Renin inhibitrleri Aliskiren Hipertansiyonda monoterapi ya da kombinasyon
Renin inhibitörleri Aliskiren • Hipertansiyonda monoterapi ya da kombinasyon tedavisinde kullanılabilir • Advers etkiler; diare, kızarıklık, anemi, hiperkalemi • Gebelik ve laktasyonda kontrindike!
Ca++ kanal blokerleri • Vasküler düz kasta Ca++ girişini engeller, damarı gevşetir • Kalp kasında Ca++ girişini engeller, eksitasyonkontraksiyon kenedini bozar, kardiyak kontraktilite azalır • Çizgili kası deprese etmez (hücreiçi Ca++ deposunu kullanır) • Nimodipin serebral kan damarlarına yüksek afinite gösterir (subaraknoid hemorajiden sonra)
Ca++ kanal blokerleri • Vazodilatör etkileri arteriyollerde belirgin, venüllerde az • Ilımlı ve orta şiddetli hipertansiyonda monoterapi olarak kullanılır • Renin düzeyi düşük, plazma Ca++ düzeyi düşük ve tuza duyarlı hastalarda daha etkin • Yaşlılarda ve afroamerican ırkta daha efektif
Ca++ Kanal Blokerleri • Dihidropiridin grubu: amlodipin, felodipin, isradipin, nikardipin, nifedipin, nizoldipin, nimodipin • Benzotiazepin grubu: Diltiazem • Fenilalkilamin türevi: verapamil
Ca++ Kanal blokerleri • Dihidropiridinler ile kardiyodepresant etki düşük, refleks taşikardi nedeniyle CO yu değiştirmez ya da hafif artırır • Verapamil, kardiyodepresan, CO yu ve HR i azaltır • Oral-kısa etkili nifedipin, hipertansiyon acilinde
Ca++ kanal blokerleri Toksik etkiler: • Kardiyak depresyon, bradikardi, AV blok, kardiyak arrest, HF • Dihidropiridinlerle ayak bileği ödemi • Beta bloker alan hastalar Ca++ kanal bl nin kardiyodepresan etkilerine daha duyarlıdır (verapamil ile beta bl kullanımı kontrindike!)
Beta blokerler • CO’yu azalttıkları icin kan basıncı düşer • Yüksek renin aktivitesi olan hipertansif hastalarda da etkinlik daha yüksek
Beta blokerler • • • Propranolol Metoprolol Atenolol Nadolol Karteolol Betaksolol Bizoprolol Asebutolol Pindolol Karvedilol Labetalol Nebivolol
Beta blokerler • Metoprolol ve atenolol, kardiyoselektif • En çok kullanılan beta blokerlerdir • Astım, diabet, periferik damar hastalığı olanlarda avantaj • Betaksolol ve bizoprolol de beta 1 AR selektif bloker
Beta blokerler • Pindolol, asebutolol ve penbutolol parsiyel agonist (intrinsik sempatomimetik aktivite) • Vasküler rezistansı azaltarak kan basıncını düşürürler, CO ve HR düşürücü etkileri düğerlerinden az • Bradiaritmili ya da periferik vasküler damar hastalığı olanlarda özellikle faydalı olabilir
Beta blokerler • Labetalol, karvedilol ve nebivolol ile hem beta bloker etki hem de vazodilatör etki • Labetalol, PVR yi azaltır, CO ya da HR yi değiştirmez. Hem alfa hem de beta AR blokeri olduğu için, feokromasitomaya bağlı hipertansiyon ted de ve hipertansiyon acilinde kullanılır
Beta blokerler • Karvedilol, nonselektif beta bloker ve vazodilatör etkili. HF ve hipertansiyon da yararlı • Nebivolol, beta 1 AR selektif blokeri ve vazodilatör. PVR yi azaltır (NO aracılı ? ) • Esmolol, çok kısa yarılanma ömrü (9 -10 dak), iv inf ile. Intraoperatif- postoperatif hipertansiyon ted de, hipertansiyon acilinde kullanılır.
