Renal osteodystrophy Renal osteodystrophy High turnover bone disease

Renal osteodystrophy

Renal osteodystrophy High turnover bone disease: Osteitis fibrosa n Low turnover bone disease: adynamic bone disease Osteomalacia n Mixed form n Bone amyloidosis n

Renal osteodystrophy The main reason – calcium-phosphorus metabolism disorders Hyperfosphatemia ü Hypocalcemia ü Decreased synthesis of calcitriol ü

Secondary hyperparathyroidism Chronic renal failure Phosphate retention Low serum 1, 25(OH)2 D 3 Hyperphosphatemia Decreased absorption of Ca Hypocalcemia Sceletal resistance of PTH Secondary hyperparathyroidism Shifted set-point of calcium

Pathogenesis of secondary hyperpara s- P ↑ ↓ renal massi ↑ s-P s-Ca ↓ Calcitriol ↓ + + Sceletal resistance to PTH Parathyrosid function ↑ + + ↓ s-Ca ↓ calcitriol ↓ sensitivity to PTH + + ↑ set-point of Ca + + ↓ number of vit D receptors acidosis + + +

Pathogenesis of adynamic bone disease Diabetes Old age Relative hypoparathyroidism Al. ↑ Fe ↓ Treatment with vit D Old age malnutrition Better control fo kontrola s-P Expression of Ca receptors ↓ Diabetes Males Decreased bone formation Uremic toxins Growth factor Al. ↑ Fe ↓ Extracellular Ca 2+ ↑ Calcium load (Ca. CO 3/CADO) ↑ Treatment with vit D Couttenye i inni. , Kidney Int, 1999, (Suppl. 73), 70 -76

Amyloidoza Bio-incompatibility of dialysis membrane Monocytes activation Increased of interleukine 1 and 6 and tumor necrosis factor Increased of β 2 -microglobuline in serum Amyloid deposition in bone

Therapy in renal osteodystrophy GFR 50 -80 ml/min GFR 25 -50 ml/min GFR < 25 ml/min Phosphorus restriction → → Calcium carbonate → → PTH examination → → Treatment of acidosis → Avoidance of Al → Vit D metabolites po Vit D metabolites - po, iv Surgery of parathyroid gland Bone biopsy Treatment of Al. intoxication Ca in dialysis - correction

Postępy dotyczące patogenezy osteodystrofii mocznicowej Peptyd PTH-podobny n Receptor peptydu PTH-podobnego n Receptor wapniowy n Receptor 1, 25(OH)2 D 3 n Cała cząsteczka PTH n Cytokiny n Czynniki wzrostu n Niedobór hormonów żeńskich n

Peptyd PTH-podobny - PTHr. P ü ü Polipeptyd o budowie podobnej do PTH wydzielany m. in. przez kości i nerki Podobny do PTH wpływ na syntezę 1, 25(OH)2 D 3 i gospodarkę wapniowo-fosforanową PTHr. P hamuje proliferację komórek przytarczyc Niedobór PTHr. P może być przyczyną przerostu przytarczyc Strewler G. I. , N Engl J Med. , 2000, 20, 177 -185

Receptor PTH/PTHr. P ü ü PTH i PTHr. P mają wspólny receptor Zaburzenia w regulacji receptora PTH/PTHr. P mogą być przyczyną szkieletowej oporności na działanie parathormonu Mannstadt M. i inni Am J Physiol, 1999, 277, 665 -675 Picton M. L. i inni, Kidney Int, 2000, 58, 1440 -1449

Receptor wapniowy ü Wapń działa na przytarczyce poprzez receptor wapniowy zwiększając stężenie wapnia w płynie śródkomórkowym przytarczyc i zmniejszając wydzielanie PTH Przyczyny wzrostu stężenia parathormonu: ü ü ü Hipokalcemia zmniejsza stymulację receptorów wapniowych Zmniejszenie liczby receptorów wapniowych Mutacja genu receptora wapniowego powoduje zmniejszenie napływu wapnia do komórek przytarczyc i wzrost PTH Hebert S. C. , Kidney Int, 1996, 50, 2129 -2139 Akizawa T. i inni, Nephrol Dial Transplant, 1999, 14, (Suppl. 1), 66 -67

Receptor kalcytriolowy (1, 25(OH)2 D 3) ü ü ü Niskie stężenie kalcytriolu w surowicy wywiera wpływ przez zmniejszenie hamowania receptorów kalcytriolowych na przytarczycach, powodując ich wtórną nadczynność Przyczyną wtórnej nadczynności przytarczyc może być także zmniejszenie liczby tych receptorów Polimorfizm genu Bsm. I dla receptora witaminy D odgrywa prawdopodobnie istotną rolę w zaburzeniach mineralizacji kości i metabolizmu witaminy D (częściej genotyp BB niż bb receptora) Fukuda N. J. i inni, Clin Invest, 1993, 92, 1436 -1443 Karkoszka H. i inni, Pol Merkuriusz Lek, 1998, 5, 199 -202

Cała cząsteczka PTH/Intact PTH n n n Whole-PTH - Cała cząsteczka PTH 1 -84 Intact-PTH - Whole-PTH + fragment węglowokońcowy C-PTH (7 -84), który odrywa się w czasie rozpadu parathormonu, co zawyża wynik badania. Fragment 7 -84 PTH ma antagonistyczne działanie w stosunku do biologicznej aktywności cząsteczki 1 -84 PTH. Slatopolsky E. i inni, Kidney Int, 2000, 58, 753 -761

