Relaps Refrakter KLL Nereye Kadar Tedavi Edelim Genel

Relaps / Refrakter KLL: Nereye Kadar Tedavi Edelim? Genel Yaklaşım Dr Selami Koçak TOPRAK Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji BD

Relaps/Refrakter KLL Tedavisindeki En Önemli Sorunlar • Primer refrakter ya da ilk sıra tedavi ile çok kısa TTF (time-to-treatment failure) olması • Genetik anormallikler (özellikle: 17 p del, p 53 mutasyonu, kompleks karyotip) • İleri yaş (bozuk performans statusu) • Allo-tx için uygun verici bulma şansının düşük olması • Otoimmün ya da diğer nedenlerle gelişen sitopeniler Armitage JO, Keating MJ. Medscape Education Oncology, 2016

Relaps/refrakter durumda Tedavi Kararında Dikkate Alınması Gerekenler • • • İlk sıra tedavi seçimine benzer kriterler Hasta yaşı Hastanın performans statusu /komorbiditeleri Önceki tedavinin ne olduğu Önceki tedavi ile elde edilen yanıtın süresi Hastalığa özgü prognostik belirteçlerin (genetik anormallikler) varlığı Barrientos JC. Hematology 2016. ASH Education Program.

Fludarabin KLL Tedavisinde Çığır Açmıştır • Tedavideki ilk alkilleyici olmayan seçenek • Elde edilen başarılı sonuçlarıyla hastalık risk strafikasyonunda rol oynayan bir ilaç Armitage JO, Keating MJ. Medscape Education Oncology, 2016

Refrakterlik, yüksek risk, ultra yüksek risk Zenz T, et al. Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood. 2012; 119: 4101 -4107.

Fludarabin KLL Tedavisinde Çığır Açmıştır • Tedavideki ilk alkilleyici olmayan seçenek • Elde edilen başarılı sonuçlarıyla hastalık risk strafikasyonunda rol oynayan bir ilaç • Hastalıkta MRD konsepti yaratan bir ilaç Armitage JO, Keating MJ. Medscape Education Oncology, 2016

Haematologica. 2014; 99: 873 -880

MRD negatifliği sağkalım avantajı sağlamıştır

Fludarabin KLL Tedavisinde Çığır Açmıştır • Tedavideki ilk alkilleyici olmayan seçenek • Elde edilen başarılı sonuçlarıyla hastalık risk strafikasyonunda rol oynayan bir ilaç • Hastalıkta MRD konsepti yaratan bir ilaç • Allojeneik tx’de reduced intensity conditioning (RIC) kavramını doğurmuştur Armitage JO, Keating MJ. Medscape Education Oncology, 2016

J Clin Oncol. 2010; 28(10): 1756 -65. Faz 3, REACH trial 6 FC vs 6 FCR FC (n=276) FCR (n=276) p CR (%) 13 24 < 0, 001 PR (%) 45 46 ORR (%) 58 70 0, 003 PFS (ay), ort 20, 6 30, 6 <0, 001

Blood. 2011; 117(11): 3016 -24. Önceki tedavi sayısı, ortanca 2 (1 -10) Faz 2

REACH’den farkı: Hastalar daha önceden Flu ref olabilir Alt grup analizinde: Fludarabin refrakter (n=56) hastalık vs refrakter olmayan hastalık p ORR CR %56 %7 %79 %39 <0, 001 PFS (ay) OS (ay) 8 38 28 52 <0, 001 <0, 05 del 17 p (n=20) sonuçları: ORR %35 (hiç CR yok) PFS (ortanca) 5 ay (Genel FCR grubunda 30, 6 ay) OS (ortanca) 10, 5 ay (Genel FCR grubunda 46, 5 ay) FCR için en uygun hastalar: Fludarabin dirençli olmayan del 17 p olmayan Daha düşük önceki tedavi sayısı (<4)

Relaps KLL’de del 17 p varlığı: Tedaviye Yanıtlar TEDAVİ n ORR (%) CR (%) PR (%) 59 36 5 31 FCR 13 38 8 31 CFAR 13 38 15 23 OFAR 13 33 0 33 27 33 7 26 Rituksimab 12 17 0 17 Alemtuzumab 5 40 20 20 A+R 10 50 10 40 Kemoimmünoterapi m. Ab IMİD OFAR: Oxaliplatin, flu, ARA-C, R CFAR: Siklofosfamid, flu, alemtuzumab, R Veliz M, et al. Cancer Control. 2012; 19: 37 -53.

Relaps KLL’de del 17 p varlığı: Alman KLL Çalışma Grubu 100 hasta: “poor risk” • Refrakter ya da 12 aydan daha evvel relaps • Progressif hastalık (unfavorable genetik) vdel 17 p, del 11 q, unmutated Ig. HV Yaş aralığı: 18 -65 PS (ECOG): 0 -1 Richter tx yok Daha evvel alınan tedavi sayısı (ortanca): 4 (1 -11) Flu refrakterliği: %22 Flu/Cy tabanlı hazırlama kombinasyonlarıyla RIC allo-tx (+)

TERMİNOLOJİ Blood. 2008; 111(12): 5446 -56. Relaps: Daha evvelden CR (tam remisyon) ya da PR (kısmi remisyon) elde edilmiş olan hastada 6 ay ya da daha uzun bir zaman sonra progresyon görülmesi. Refrakter hastalık: Tedavi başarısızlığı ya da son tedaviden itibaren ilk 6 ay içinde hastalık progresyonu görülmesi. Tedavi başarısızlığı: Tam ya da kısmi remisyon dışında kalan tüm yanıtlar (stabil hastalık, yanıtsız, progressif hastalık, exitus) tedavi başarısızlığı olarak adlandırılmalıdır.

Sonuç Ortanca 46 aylık izlem süresinde; Ø 4 yıllık non-relapse mortality: %23 ØEFS: %42 4 yıllık EFS: %89 ØOS: %65 ØMRD bakılan 52 hastanın 27’si 12. ayda hayatta ve MRD (-) EFS, tüm alt gruplarda istatistiki benzer (del 17 p dahil) Multivariate analizde; sadece allo-tx sırasında remisyonda olmayan hastalık durumu ve T hücre deplesyonu OS ve EFS’yi negatif etkilemiştir. del 17 p ya da Flu refrakterliği etkili bulunmamıştır.

del 17 p olanların akıbetleri 16 hasta 7 hayatta 5 relaps: 4 ex, 1 hayatta 4 ex: 3 progres, 1 TRM CR %43, 7 Ab , m 5 % i p era not mmü i o m e K 10 D% İ M I , %7

Ancak • 4. yıldaki – NRM: %23 – OS: %65 • Ve bu hastalar 18 -65 yaş arası • Ve bu hastaların ECOG PS 0 ya da 1 Yani biraz, seçilmiş olgular diyebiliriz

% 54 olgu % 67 olgu https: //seer. cancer. gov/statfacts/html/clyl. htm

Dolayısıyla • İlk sıra tedavide başarılı ve fakat relaps/refrakterde – Özellikle “poor” prognostik grupta belirgin başarısız Ve – Toksisiteleri (ve enfeksiyöz yan etkileri) nedeniyle neredeyse çoğunlukla ancak fit ve genç hastalara uygun olabilecek kemoimmünoterapilerin kullanımı sınırlı kalmaktadır.