Alfa 1 blokerler • Damarları gevşeterek kan basıncını düşürür (hem arteriyol hem venülleri gevşetir) • PVR’yi azaltır • Refleks taşikardi daha az görülür • Beta bloker ve diüretik ile kombinasyonu daha efektif olabilir • Yan etkiler; ilk doz senkopu, baş ağrısı, baş dönmesi, palpitasyon, halsizlik, ortostatik hipotansiyon • Benign prostat hiperplazisinde de kullanılır
Alfa 1 blokerler • Prazosin • Terazosin • Doksazosin
Sempatik SS fonksiyonunu değiştiren ilaçlar Santral etkili sempatoplejik ilaçlar: • Metildopa • Klonidin Adrenerjik nöron blokerleri: • Guanetidin • Rezerpin
Metildopa; • Gebelikte hipertansiyon tedavisi için ilk tercihtir. • NE sentez yolağına katılır, alfa-metilnorepinefrine dönüştürülür. Bu türev presinaptik alfa 2 AR agonistidir. • PVR ı, HR ve CO yu azaltarak kan basıncını düşürür • Tedavinin başında sedasyon yapabilir, uzun dönemde mental yorgunluk ve konsantrasyon bozukluğu! (nadiren depresyon, kabus görme, vertigo) • Prolaktin salgısını artırdığı için laktasyona neden olabilir
Klonidin; • Presinaptik alfa 2 AR leri stimüle eder, böylece NA salıverilmesi azalır, HR ve CO azalır • Ağız kuruluğu ve sedasyon yapabilir • Mental depresyonlu hastalara verilmemelidir • TCA ile birlikte kullanımı klonidinin etkisinin bloke olmasına yol açar • Uzun süren tedavi ardından kesilmesi hipertansif krize yol açabilir!
Guanetidin; • Sempatomimetik sinir uçlarından NE salverilmesini inh eder • Sinir ucuna girip NE depo veziküllerinde NE yerine depo edilir, böylece NE deplesyonuna yol açar. • Postürel hipotansiyon ve egzersiz sonrası hipotansiyon yapabilir (özellikle yüksek dozlarda) • Feokromasitomalı hastalarda hipertansif krize yol açabilir • TCA ile kullanılırsa antihipertansif etkisi azalır
Rezerpin; • Veziküllere aminerjik transmitterlerin alınmasını ve depolanmasını engeller • NE, dopamin ve serotoninin santral ve perideral nöronlarda deplesyonuna yol açar. • PVR ve CO yu azaltarak kan basıncını düşürür • Ilımlı hipertansiyonda düşük dozda kullanılır • Sedayon, mental depresyon ve parkinson benzeri semptomlara yol açabilir
Vazodilatörler • • Hidralazin Minoksidil Sodyum Nitroprussid Diazoksid
Vazodilatörler • Arteriyollerin düz kasını gevşetir, PVR ı azaltır • Nitratlar ve sodyum prussid hem arteriyol hem de venleri gevşetir
Vazodilatörler Hidralazin • Damar düz kasında hiperpolarizasyon yapar (K+ ch ı açar) • sadece arteriyolleri gevşetir • Efektif değil (taşiflaksi gelişir, angina krizi, MI riski!) • Böbrek kan akımını artırır (üstünlüğü) • Böbrekte renin salgılanmasını uyarır, su-Na+ tutulumu, etkisine tolerans gelişmesine neden olur) • Ağır hipertansiyon olgularında kullanılır • Baş ağrısı, bulantı, anoreksia, palpitasyon, terleme, flushing yapar • İskemik kalp hastalığı olanlarda angina ya da iskemik aritmi tetiklenebilir. • Tedavide tek başına kullanılmaz!
Vazodilatörler Minoksidil • Düz kas membranındaki K+ kanallarını açar. • Sadece arteriyolları gevşetir. • Taşikardi, palpitasyon, anjina, ödem gözlenebilir. • Baş ağrısı, terleme, hipertrikozis görülebilir. • Kellik tedavisinde de kullanılır.
Vazodilatörler Sodyum nitroprussid ü Parenteral (iv infuzyon) uygulanır ü Hipertansiyon acilinde ü Hem arter hem venleri gevşetir ü GS ı aktive eder, c. GMP artar, vasküler düz kas gevşer.
