa(dose) volume(plasma) C%

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) [plasma] = massa(dose) volume(plasma) A CONCENTRAÇÃO da droga no plasma é MUITO IMPORTANTE porque REFLETE A CONCENTRAÇÃO DA DROGA NA CÉLULA “ALVO”.

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) [plasma] = massa(dose) volume(plasma) C%

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) [plasma] = massa(dose) volume(plasma) C%

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) A ABSORÇÃO DEPENDE DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO [plasma] = massa(dose) volume(plasma) C%

ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE) A ABSORÇÃO DEPENDE DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO ABSORÇÃO [plasma] = massa(dose) volume(plasma) DISTRIBUIÇÃO C% Vd

CONCENTRAÇÃO DA DROGA NO PLASMA ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica EXCREÇÃO: da droga do organismo DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra vascular para o extra vascular) METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos. Droga A Droga B (mais polar)

FARMACOCINÉTICA COMPONENTES: A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica (plasma). BIODISPONIBILIDADE

[plasma]= massa(dose) volume massa(dose) = [plasma] x Vd Vd = massa(dose) [plasma]

CASO 1: Administro 10 mg de uma droga A, IV/distribuição 0 /eliminação 0. Qual a concentração plasmática da droga em um adulto jovem? [plasma]= Onde: Massa(dose)= unidade (mg) Volume(plasma) = litro (ml. cc) massa(dose) volume(plasma) Sangue total= 5 L Plasma (sangue-células)= 2, 5 L

CASO 1: Administro 10 mg de uma droga A, IV/distribuição 0 /eliminação 0. Qual a concentração plasmática da droga em um adulto jovem? [plasma]: massa(dose) volume(plasma) [plasma] = 10 mg 2, 5 L [plasma] = Onde: Massa(dose)= unidade (mg) Volume(plasma) = litro (ml. cc) 4 mg/L Sangue total= 5 L Plasma (sangue-células)= 2, 5 L

CASO 1: Administro 10 mg de uma droga A, IV/distribuição 0 /eliminação 0. Qual a concentração plasmática da droga em um adulto jovem? C% plasmática 4 mg/L [plasma]= 10 mg 2, 5 L AUC IV=(4 mg/L)(4 hs)= 16 t 0 t 1 t 0 Plasma=2, 5 L t 5 t 10 Tempo(hs) Extra-vascular =0

CASO 2: Administro 10 mg VO de droga B / 1 compartimento*(plasma) / sem eliminação. Boca - estômago – intestino - fígado - circulação sistêmcia 10 mg 5 mg [plasma]=5 mg = 2 mg/L 2, 5 L 4 mg/L 2 mg/L AUCVO=(2 mg/L)(4 hs)= 8 4 Tempo(hs)

BIODISPONIBILIDADE = FRAÇÃO DA DROGA QUE CHEGA NA CORRENTE SANGUÍNEA C% plasmática 4 mg/L 2 mg/L 4 Tempo(hs) BIODISPONIBILIDADE= AUCPO AUCIV

[plasma]= massa(dose) volume massa(dose) = [plasma] x Vd Vd = massa(dose) [plasma]

EXEMPLO Um paciente precisa receber eritromicina IV para tratamento de pneumonia. Sabe-se que a concentração plasmática mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20 mg/L. O Volume de distribuição desta droga é de 40 L. QUAL DEVE SER A DOSE IV ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE?

EXEMPLO Um paciente precisa receber eritromicina IV para tratamento de pneumonia. Sabe-se que a concentração plasmática mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20 mg/L. O Volume de distribuição desta droga é de 40 L. QUAL DEVE SER A DOSE VO ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE? [plasma]: massa(mg) volume(L) Dose = [plasma]. Vd Dose = 20 mg/L X 40 L Dose = 800 mg

EXEMPLO Um paciente precisa receber eritromicina VO para tratamento de penumonia. Sabe-se que a concentração mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20 g/L. . O Volume de distribuição desta droga é de 40 L. A biodisponibilidade é de 25%. QUAL DEVE SER A DOSE VO QUE DEVE SER ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE?

