Reemplazo por DRVr en monoterapia Estudio MONOI Estudio

Reemplazo por DRV/r en monoterapia § Estudio MONOI § Estudio MONET § Estudio DRV 600

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia § Diseño Randomización* 1: 1 Etiqueta abierta 293 pacientes HIV+ adultos en 2 INTRs + (IP o NNRTI) Naïve a darunavir No historia de previa falla virológica o HIV-1 RNA < 50 c/m. L > 6 meses § Objetivo S 48 S 144 N = 129 DRV/r 800/100 mg QD + 2 INTRs (optimización a D 0**) N = 127 DRV/r 800/100 mg QD * Randomización fue estratificada por el uso de IP o NNRTI (57% pacientes en IP, 43% en NNRTI) ** NRTI usados (basal): TDF + FTC = 46% ; ABC + 3 TC: 31% ; ZDV + 3 TC = 10% ; TDF + 3 TC = 7% ; otras combinaciones: 6% – No inferioridad en el proporción de pacientes con HIV-1 RNA < 50 c/m. L a S 48 (análisis por protocolo, reemplazo= fallo, algoritmo TLOVR) límite inferior del IC 95% para la diferencia= - 12%, poder 80% MONET Arribas J, AIDS 2010; 24: 223 -230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia Características basales y disposición de pacientes DRV/r QD + 2 INTRs DRV/r QD monoterapia 44 43 Mujeres 17% 22% Usuario de drogas IV 9% 16% HCV anticuerpos positivos 9% 17% CD 4, mediana/mm 3 579 571 Duración de tratamiento ARV, años 5. 9 7. 4 Tratamiento IP al cribado 57% 56% Tratamiento NNRTI al cribado 43% 44% Naïve a IP al cribado 28% 23% 19 (15%) 20 (16%) Discontinuación por eventos adversos 0 4 Aumento confirmado de HIV RNA 7 11 Edad mediana, años Fallo de tratamiento definido por protocolo a S 48, n (%) § En el basal, 13 pacientes tenían HIV-1 RNA > 50 c/m. L (9 en la rama monoterapia y 4 en la rama triple terapia) pese a tener resultados < 50 c/ml al cribado MONET Arribas J, AIDS 2010; 24: 223 -230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia Resultados en S 48 HIV-1 RNA < 50 c/m. L (TLOVR, reemplazo = fallo) % 100 ITT, cambio-incluido en el análisis Por protocolo (Punto final 1 ario) ITT 87. 8% 86. 2% 85. 3% 84. 3% 95. 1% 93. 5% 75 50 25 0 N= 123 95% CI para la diferencia = - 10. 1 ; 6. 8 129 127 95% CI para la diferencia = - 9. 9 ; 8. 8 DRV/r + 2 INTRs 95% CI para la diferencia = - 7. 4 ; 4. 2 DRV/r QD monoterapia § No inferioridad de DRV/r monoterapia MONET Arribas J, AIDS 2010; 24: 223 -230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia Resultados confirmados de aumento de la carga viral Rama DRV/r monoterapia Rama triple terapia (DRV/r + 2 INTRs) MONET Paciente HIV RNA (c/m. L) Reemplazo en tratamiento Ultimo HIV RNA (c/m. L) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 2 3 4 5 6 7 140 ; 133 59 ; 214 132 ; 139 539 ; 862 67 ; 810 40. 500 ; 628 158 ; 140 51 ; 80 106 ; 268 722 ; 157 779 ; 267 294 ; 116 54. 000 ; 3. 400 78 ; 50 164 ; 67 989 ; 59 746 ; 2. 230 128 ; 548 Ninguno ZDV/3 TC + NVP LPV/r monoterapia TDF/FTC/EFV Ninguno ABC/3 TC + DRV/r Ninguno TDF/FTC + DRV/r ABC/3 TC + DRV/r Ninguno Ninguno < 50 810 < 50 < 50 < 50 2. 230 < 50 Arribas J, AIDS 2010; 24: 223 -230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia Discontinuaciones del estudio Paciente Rama DRV/r monoterapia Rama triple terapia (DRV/r + 2 INTRs) MONET Razón de discontinuación Reemplazo en tratamiento Last HIV RNA (c/m. L) 12 Historia de fallo virológico ABC/3 TC + ATV/r < 50 13 Eventos adversos TDF + 3 TC + EFV < 50 14 Decision del investigador TDF/FTC + LPV/r < 50 15 Eventos adversos ABC/3 TC + NVP < 50 16 Eventos adversos ABC/3 TC + ATV/r < 50 17 Retira consentimiento ZDV/3 TC + EFV < 50 18 Historia