Cała cząsteczka PTH/Intact PTH – cd. Proponuje się przyjąć, że stosunek stężenia 184 PTH do stężenia fragmentu C-PTH (7 -84 PTH) jest najlepszym wykładnikiem przemiany kostnej. Prawidłowa lub przyspieszona przemiana kostna: 1 -84 PTH/7 -84 PTH > 1 § = CAP/CIP > 1 Wolna przemiana kostna: 1 -84 PTH/7 -84 PTH < 1 = CAP/CIP < 1 Monier-Faugere M. C. i inni, Kidney Int, 2001, 60, 1460 -1468

Cytokiny ü ü Interleukina-6 stymuluje osteoklastogenezę i resorpcję kości Koreluje dodatnio ze stężeniem PTH w surowicy u pacjentów z ciężką wtórną nadczynnością przytarczyc Hoyland J. A, i inni, Kidney Int, 1999, 56 (Suppl. 73), 8 -13

Czynniki wzrostu n Insulinopodobny czynnik wzrostu 1 i 2 (IGF-1 i -2)1) ü IGF-1 reguluje prawdopodobnie czynność PTH W PNN - oporność na IGF-1, którego aktywność kostna jest zlokalizowana głównie w osteoblastach W adynamicznej chorobie kości stwierdza się obniżenie aktywności IGF-1 ü ü n Transformujący czynnik wzrostu (TGF-β) 2) ü Stymuluje syntezę białek macierzy kostnej poprzez wpływ na osteoblasty Hamuje aktywację osteoklastów PTH stymuluje produkcję TGF-β ü ü 1) Pfeilschifter J. i inni, J Clin Invest, 1995, 96, 767 -774 2) Border W. i inni, Nature, 1990, 346, 371 -374

Postępy w leczeniu osteodystrofii nerkowej Kalcymimetyki n Nowe leki wiążące fosfor n Nowe metabolity witaminy D n Nastrzykiwanie przytarczyc alkoholem n Hormony żeńskie n Bisfosfoniany n

Kalcymimetyki n Preparat R-568 ü Niskocząsteczkowa substancja aktywująca wapniowe receptory przytarczyc Dzięki działaniu kalcymimetyków punkt równowagi wapniowej dla wydzielania parathormonu ulega przesunięciu w kierunku niższych wartości, co pozwala hamować czynność przytarczyc przy niższym stężeniu wapnia Kalcymimetyki zmniejszają proliferację komórek przytarczyc Powodują farmakologiczną paratyreoidektomię ü ü ü Antonsen J. E. i inni, Kidney Int, 1998, 53, 510 -511 Pavlowic D. i inni, Kidney Int, 2001, 59, 386 -387

Leki wiążące fosfor w przewodzie pokarmowym n Chlorowodorek sevelameru (Renagel) ü Nie wchłaniający się w przewodzie pokarmowym polimer, który nie zawiera wapnia ani glinu Stosowany w opornej na leczenie hiperfosfatemii umożliwiając jednoczesne podawanie aktywnych metabolitów witaminy D, z mniejszym ryzykiem hiperkalcemii Obniża stężenie cholesterolu LDL w surowicy ü ü Slatopolsky E. , Kidney Int, 1999, 55, 299 -307

Aktywne metabolity witaminy D n n n ü ü ü 22 -oxa- 1, 25(OH)2 D 3 (OCT) 1) 19 -nor-1, 25(OH)2 D 2 (paricalcitol) 2) 1α(OH)D 2 (doxecalciferol) 3) Niższe hiperkalcemiczne działanie wynika ze słabego łączenia się z receptorami kalcytriolowymi w jelicie i niskiej aktywności osteolitycznej Powodują mniejszy wzrost stężenia fosforu w surowicy Mają niższy czas półtrwania ze względu na słabsze połączenie z białkami wiążącymi witaminę D 1) Brown A. J. i inni, Kidney Int, 1990, 38 (Suppl 29), 22 -27. 2) Martin K. J. i inni, J Am Soc Nephrol, 1998, 10, 1427 -1432. 3) Tan A. U. i inni, Kidney Int, 1997, 51, 317 -323.

Nastrzykiwanie przytarczyc alkoholem etylowym ü ü Przezskórne ostrzykiwanie przytarczyc za pomocą alkoholu etylowego jest prostą i bezpieczną metodą uzupełniającą leczenie farmakologiczne aktywnymi metabolitami witaminy D w ciężkiej wtórnej nadczynności przytarczyc, z dużym przerostem gruczołów Zabieg może być wykonany u chorych w ciężkim stanie ogólnym bądź nie wyrażających zgody na leczenie operacyjne Niemczyk S. i inni, Pol Arch Med Wewn, 1999, 101, 139 -143

Hormony żeńskie n Podawanie estradiolu z dodatkiem gestagenu kobietom, u których występują zaburzenia hormonalne powoduje hamowanie demineralizacji kości Matuszkiewicz-Rowińska J. i inni, Pol Arch Med Wewn, 1999, 102, 665 -670

Bisfosfoniany ü Leczenie „objawowe” chorób z szybką przemianą kości w PNN (Leczenie „objawowe” – bezpośredni wpływ na metabolizm kości, bez wpływu na patogenetyczne mechanizmy osteodystrofii nerkowej) ü ü Nie powinny być stosowane u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest niższy niż 35 ml/min Próby podawania bisfosfonianów chorym z zaburzeniami mineralizacji kości po przeszczepie nerki Malluche H. H. , Clin Nephrol, 1992, 38 (Suppl. 1), 87 -91 Carlini R. G. i inni, IV Sympozjum nt. Osteodystrofii nerkowej. Oviedo, Hiszpania, 6 -7. 06. 2002.