EXEMPLO Um paciente precisa receber eritromicina VO para tratamento de penumonia. Sabe-se que a concentração mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20 g/L. . O Volume de distribuição desta droga é de 40 L. A biodisponibilidade é de 25%. QUAL DEVE SER A DOSE VO QUE DEVE SER ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE? [plasma]: massa(mg) volume(L) Massa* (dose)= [plasma]. Vd Dose X biodisponibilidade = [plasma]. Vd Dose = [plasma]. Vd biodisponibilidade Dose = 20 mg. 40 L L 1 4 800 = 1 4 Dose = 3. 200 mg

[plasma]= dose volume dose = [plasma] x Vd Vd = dose [plasma]

FARMACOCINÉTICA: COMPONENTES: A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra-vascular para o extra-vascular)

FARMACOCINÉTICA droga E FARMACODIN MICA movimento entrada excreção

DISTRIBUIÇÃO DO THIOPENTAL SÓDICO

Vd aparente - tradução clínica: quanto de droga(dose) eu terei que administrar para obter uma determinada concentração no plasma. É um cálculo standart em pessoas normais. Usualmente não se calcula o Vd na prática clínica.

Caso 3: administro 10 mg IV de droga C + muitos compartimentos(plasma). Qual é a concentração plasmática da droga? C% plasmática [plasma] = 10 mg 2, 5 L +7, 5 L 4 mg/L 2 mg/L 1 mg/L t 0 Plasma=2, 5 L t 10 Tempo(hs) Extra-vascular =7, 5 L Vd

Caso 4: administração de 10 mg IV de droga D depois de 10 hs, a concentração no plasma foi alta ! C% plasmática Vd = massa (4 mg) [plasma]3, 5 mg 4 mg/L 2 mg/L 1 mg/L t 0 Plasma=2, 5 L t 10 Vd = massa (4 mg) [plasma]3, 5 mg Tempo(hs) Extra-vascular =7, 5 L

IV Vd Vd normal DROGA EXTRA-VASCULAR

Vd aparente - tradução clínica: quanto de droga(dose) eu terei que administrar para obter uma determinada concentração no plasma. • • • > > > Tamanho da molécula: Ligação com proteinas plasmáticas: Ligação com proteinas extra-vasculares : Droga hidrossolúvel : Droga lipossolúvel: Permeabilidade capilar:

CASO CLÍNICO: (Dr. L. Flávio em 09/02/2015) Paciente MN, masculino, 45 anos, cirrose por hepatite C, alcoolismo, desnutrição. Tumor pulmonar? Cirurgia proposta: biópsia pulmonar videolaparoscópica.

CASO CLÍNICO: (Dr. L. Flávio em 09/02/2015) Paciente MN, masculino, 45 anos, cirrose por hepatite C, alcoolismo, desnutrição. Tumor pulmonar? Cirurgia proposta: biópsia pulmonar videolaparoscópica. DROGA ETOMIDATO FENTANIL REMIFENTANIL Dose inicial/ duração da ação Normal / aumentada Normal / (normal ou aument. ) Normal/normal ATRACÚRIO SEVOFLURANO Aumentada/aumentada Normal/normal

FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica BIODISPONIBILIDADE EXCREÇÃO: da droga do organismo DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra vascular VOLUME DE para o extra vascular) DISTRIBUIÇÃO METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos. Droga A Droga B (mais polar) CLEARANCE E T 1/2 β

FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra vascular para o extra vascular) FASE I METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) EXCREÇÃO: da droga do é a transformação da droga “mãe” em organismo outros compostos. A Droga B (mais polar) FASEDroga II