Vazodilatörler Diazoksid • Parental kullanılır • Etkin ve uzun etkili • K+ kanallarını açarak arteriyolları gevşetir • Hipertansiyon acilinde kullanılır • Hipotansiyon yapabilir (MI ve inme riski!) • Pankreastan insulin salgılanmasını inh eder, insulinoma kaynaklı hipoglisemi ted de kullanılır.
Hipertansiyon acili • Sodyum nitroprussiyat (i. v. infüzyon) ilk seçenek • Nifedipin, labetolol ve kaptopril de kullanılabilir
Preeklampsi: Gebeliğin başındaki değerlere kıyasla kan basıncının 30/15 mm. Hg artması ya da Diastolik basıncın 110 mm. Hg’yi geçmesi ve proteinüri bulgusu
Metildopa ilk tercih Ca++ Ch bl. , labetolol ya da hidralazin de kullanılabilir
ACE inhibitörü–Neprisilin Inhibitörü kombinasyonu NEP (Neprilysin) ile atriyal natriüretik peptid, beyin natriüretik peptid (BNP), C tipi natriüretik peptid ve ürodilatin hidrolizi NEP inhibisyonunun etkileri; Kısa dönem; vazodilatasyon, artan diürez, natriürez ve azalmış sempatik tonus ve aldosteron Uzun dönem; in vitro kardiyomiyositlerde veya kardiyak fibroblastlarda anti-inflamatuar, antifibrotik ve antihipertrofik etkiler İkili neprilisin-anjiyotensin-dönüştürücü enzim inhibisyonu; omapatrilat ile kan basıncında düşüş, hipertansiyonu olan hastaların tedavisinde kullanımı, ama anjiyoödem riskinde artış !!! Emerging Drug Classes and Their Potential Use in Hypertension Michel Azizi, Patrick Rossignol, Jean-S. bastien Hulot, Hypertension. 2019; 74: 1075 -1083.
Angiotensin Reseptör–Neprisilin Inhibitorleri ARNI'lerin (anjiyotensin reseptörü-neprilisin inhibitörleri) geliştirilmesi; Prototip LCZ 696, ARB (anjiyotensin reseptör blokeri), valsartan ve NEPi, ön ilaç sakubitrilinin (1: 1 molar oran) birlikte kristalleştirilmesiyle sentezlenen bir molekül Valsartan/sacubitril, ejeksiyon fraksiyonu azalmış kalp yetmezliği (HFr. EF) tedavisi için onay almıştır
Solubl Guanilat Siklaz Stimülatörleri Vericiguat Çözünebilir guanilat siklaz (s. GC) stimülatörü, NO-s. GC-siklik guanozin monofosfat (c. GMP) yolağını hedefler
Non-steroid Dihidropiridin bazlı Mineralokortikoid Reseptör Antagonistleri Steroidal MRA (minerakokortikoid reseptör antagonistleri), spironolakton ve eplerenon ile hiperkalemi ve böbrek fonksiyonlarında bozulma riski, sınırlı kullanım Non-steroid dihidropiridin bazlı üçüncü ve dördüncü nesil MRA'nın gelişimi; dihidronaftiridin finerenon (BAY 94 -8862) Aldosteron Sentaz Inhibitorleri MRA'lar RAAS bileşenlerinde, özellikle aldosteronda artışa neden olabilir Aldosteron üretimini azaltan, yeni bir anti-aldosteron ajan, aldosteron sentaz inhibitörü (ASI), LCI 699 Emerging Drug Classes and Their Potential Use in Hypertension Michel Azizi, Patrick Rossignol, Jean-S. bastien Hulot, Hypertension. 2019; 74: 1075 -1083.