de fallo virológico Ninguno < 50 19 Eventos adversos Off all ARVs 20 En prisión Ninguno < 50 8 Retira consentimiento TDF/FTC + NVP < 50 9 Retira consentimiento ZDV/3 TC + NVP < 50 10 Embarazo ZDV/3 TC + NVP < 50 11 Idecision del investigador NZDV/3 TC + NVP < 50 12 Razones privadas TDF + ZDV + 3 TC < 50 13 Embarazo ZDV/3 TC + LPV/r < 50 14 Historia de fallo virológico Ninguno < 50 15 RNA > 50 c/m. L a SCR + BL Ninguno No datos 16 Cambiaron a DRV/r monoterapia > 75 000 < 50 Arribas J, AIDS 2010; 24: 223 -230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia Otros puntos finales § En análisis multivariado, coinfección con hepatitis C fue significativemente predictivo de aumento confirmado de HIV RNA (p < 0. 01) § Resistencia: genotipo disponible por 35/61 pacientes con HIV RNA > 50 c/m. L (22 en el grupo monoterapia y 13 en el grupo triple terapia) – Resistencia: mutaciones a IP en 1 paciente en cada rama, sin resistencia fenotípica a DRV. HIV-1 RNA retorno a < 50 c/m. L sin cambiar la terapia en ambos pacientes § Eventos adversos (EA): la mayoría de grado 2 a 4 fueron gastrointestinales § EA serios registrados en 9 pacientes en cada grupo § Discontinuación por EA en S 48 ocurrieron en 8 pacientes en el grupo monoterapia y 3 en el grupo triple terapia § EA en SNC: grado 1 a 4 fueron vistos en 16% de pacientes en cada grupo, EA psiquiátricos grado 1 a 4 en 9% de pacientes en cada grupo § Hubo mas anomalías hematológicas en la rama triple terapia, relacionadas a zidovudina MONET Arribas J, AIDS 2010; 24: 223 -230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia § Conclusiones en S 48 – En pacientes con supresión virológica en triple terapia estándar (2 INTRs + 1 NNRTI o 1 IP), DRV/r monoterapia 1 vez al día (QD) ha mostrado no inferioridad en supresión virológica a semana 48 comparada con terapia estándar de 2 INTRs + DRV/r QD – El reemplazo a DRV/r monoterapia QD puede ser considerado en pacientes con HIV RNA < 50 c/m. L por más de 6 meses en otros tratamientos y sin historia de fallo virológico, pero que desean evitar toxicidades asociadas a otros ARVs MONET Arribas J, AIDS 2010; 24: 223 -230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia Resultados en 96 HIV-1 RNA < 50 c/m. L a S 96, ITT, TLOVR (%) § Monoterapia es no inferior con reemplazo = fallo análisis a S 96 DRV/r monoterapia (N = 127) DRV/r + 2 INTRs (N = 129) – Δ -5. 8% (95% CI: -16. 0% a +4. 4%) 92. 1 100 § Si la resupresión con intensificación se incluye como éxito, la monoterapia es no inferior a S 96 – Δ +1. 4% (95% CI: -5. 5% a +8. 3%) 80 80. 6 90. 7 74. 8 60 40 20 0 MONET Reemplazo = fallo Reemplazo permitido Rieger A, et al. AIDS 2010. Abs. THLBB 209

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia HIV-1 RNA < 50 c/m. L a S 144 (ITT-TLOVR) Switch* = fallo Switch* incluido § 2 cargas virales consecutivas > 50 c/m. L: – DRV/r monoterapia, N = 21 – DRV/r + 2 NRTI, N = 13 – 18/21 y 10/13 tuvieron CV < 50 c/m. L a S 144 § El nivel de CV basal y la coinfección HCV estuvieron significativamente asociados con viremía transitoria durante las 144 semanas (p < 0. 05) § Un caso de resistencia emergente a IP (según panel IAS-USA): en cada rama ambas antes de S 24 Margen inferior del IC 95 % de la diferencia - 16. 9 % - 8. 7 % % 100 75 % 75 83. 5 % 84 % 69 % 50 25 0 DRV/r + 2 NRTI DRV/r mono No inferioridad de DRV/r monoterapia Solo en el análisis « switch-included » MONET * Cambio en ARV Arribas JR, HIV Medicine 2012; 13: 398 -405