METABOLISMO FASE I Organismo lança mão de processos para transformar a droga em composto mais hidrosolúovel (polar) para ser melhor eliminado. CYP 450 São enzimas com radical “heme” (+CO em comprimento de onda de 450 nm) DROGA+O 2+NADPH DROGA + OH 2 O CYP 3 A 4 - CYP 2 D 6 OUTRAS ENZIMAS

METABOLISMO FASE I I CONJUGAÇÃO Adição de pequenas moléculas polares ( gluconato, acetato, sulfato) à droga DROGA + O- TRANSFERASES DROGA + O-+ substância EXCREÇÃO

FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica BIODISPONIBILIDADE EXCREÇÃO: da droga do organismo GFR DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra vascular VOLUME DE para o extra vascular) DISTRIBUIÇÃO: t½α METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos. Droga A Droga B (mais polar) CLEARANCE E T 1/2 β

Clearance: volume de sangue que é depurado na unidade de tempo (Volume ml/tempo min) Cl TOTAL= Cl RENAL GFR* próx. ao clearance da creatinina + Cl HEPÁTICO + Cl PULMONAR

CLEARANCE RENAL Volume de sangue que é depurado na unidade de tempo (Volume ml/tempo min) FILTRAÇÃO : droga livre REABSORÇÃO : ocorre com drogas lipossolúveis SECREÇÃO EXCREÇÃO RENAL = FILTRAÇÃO – REABSORÇÃO + SECREÇÃO

Velocidade em que a droga está entrando no rim GFR = Volume de plasma Unidade de tempo Velocida de de excreção urinária (UER) UER= Volume de urina Unidade de tempo

Velocidade em que a droga está entrando no rim GFR = Volume de plasma Unidade de tempo Velocida de de excreção urinária (UER) GFR x [PLASMA]= UER x [URINA] UER= Volume de urina Unidade de tempo GFR* = UER x [URINA] [PLASMA]

Clearance Volume de sangue que é depurado na unidade de tempo (Volume ml/tempo min) Não diz respeito à concentração da droga, e sim VOLUME DE PLASMA/min Se desejo saber da CONCENTRAÇÃO da droga, há outro conceito: VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO

Clearance: volume de sangue que é depurado na unidade de tempo (Volume ml/tempo min) VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= Cl x [Concentração] VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= Volume x massa(dose) tempo volume VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= Volume x massa tempo volume VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= massa mg tempo min

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO (t 1/2 )

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t 1/2 ) CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM É o tempo que leva para o organismo metabolizar 50% da droga do plasma. (tempo para C 01/2) CLINICAMENTE DETERMINA QUAL SERÁ A PERIODICIDADE DA MINHA INJEÇÃO NÃO IMPORTA QUAL A DOSE ADMINISTRADA, 95% DELA SERÁ ELIMINADA EM 4 -5 VEZES A SUA t ½β

C% plasmática 8 mg/L Cinética de 1. ordem 4 mg/L 2 mg/L 1 mg/L I 0 I 1 C (t)=C 0. e-kt½ I 2 I 3 t½= 0, 693 ke ke=Cl Vd I 5 t½ = 0, 693. Vd Cl Volume de sangue depurado(L) na unidade de tempo (h) Volume em que a droga está distribuída (L)

C% plasmática Cinética de 1. ordem 8 mg/L 4 mg/L 2 mg/L 1 mg/L I 0 I 1 C (t)=C 0. e-kt½ I 2 I 3 t½= 0, 693 ke ke=Cl Vd I 5 tempo t½ = 0, 693. Vd Cl Volume de sangue depurado(L) na unidade de tempo (h) Volume em que a droga está distribuída (L)

_ 8 Log C% plasmática Cinética de 1. ordem 4 _ 2 _ 1 _ A inclinação da curva se correlaciona com ke Quanto mais inclinada, mais rápido a eliminação, e menor o t½ 0, 5 0, 25 0, 12 _ _ _ I 0 I 1 I 2 I 3 t½= 0, 693 ke I 4 I 5 tempo