Angiotensin-Dönüştürücü Enzyme 2/ Angiotensin(1– 7)/ MAS Reseptör Aksı Aktivatörleri ACE 2 aktivatörleri Ang (1– 7) analogları AT 2 reseptör agonistleri, Mas reseptorünün peptid and nonpeptid aktivatörleri, siklodekstrin ile komplekslenmiş alamandin Ferreira A J, Murça T M, Fraga-Silva R A, Castro C H, Raizada M K and Santos R A 2012 New cardiovascular and pulmonary therapeutic strategies based on the Angiotensin-converting enzyme 2/angiotensin-(1 -7)/mas receptor axis Int. J. Hypertens. 147825. Jiang F, Yang J, Zhang Y, Dong M, Wang S, Zhang Q, Liu F F, Zhang K and Zhang C 2014 Angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin 1 -7: novel therapeutic targets Nat. Rev. Cardiol. 11 413– 26
Santral Etkili Aminopeptidaz A Inhibitorleri Beyinde fonksiyonel bir RAS varlığı, kardiyovasküler fonksiyonları ve vücut sıvısı homeostazını kontrol ediyor EC 33'ün oral olarak aktif bir ön ilacı (RB 150 / QGC 001, firabastat) Anjiyotensin III oluşumunu engelleyerek beyin APA aktivitesini inhibe eder (Marc Y, Llorens-Cortes C. The role of the brain renin-angiotensin system in hypertension: implications for new treatment. Prog Neurobiol. 2011; 95: 89– 103. )
Endotelin Reseptör Antagonistleri Selektif endotelin reseptör antagonisti, darusentan ile, dirençli hipertansiyonu olan katılımcılarda faz II ve III çalışmalarında kan basıncında azalma, ~ 11/6 ve ~ 18/11 mm. Hg (Black HR, Bakris GL, Weber MA, Weiss R, Shahawy. ME, Marple R, et al. Efficacy and safety of darusentan in patients with resistant hypertension: results from a randomized, double-blind, placebo- controlled dose-ranging study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007; 9(10): 760– 9. Weber MA, Black H, Bakris G, Krum. H, Linas S, Weiss R, et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment -resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009; 374(9699): 1423– 31. ) Selektif ETA reseptörü antagonisti aprocitentan için faz III plasebo kontrollü bir çalışma (PRECISION study Clinical. Trials. gov NCT 03541174) SONAR çalışması, selektif ETA reseptor antagonisti, atrosentan (Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, Bakris G, Correa- Rotter R, Hou FF, et al. Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2019; 393(10184): 1937– 47. ) Azzam O, Kiuchi MG, Ho JK, Matthews VB, Gavidia LML, Nolde JM, Carnagarin R, Schlaich MP. New Molecules for Treating Resistant Hypertension: a Clinical Perspective. Curr Hypertens Rep. 2019 Sep 10; 21(10): 80.
Natriüretik Peptid Reseptör Agonistleri Endojen natriüretik peptidlerin degredasyonunun inhibisyonu, kalp yetmezliği, dirençli hipertansiyon tedavisinde kullanım Sentetik natriüretik peptid reseptör A (NPR-A) agonisti PL-3994 (Sica D, Jordan R, Fischkoff SA. Phase IIa study of the NPR-A agonist, PL-3994, in healthy adult volunteers with controlled hypertension. J Card Fail. 2009; 15(6): S 67. ) Vazoaktif Intestinal Peptid Reseptör Agonistleri Daha selektif ve uzun etkili VIP analogu (PB 1046) Doza bağlı kan basıncına etkileri: (Phase. Bio Pharmaceuticals Inc. 2015. PB 1046 (Vasomera™) in: clinical development pipeline. Available from: http: //phasebio. com/clinicaldevelopment-pipeline/vasomera/. Accessed 5 Jun 2019. )
Dopamin β-Hidroksilaz Inhibitorleri Noradrenalin biyosentezinin son basamağında etkili Etamicastat olarak adlandırılan yeni, perifere selektif Dopamin β-Hidroksilaz inhibitörü, BIA 5 -453 (Beliaev A, Learmonth DA, Soares-da-Silva P. Synthesis and biological evaluation of novel, peripherally selective chromanyl imidazolethione-based inhibitors of dopamine beta-hydroxylase. J Med Chem. 2006; 49(3): 1191– 7. ) Azzam O, Kiuchi MG, Ho JK, Matthews VB, Gavidia LML, Nolde JM, Carnagarin R, Schlaich MP. New Molecules for Treating Resistant Hypertension: a Clinical Perspective. Curr Hypertens Rep. 2019 Sep 10; 21(10): 80.