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t 1/2 ) Cinética de primeira ordem É o tempo que leva para o organismo metabolizar 50% da droga do plasma. (C 0=1/2) Constante de eliminação de c. primeira ordem t½ = 0, 693 ke t½ = 0, 693. Vd Cl ke = Vd Cl t½= INVERSAMENTE PROPORCIONÀ VELOCIDADE DE METABOLISMO

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t 1/2 ) CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM É o tempo que leva para o organismo eliminar 50% da droga do plasma. (C 0=1/2) t½ = 0, 693. Vd Cl TEMPO (horas) [CONCENTRAÇÃO NO PLASMA] FRAÇÃO REMANESCENTE NO PLASMA % REMANESCENT E NO PLASMA % DE METABOLISMO 0 8 mg/L 1 100% 1 4 mg/L ½ 50% 2 2 mg/L ¼ (½)2 25% 75% 3 1 mg/L ⅛(½)3 12, 5% 4 0, 50 mg/l 1/16 6, 2% 94% 5 0, 25 mg/L 1/32 3, 12% 97%

A [plasma] em qualquer ponto da curva: C (t)=C 0. e-kt C (t)=C 0 t½= 0, 693 ke . e-kt½ C (t½)=½C 0. e-kt½ ½C 0=C 0. e-kt½ Velocidade de eliminação (ke)= Cl Vd log n(½) =log n. (e-k t½) -0, 693= -ke t½ 0, 693 = t½ ke t½ = 0, 693. Vd Cl log n (C 0) Ct k e= t

t½= 0, 693 ke ke=Cl Vd t½= 0, 693 Cl/Vd t½ = 0, 693. Vd Cl Volume de sangue depurado(L) na unidade de tempo (h) Volume em que a droga está distribuída (L)

Veloc. de eliminação da droga Vmax First order kinetics Zero order kinetics Concentração no plasma Velocidade de eliminação (ke)= Cl Vd

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t 1/2 ) CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM DROGA Vd CL t½ (L/kg) (ml/kg/min) (hora) PROPOFOL 2 - 10 20 - 30 1 – 3(4 -7) ETOMIDATO 2, 5 - 4, 5 18 - 25 2, 9 – 5, 3 MIDAZOLAM 1, 1 – 1, 7 6, 4 - 11 1, 7 – 2, 6 DIAZEPAM 0, 7 – 1, 1 0, 2 – 0, 5 20 - 50 FLUMAZENIL 0, 6 – 0, 16 5 - 10 0, 7 – 1, 3 CETAMINA 3, 1 12 - 17 2, 5 – 2, 8 TIOPENTAL 1, 5 - 3 3 -4 7 - 17

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t 1/2 ) CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM DROGA Vd CL t½α t½β (L/kg) (ml/kg/min) (min) FENTANIL 3 -5 10 - 20 1 -2 10 - 30 ALFENTANIL 2, 5 - 3 4 -9 1 -3 4 - 17 SUFENTANIL 2, 5 - 3 10 - 15 1 -2 15 - 20 REMIFENTANIL 0, 2 – 0, 3 30 - 40 0, 15 – 1, 5 5 -8 MORFINA 3 -5 15 - 30 1 – 2, 5 10 - 20

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t 1/2 ) CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM DROGA Vd CL T½ (ml/kg) (ml/kg/min) (min) ATRACÚRIO 321 1, 3 20 CISATRACÚRIO 144 5, 2 30 ROCURÔNIO 207 2, 9 70 -94 VECURÔNIO 199 5, 3 50 -116 PANCURÔNIO 241 1, 8 110 -190 PIPECURÔNIO 350 3, 0 44 -65

FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA CONTEXTO SENSITIVA Meia vida contexto-sensitivo: tempo para diminuição de 50% da concentração no plasma, após término da infusão contínua