Intestinal Na+/H+ Exchanger 3 (NHE 3) Inhibitorü Yüksek oranda selektif NHE 3 inhibitörü, Tenapanor İyi tolere edildiği ve bağırsakta sodyum emilimini azalttığı ile ilgili faz I aşamasında 2 çalışma: (Rosenbaum DP, Yan A, Jacobs JW. Pharmacodynamics, safety, and tolerability of the NHE 3 inhibitor tenapanor: two trials in healthy volunteers. Clin Drug Investig. 2018; 38(4): 341– 51. ) Azzam O, Kiuchi MG, Ho JK, Matthews VB, Gavidia LML, Nolde JM, Carnagarin R, Schlaich MP. New Molecules for Treating Resistant Hypertension: a Clinical Perspective. Curr Hypertens Rep. 2019 Sep 10; 21(10): 80.
Sodyum-Glukoz Ko-transporter 2 Inhibitörleri Glukozun idrarla atılımını artıran oral hipoglisemik ajanlar SGLT 2 inhibitörlerinin antihipertansif etkileri için çeşitli mekanizmalar; diüretik etkiler, kilo kaybı ve azalmış arteryel sertlik ve vasküler rezistansı yol açan vasküler etkiler (Sternlicht H, Bakris GL. Blood pressure lowering and Sodium-Glucose Co-transporter 2 inhibitors (SGLT 2 is): more than osmotic diuresis. Curr Hypertens Rep. 2019; 21: 12. ) Azzam O, Kiuchi MG, Ho JK, Matthews VB, Gavidia LML, Nolde JM, Carnagarin R, Schlaich MP. New Molecules for Treating Resistant Hypertension: a Clinical Perspective. Curr Hypertens Rep. 2019 Sep 10; 21(10): 80.
Aşılar Son çalışmalarda; AT 1 receptor vaccine ATRQβ-001 ATR 12181 (Chen X, Qiu Z, Yang S, Ding D, Chen F, Zhou Y, et al. Effectiveness and safety of a therapeutic vaccine against angiotensin II receptor type 1 in hypertensive animals. Hypertension. 2013; 61(2): 408– 16. Li LD, Tian M, Liao YH, Zhou ZH, Wei F, Zhu F, et al. Effect of active immunization against angiotensin II type 1 (AT 1) receptor on hypertension & arterial remodelling in spontaneously hypertensive ats (SHR). Indian J Med Res. 2014; 139(4): 619– 24. )
Geliştirilmekte olan moleküller B 244, Kan basıncı yüksek hastalarda gerçekleştirilen devam eden faz II çalışması (Clinical. Trials. gov NCT 02998840) RMJH-111 b (magnezyum sitrat), esansiyel hipertansiyonlu hastalarda güvenilirlik ve tolere edilebilirlik araştırmaları, faz I / II, sonuçlar henüz bildirilmiş değil (Clinical. Trials. gov NCT 02822222). SP 20203, BAY s. GCstim and IT-103, 2018’den itibaren geliştirilmekte (Business Wire. 2018. Resistant Hypertension Drug Development Pipeline Study, H 1 2018 - Research. And. Markets. com. 9 June 2019]; Available from: https: //www. businesswire. com/ news/home/20180612006405/en/Resistant-Hypertension-Drug-Development-Pipeline-Study-H 1. Accessed 10 Jun 2019. Azzam O, Kiuchi MG, Ho JK, Matthews VB, Gavidia LML, Nolde JM, Carnagarin R, Schlaich MP. New Molecules for Treating Resistant Hypertension: a Clinical Perspective. Curr Hypertens Rep. 2019 Sep 10; 21(10): 80.
FDA Approved Drugs Byvalson (nebivolol and valsartan); Allergan; hipertansiyon tedavisi, Approved June 2016 Opsumit (macitentan); Actelion Pharmaceuticals; pulmoner arter hipertansiyonu tedavisinde , Approved October 2013 Edarbi (azilsartan medoxomil); Takeda; hipertansiyon tedavisi, Approved February 2011 Edarbyclor (azilsartan medoxomil and chlorthalidone); Takeda; hipertansiyon tedavisi, Approved December of 2011 Amturnide (aliskiren + amlodipine + hydrochlorothiazide); Novartis; kontrol edilemeyen hipertansiyon tedavisi, Approved December 2010 Tekamlo (aliskiren + amlodipine); Novartis; hipertansiyon tedavisi, Approved August 2010
- Slides: 42